非类固醇类抗炎药与肠黏膜损害
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非类固醇类抗炎药(NSAID)是一类具有解热、止痛、抗炎和抑制血小板凝集作用的药物。在全世界,每天有为数众多的人服用此类药物,NSAID是目前处方量较大的药物之一。由NSAID引起的胃和十二指肠黏膜损害成为一个严重的公共卫生问题,已被人们所熟知。最近,由于胶囊内镜(VCE)和双气囊小肠镜(DBE)的不断普及,人们发现,小肠比胃和十二指肠更易受到NSAID的损害,而结肠和直肠受累者也并不少见。
NSAID相关肠黏膜损害的发生率
NSAID可引起肠道炎症,发生率达60%以上。炎症可伴有肠出血、蛋白丢失和溃疡,甚至会导致肠狭窄。一项前瞻性研究显示,与安慰剂对照组(20例)相比,健康受试者(41例)服用NSAID 3个月后,胶囊内镜检查显示,71%的服药者存在小肠黏膜损害,而对照组这一比例仅为10%。
对47项研究的系统性分析显示,有7项研究报告了明显的NSAID相关肠黏膜损害,7项病例对照研究报告了可见出血病灶[危险比(OR): 1.9~18.4],2项报告了2例肠穿孔(OR: 2.5~8.1),7项报告了7例原有憩室病因NSAID而并发感染或出血(OR: 1.5~11.2)。
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日本的一组资料显示,在2004-2005年期间,采用DBE进行观察,对NSAID组(1053例)和对照组(600例)进行比较发现,消化道出血比例分别为79%和44%(P<0.0001),黏膜非特异性破损比例为51%和5%(P<0.0001),有半数服用NSAID者发生了NSAID肠病。
德国学者的一项研究报告了NSAID 相关结肠黏膜损害的情况。在611例患者中,问卷结合结肠镜检查的调查显示,86.1%的患者服药数月或数年后,出现腹痛(64.3%)和便血(55.5%),内镜检查发现,结肠直肠多发糜烂或溃疡(60.6%)、肠狭窄(15.8%)及隔膜形成(3.0%),病变部位以右半结肠(包括横结肠)多见(79.9%)。而我国台湾学者研究报告,在4200例服用NSAID患者中,检出结肠直肠溃疡者19例(0.45%)。
NSAID相关肠黏膜损害的发病机制
肠黏膜屏障是肠道抵御各种损害因素的重要防护屏障,包括机械屏障、化学屏障、生物屏障以及免疫屏障。肠黏膜的机械屏障由黏膜上皮细胞与细胞间紧密连接构成,肠道上皮的通透性主要取决于紧密连接。任何原因如果破坏了肠上皮细胞的完整性,损害了肠黏膜屏障,都可能导致肠黏膜的破坏。
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关于NSAID相关性肠病的发病机制,目前的观点是“三级打击”学说。① NSAID结构中的酸性部分直接损伤肠上皮细胞的膜磷脂,使其氧化磷酸化解耦联,而损伤线粒体。② 线粒体损伤导致细胞能量耗竭、钙离子超载及大量自由基产生,破坏了细胞间结构的完整性,使肠黏膜通透性增加。③ 受损的肠黏膜屏障易受各种肠内容物,包括胆汁、食物、细菌及各种酶的进一步损伤。
与上消化道损伤作用不同,环氧合酶(COX)介导的机制在其发病过程中可能不是十分重要。COX存在两种同工酶,即COX-1和COX-2。以前曾认为,COX-1是生理性酶,主要在胃肠、肾、内皮细胞和血小板中表达,由它催化产生的前列腺素(PG)参与机体正常的生理过程和保护作用。在正常情况下,COX-2表达水平低,在致炎因子的刺激下,其表达明显增加,产生的PG参与炎症反应。然而,近年的研究发现,COX-1和COX-2并非有理论上的严格界限,COX-1缺陷小鼠并不出现胃肠黏膜损伤,但给予非选择性COX抑制剂却产生损害,这提示COX-1并非是唯一产生保护性PG的酶。COX-2缺陷小鼠亦可诱发实验性结肠炎,选择性COX-2抑制剂可使病变加重。
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NSAID相关肠黏膜损害的诊断
NSAID相关性肠病常见的临床表现为小肠充血、糜烂、溃疡、出血、缺铁性贫血、低蛋白血症及小肠吸收功能障碍。但有部分患者无症状,或直至肠出血、穿孔方才就诊。因为VCE和DBE检查费用高,尚未在国内广泛开展,故NSAID相关性肠病的漏诊率较高。
对于服用NSAID但经胃镜检查未发现上消化道黏膜损伤的患者,如出现不明原因的贫血、低白蛋白血症或便潜血试验阳性,则应警惕其是否存在NSAID相关性肠病。
如何减少NSAID相关肠黏膜损害
有学者报告,他们对124例长期应用NSAID或COX-2选择性抑制剂患者进行研究,并以60例健康志愿者作为对照。胶囊内镜观察结果显示,在药物治疗组中有62%的患者存在肠黏膜异常。常规NSAID组与COX-2选择性抑制剂组黏膜皱襞充血比例分别为13%和8%,黏膜糜烂比例分别为39%和18%,溃疡比例分别为29%和22%。
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研究者的结论是,长期应用这两类制剂均可导致小肠黏膜损伤,两组间差异无显著性(P>0.05),但在保持小肠黏膜完整性方面,COX-2选择性抑制剂似乎更加优越。
最近有研究报告,质子泵抑制剂(PPI)有可能作为新型抗氧化剂,而开拓出新的用途。如奥美拉唑和兰索拉唑可防止吲哚美辛引起的大鼠肠黏膜损伤,其保护作用及药物抗氧化作用与其抗炎作用有关。
在缺血再灌注和NSAID诱导的大鼠肠黏膜损伤的模型中,氧自由基与脂质过氧化物在其中起关键作用,中性粒细胞黏附于毛细血管后静脉,并移向组织间隙,多种细胞毒性物质得以释放,造成组织损伤。兰索拉唑通过抑制黏附分子表达、削弱中性粒细胞与内皮细胞的黏附,以来抑制脂质过氧化物并减轻肠黏膜炎症,因而具有潜在的抗氧化性损伤的作用,而与其抑酸作用无关。
在一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的前瞻性研究中,120例基线健康志愿者被分配到塞来昔布组(200 mg,2次/日),118例被分配至萘普生(500 mg,2次/日)+奥美拉唑(20 mg,1次/日)组。用药2周后,研究者通过胶囊内镜对药物组及安慰剂对照组(118例)受试者的小肠黏膜情况进行评估。结果显示,小肠黏膜破损平均指数分别为0.32±0.10、2.99±0.51和0.11±0.04,黏膜破损者的百分比分别为16%、55%和7%,各组之间的差异均有显著性(P<0.001)。这表明,与萘普生+奥美拉唑相比,塞来昔布对小肠黏膜的损伤较小。
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在NSAID广为应用的今天,应重视其对肠黏膜屏障的损害,注意其用药安全性,并密切观察胃肠道不良反应。用药应从小剂量开始,尽量避免长期大剂量应用,避免和糖皮质激素或其他抗血小板制剂同时使用,以免加重胃肠道损害,增加出血倾向,避免同时使用2种或多种NSAID。
特殊情况下NSAID用药原则
· 对于高危人群,应慎用NSAID,必须用药者,应同时服用PPI、米索前列醇或H2受体拮抗剂,其中PPI的作用要优于后两者。
· 对于反复发生溃疡出血的极高危NSAID不良反应者,应停用或酌情改用COX-2抑制剂,并加用PPI。
· 心血管疾病患者骤然停用阿司匹林,会增加近期心血管事件风险,故可先加用PPI,再递减或撤停NSAID。
· 若患者有消化性溃疡病史,则可选用选择性COX-2抑制剂+PPI。
· 对于存在幽门螺杆菌感染者,应根除之。
· 在改用消化道损伤小的其他抗血小板制剂,如氯吡格雷等代替阿司匹林时,也应注意其出血倾向。
· 当肠道受累时,应考虑选用替代的选择性COX-2抑制剂,因其比传统的NSAID耐受性好。
· 在治疗NSAID相关性肠病时,也可试用柳氮磺吡啶和甲硝唑。, 百拇医药