从肾科医师角度看ONTARGET试验
ONTARGET试验结果自2008年4月初公布以来,引发了许多争论。笔者从肾科医师角度就此谈以下几个观点。
一、ONTARGET试验是一项重要的临床试验
肾素-血管紧张素系统(RAS)在心肾血管疾病发生发展中的重要性已毋庸置疑。阻断RAS可以改善上述疾病的预后,也一再得到众多临床试验的验证。其中,由于较早发现了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),迄今已得到大量临床试验结果的支持。而血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)的出现,从另一角度为阻断RAS从而达到临床实践的效果带来了新希望。特别是ARB治疗有更好的耐受性和可能刺激AT2的特点早被人们所期望。虽然ARB和ACEI都可阻断RAS,但机制并不完全一样。那么,对于已经被证实的ACEI对某些心血管疾病较非ACEI或非RAS阻断药物的特殊优点(如HOPE试验中雷米普利的疗效),ARB是否同样具备?仍然是人们十分关注的问题。虽然既往也有少数类似的试验(如ELITEII等),但这些试验所观察的病例数以及观察的时间都存在一定问题。
, 百拇医药
ONTARGET试验是第一项针对ARB和ACEI进行的直接比较研究,而且该试验的规模大(共25620例),在多中心、多种族患者中进行,而且观察时间长(平均56个月),因此是一项十分重要的临床试验。试验结果证实,ARB替米沙坦对这类患者的疗效完全可以和历来ACEI试验中显示出优越疗效的雷米普利相媲美,而且替米沙坦在对雷米普利不耐受的患者中进一步显示出更好的耐受性与依从性,再次证实了ARB是完全可以信赖的RAS阻断剂。
虽然ONTARGET试验仅针对以血管病变为主的高危心血管病患者,但因为心血管疾病是肾病的重要合并症,所以其终点事件的发生,如心衰、心肌梗死等也是肾病特别是肾功能严重减退患者的最主要并发症和死因。因此,ONTARGET试验结果同样为肾科同道更大胆地应用ARB提供了一个重要的临床依据。
二、ACEI联合ARB的优点
在ONTARGET试验中,并未观察到ARB联合ACEI对各种观察指标具有显著优势。诚然,理论上ACEI加ARB对RAS的充分阻断有一定的合理性、可信性,但实际上并非如此简单。例如,ARB联合ACEI可能增强降压作用,对肾小球血流动力学的影响较单药治疗更大,从而对肾小球滤过、肾脏对钾离子的调节等都可能产生影响。在有全身血流动力学调节障碍的患者中,这些轻微变化都可能导致不良结果。实际上,在临床应用RAS阻断剂时,为了充分发挥RAS阻断作用,无论ACEI还是ARB,一般都建议先同时限盐或加用利尿剂,然后再考虑增加ACEI或ARB剂量。
, http://www.100md.com
一些肾科领域的临床试验(如COOPERATE)已证实,在某些特殊肾病中(主要是IgA肾病)ACEI联用ARB对减少蛋白尿和使其他肾病进展监测指标复常均有一定好处。但在上述试验中,仍然强调联合用药组较单药组的血钾水平增加更显著。但ONTARGET和COOPERATE试验的研究对象完全不同。由于在肾病的发生发展中有更多机制与RAS密切相关(如局部RAS兴奋程度,蛋白尿在整个疾病进展中的重要性,以及改善肾血流动力学对肾脏病进展的直接和间接影响等),因此不能认为仅通过ONTARGET试验结果就能推翻ACEI联合ARB在肾脏病中的特殊益处。另外,最新公布的ONTARGET肾脏亚组数据也显示,联合治疗并未显示出更多益处,但也没有带来更多肾脏损害,联合治疗仅与需要更多急性透析相关,而且在25620例患者中所占比例极小 (联合治疗组0.32% 对雷米普利组0.15%)。当然,ONTARGET试验结果也再次提示,在选择RAS阻断药时,不应单纯追求ACEI与ARB的联合使用,而应首先选用最易充分发挥阻断RAS作用的治疗方案,如加用利尿剂、限盐及足量单药治疗等。
, http://www.100md.com
三、重视合理降压的重要性
ONTARGET试验中联合用药组比单用ARB或ACEI组具有更显著的降压作用(2.4/1.4 mmHg)。一般来说,降压是减少心血管事件的最关键前提。但在一些特殊情况下,不一定完全如此。在以高血压表现为主的背景下,降压理想与否当然是最重要的。但如果血压本身不是特别高,而在全身血管功能有严重障碍,肾功能已有较明显的障碍等情况下,则降压程度不一定是预后的唯一决定因素。既往的IDNT试验也表明,当收缩压从120 mmHg继续下降时,虽然对肾功能指标还没有产生很大影响,但心肌梗死和卒中的发生率已开始显著增加。ONTARGET试验的研究对象与IDNT试验不同,那么ONTARGET试验是否也得到了与IDNT相同的结论?也就是在重视充分降压的同时,还应了解治疗对象的具体情况,特别是了解这些患者心血管状态对血压调节的适应能力等。
四、有心血管严重病变时应用RAS阻断剂须谨防急性肾衰竭
, 百拇医药
急性肾衰竭是指在短时间内肾功能急剧下降,从而引发某些严重后果,如血清肌酐(SCr)快速上升,高血钾,高血容量等,严重时常需行急性透析治疗。对肾脏来说,应用RAS阻断剂后,血压下降,加上出球小动脉扩张,可使肾小球滤过压下降,从而直接或间接地延缓肾病进展,并减少蛋白尿等。对于普通肾病患者,上述原因导致的肾小球滤过率(GFR)下降,如果GFR降幅为15~20 ml/(min·1.73 m2),则不一定会出现肾衰,这是因为:①肾脏有强大的代偿能力,GFR的小幅度下降不一定对肾脏有影响,也不一定出现症状。②血压下降可由多种代偿机制引起,包括入球小动脉收缩减弱,小管-小球反射减弱等,而出球小动脉扩张所致GFR下降的实际程度并不如预期严重。
但是,如果患者有严重的心血管功能障碍,由于血压下降导致肾血流灌注而无法适时进行相应调节,或兼有肾动脉狭窄、交感神经过度兴奋等,以至肾脏无法代偿,则必然导致临床或实验室指标异常,提示急性肾功能减退,需要急性透析治疗。ONTARGET试验表明,联用组需急性透析的患者较单药组多,究其原因可能是多数受试者存在严重的心血管病变,而且其中部分患者实际上也无法完全排除有肾动脉狭窄的情况。因此在相对较显著的血压下降背景下,联用组发生急性肾衰较多可能与上述原因有关。应该同时指出,在ONTARGET试验中,虽然联用组需要急性透析的患者较单药组多,但实际上这3组患者需要透析的比例都极低(0.15%~0.32%),这提示我们,对于ONTARGET试验涉及的这部分心血管病高危人群,在防止急性肾衰发生的前提下,RAS阻断剂单用或ARB与ACEI联用双重阻断RAS都是相对安全的治疗方法。
, 百拇医药
五、肾功能与RAS阻断剂对心血管的保护
ONTARGET试验第一次从众多的临床病例中观察到,肾功能越差的患者使用ARB对心血管的保护作用越显著。当肾功能进一步下降时,肾功能下降所致的促心血管病变多种因素会更明显,例如肾脏对血压及对全身体液平衡调节功能失调、酸中毒、炎症细胞因子和趋化因子过度产生、氧化应激物质增多等。上述这些因素都是参与心血管事件发生的重要因素,而现代研究已经明确,这些机制都直接或间接与RAS兴奋有一定的相关性。因此,在肾功能减退时应用RAS阻断剂可能取得更好的疗效,这表明,尽管肾功能减退时使用RAS阻断剂具有一定的风险,需十分谨慎,但为了减少心血管事件的发生,仍应考虑使用ARB。
总之,对于肾科医师而言,ONTARGET试验虽然未如人们预料的那样令人激动,但从肾科角度看,该试验仍进一步确认了以替米沙坦为代表的ARB类药物的重要性,特别是其耐受性良好,同时,该试验也未否定ACEI与ARB联用在肾病特别是以蛋白尿为主的肾病领域中的重要性。该试验再次提醒我们,在应用RAS阻断剂时,应充分考虑这类药物可能对肾功能的影响,特别是在有严重心血管疾病的患者中。
表1 ONTARGET研究主要肾脏转归, http://www.100md.com
一、ONTARGET试验是一项重要的临床试验
肾素-血管紧张素系统(RAS)在心肾血管疾病发生发展中的重要性已毋庸置疑。阻断RAS可以改善上述疾病的预后,也一再得到众多临床试验的验证。其中,由于较早发现了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),迄今已得到大量临床试验结果的支持。而血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)的出现,从另一角度为阻断RAS从而达到临床实践的效果带来了新希望。特别是ARB治疗有更好的耐受性和可能刺激AT2的特点早被人们所期望。虽然ARB和ACEI都可阻断RAS,但机制并不完全一样。那么,对于已经被证实的ACEI对某些心血管疾病较非ACEI或非RAS阻断药物的特殊优点(如HOPE试验中雷米普利的疗效),ARB是否同样具备?仍然是人们十分关注的问题。虽然既往也有少数类似的试验(如ELITEII等),但这些试验所观察的病例数以及观察的时间都存在一定问题。
, 百拇医药
ONTARGET试验是第一项针对ARB和ACEI进行的直接比较研究,而且该试验的规模大(共25620例),在多中心、多种族患者中进行,而且观察时间长(平均56个月),因此是一项十分重要的临床试验。试验结果证实,ARB替米沙坦对这类患者的疗效完全可以和历来ACEI试验中显示出优越疗效的雷米普利相媲美,而且替米沙坦在对雷米普利不耐受的患者中进一步显示出更好的耐受性与依从性,再次证实了ARB是完全可以信赖的RAS阻断剂。
虽然ONTARGET试验仅针对以血管病变为主的高危心血管病患者,但因为心血管疾病是肾病的重要合并症,所以其终点事件的发生,如心衰、心肌梗死等也是肾病特别是肾功能严重减退患者的最主要并发症和死因。因此,ONTARGET试验结果同样为肾科同道更大胆地应用ARB提供了一个重要的临床依据。
二、ACEI联合ARB的优点
在ONTARGET试验中,并未观察到ARB联合ACEI对各种观察指标具有显著优势。诚然,理论上ACEI加ARB对RAS的充分阻断有一定的合理性、可信性,但实际上并非如此简单。例如,ARB联合ACEI可能增强降压作用,对肾小球血流动力学的影响较单药治疗更大,从而对肾小球滤过、肾脏对钾离子的调节等都可能产生影响。在有全身血流动力学调节障碍的患者中,这些轻微变化都可能导致不良结果。实际上,在临床应用RAS阻断剂时,为了充分发挥RAS阻断作用,无论ACEI还是ARB,一般都建议先同时限盐或加用利尿剂,然后再考虑增加ACEI或ARB剂量。
, http://www.100md.com
一些肾科领域的临床试验(如COOPERATE)已证实,在某些特殊肾病中(主要是IgA肾病)ACEI联用ARB对减少蛋白尿和使其他肾病进展监测指标复常均有一定好处。但在上述试验中,仍然强调联合用药组较单药组的血钾水平增加更显著。但ONTARGET和COOPERATE试验的研究对象完全不同。由于在肾病的发生发展中有更多机制与RAS密切相关(如局部RAS兴奋程度,蛋白尿在整个疾病进展中的重要性,以及改善肾血流动力学对肾脏病进展的直接和间接影响等),因此不能认为仅通过ONTARGET试验结果就能推翻ACEI联合ARB在肾脏病中的特殊益处。另外,最新公布的ONTARGET肾脏亚组数据也显示,联合治疗并未显示出更多益处,但也没有带来更多肾脏损害,联合治疗仅与需要更多急性透析相关,而且在25620例患者中所占比例极小 (联合治疗组0.32% 对雷米普利组0.15%)。当然,ONTARGET试验结果也再次提示,在选择RAS阻断药时,不应单纯追求ACEI与ARB的联合使用,而应首先选用最易充分发挥阻断RAS作用的治疗方案,如加用利尿剂、限盐及足量单药治疗等。
, http://www.100md.com
三、重视合理降压的重要性
ONTARGET试验中联合用药组比单用ARB或ACEI组具有更显著的降压作用(2.4/1.4 mmHg)。一般来说,降压是减少心血管事件的最关键前提。但在一些特殊情况下,不一定完全如此。在以高血压表现为主的背景下,降压理想与否当然是最重要的。但如果血压本身不是特别高,而在全身血管功能有严重障碍,肾功能已有较明显的障碍等情况下,则降压程度不一定是预后的唯一决定因素。既往的IDNT试验也表明,当收缩压从120 mmHg继续下降时,虽然对肾功能指标还没有产生很大影响,但心肌梗死和卒中的发生率已开始显著增加。ONTARGET试验的研究对象与IDNT试验不同,那么ONTARGET试验是否也得到了与IDNT相同的结论?也就是在重视充分降压的同时,还应了解治疗对象的具体情况,特别是了解这些患者心血管状态对血压调节的适应能力等。
四、有心血管严重病变时应用RAS阻断剂须谨防急性肾衰竭
, 百拇医药
急性肾衰竭是指在短时间内肾功能急剧下降,从而引发某些严重后果,如血清肌酐(SCr)快速上升,高血钾,高血容量等,严重时常需行急性透析治疗。对肾脏来说,应用RAS阻断剂后,血压下降,加上出球小动脉扩张,可使肾小球滤过压下降,从而直接或间接地延缓肾病进展,并减少蛋白尿等。对于普通肾病患者,上述原因导致的肾小球滤过率(GFR)下降,如果GFR降幅为15~20 ml/(min·1.73 m2),则不一定会出现肾衰,这是因为:①肾脏有强大的代偿能力,GFR的小幅度下降不一定对肾脏有影响,也不一定出现症状。②血压下降可由多种代偿机制引起,包括入球小动脉收缩减弱,小管-小球反射减弱等,而出球小动脉扩张所致GFR下降的实际程度并不如预期严重。
但是,如果患者有严重的心血管功能障碍,由于血压下降导致肾血流灌注而无法适时进行相应调节,或兼有肾动脉狭窄、交感神经过度兴奋等,以至肾脏无法代偿,则必然导致临床或实验室指标异常,提示急性肾功能减退,需要急性透析治疗。ONTARGET试验表明,联用组需急性透析的患者较单药组多,究其原因可能是多数受试者存在严重的心血管病变,而且其中部分患者实际上也无法完全排除有肾动脉狭窄的情况。因此在相对较显著的血压下降背景下,联用组发生急性肾衰较多可能与上述原因有关。应该同时指出,在ONTARGET试验中,虽然联用组需要急性透析的患者较单药组多,但实际上这3组患者需要透析的比例都极低(0.15%~0.32%),这提示我们,对于ONTARGET试验涉及的这部分心血管病高危人群,在防止急性肾衰发生的前提下,RAS阻断剂单用或ARB与ACEI联用双重阻断RAS都是相对安全的治疗方法。
, 百拇医药
五、肾功能与RAS阻断剂对心血管的保护
ONTARGET试验第一次从众多的临床病例中观察到,肾功能越差的患者使用ARB对心血管的保护作用越显著。当肾功能进一步下降时,肾功能下降所致的促心血管病变多种因素会更明显,例如肾脏对血压及对全身体液平衡调节功能失调、酸中毒、炎症细胞因子和趋化因子过度产生、氧化应激物质增多等。上述这些因素都是参与心血管事件发生的重要因素,而现代研究已经明确,这些机制都直接或间接与RAS兴奋有一定的相关性。因此,在肾功能减退时应用RAS阻断剂可能取得更好的疗效,这表明,尽管肾功能减退时使用RAS阻断剂具有一定的风险,需十分谨慎,但为了减少心血管事件的发生,仍应考虑使用ARB。
总之,对于肾科医师而言,ONTARGET试验虽然未如人们预料的那样令人激动,但从肾科角度看,该试验仍进一步确认了以替米沙坦为代表的ARB类药物的重要性,特别是其耐受性良好,同时,该试验也未否定ACEI与ARB联用在肾病特别是以蛋白尿为主的肾病领域中的重要性。该试验再次提醒我们,在应用RAS阻断剂时,应充分考虑这类药物可能对肾功能的影响,特别是在有严重心血管疾病的患者中。
表1 ONTARGET研究主要肾脏转归, http://www.100md.com