ADA精粹中国行峰会报道
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为让我国更多医师及时了解糖尿病领域最新进展,并促进中外学者间的交流,2008美国糖尿病学会(ADA)年会精粹中国行高峰会议于6月28日在京隆重召开。本次峰会由杨文英、潘长玉教授任主席,她们与纪立农、陆菊明、翁建平教授一同,就血糖控制与心血管预后基础与临床专题,与国内外糖尿病领域专家进行电话连线及现场交流,分析讨论了6月初已在旧金山闭幕的第68届ADA年会的精彩内容及最新动态。
■ 基础篇
β细胞与2型糖尿病
美国圣路易斯华盛顿大学的波隆斯基(Polonsky)教授在β细胞功能研究领域负有盛名,他在报告中指出,糖尿病的发生发展中,从糖耐量正常到糖耐量受损(IGT)再到糖尿病,进行性胰岛素分泌异常始终存在。胰岛素抵抗与胰岛素分泌缺陷同时存在,导致胰岛素代偿性分泌增强。IGT时,胰岛素进行性分泌减少,葡萄糖浓度升高,但其仍在正常范围内。当发生显性2型糖尿病后,一方面胰岛素分泌异常,包括静脉内注射胰岛素后第一时相胰岛素分泌缺失,混合餐后胰岛素分泌延迟且减少,胰岛素脉冲样分泌异常以及胰岛素原及其裂解中间产物增多,另一方面,β细胞数量减少。
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胰岛素分泌缺陷也存在于血糖正常的遗传易感性个体。许多单基因和多基因糖尿病的易感性基因能影响β细胞功能。这些基因通过很多种不同途径和机制导致β细胞功能异常。尽管胰岛素分泌缺陷对糖尿病的发生至关重要,但主要缺陷仍未确定。
氧化剂、铁与糖尿病肾病
美国阿肯色州医科大学的肾脏病学专家沙阿(Shah)教授总结了大量体内、外研究结果,指出糖尿病肾病与氧化应激增加相关。氧化剂似乎在糖尿病肾病所涉及的许多途径的激活中扮演着重要角色。另外,患者发生糖尿病肾病时,可变铁浓度(LPI)增加。初步研究显示,口服铁螯合剂可减少蛋白尿。
对于2型糖尿病患者微量白蛋白尿的预测,Shah教授提出一种假说,即尿催化铁的出现早于糖尿病微量白蛋白尿的发生,因而它可以在早期提示哪些患者有发生糖尿病肾病和心血管事件的危险。此外,Shah教授推测催化铁可能是糖尿病肾病发生的原因,清除催化铁可防止糖尿病肾病的发生。
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■ 探索篇
IFG、IGT是心血管危险状态吗?
诺勒(Knowler)教授致力于2型糖尿病及其并发症的研究,他的报告关注了糖尿病前期与心血管风险的相关性。他认为,空腹血糖受损(IFG)和IGT作为糖尿病的危险因素已证据充分,但其作为心血管疾病的危险因素证据不一致且支持力度较弱,还需进一步探索。但可以明确的是,检测血糖(包括空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验或糖化血红蛋白)有助于临床上预测或预防糖尿病。
■ 临床篇
强化降糖对高危2型糖尿病患者心血管事件的影响——来自ACCORD、VADT研究的启示
中山大学附属第三医院翁建平教授对两项旨在评估强化降糖能否降低心血管危险的研究——ACCORD和VADT进行了解读。
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ACCORD研究结果显示,采用使糖化血红蛋白降至正常水平的强化治疗3.5年,增加患者死亡率,且没有显著减少主要心血管事件。
进一步分析强化组患者死亡率增加的原因可见,虽然强化组患者严重低血糖发生率较高,体重增加>10 kg者较多,但这些因素均不能解释死亡率的增加。尤其是对于低血糖,亚组分析结果显示发生低血糖者的死亡率反而低于未发生低血糖者。
此外,该研究中大部分患者使用了罗格列酮,虽然该研究的目的并不是观察具体药物的作用,但当对患者用药情况进行分析时,结果并未提示罗格列酮的使用与患者死亡率增高相关(图1)。也就是说,罗格列酮不增加死亡风险。
VADT研究对高危2型糖尿病患者进行长达6年的随访,结果显示强化降糖未能减少,但也未增加心血管疾病和死亡风险。
该项研究中,罗格列酮的处方比例高达95%。因而,对于人们所关心的罗格列酮心血管安全性问题,研究者进行了病例对照分析。结果显示,病例组(心肌梗死或心血管死亡者)与对照组(无心肌梗死、心血管死亡者)相比,基线时处方罗格列酮的患者比率相当,研究期间任何时间处方罗格列酮的患者比率显著较低(图2),罗格列酮处方次数显著较少,罗格列酮平均剂量也显著较小。这说明,罗格列酮的应用对心肌梗死、心血管死亡并无不良影响。
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图1 各种降糖药对死亡风险的影响
图2 无心肌梗死、心血管死亡的患者研究期间罗格列酮处方比率较高
罗格列酮与吡格列酮的心血管风险是否存在差异?
美国纽约西奈山医学中心的布卢姆加登(Bloomgarden)教授是纽约颇负盛名的糖尿病学家,他在报告中对噻唑烷二酮类(TZD)药物罗格列酮和吡格列酮的生物学特性、临床研究、流行病学研究进行了全面分析,比较其心血管风险是否存在差异。
罗格列酮和吡格列酮都具有抗动脉粥样硬化作用
研究结果显示,与安慰剂相比,罗格列酮8 mg/d治疗48周,可使颈动脉内膜中膜厚度(IMT)增厚速度显著降低,吡格列酮与安慰剂相比颈动脉后壁IMT的变化也有显著差异。综合分析多项研究结果证实,TZD类药物可以降低2型糖尿病患者靶血管再狭窄率。
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从临床研究看吡格列酮对心血管风险的影响
前瞻性吡格列酮大血管事件临床研究(PROactive)是一项旨在探讨吡格列酮与安慰剂相比对2型糖尿病患者大血管转归影响的前瞻性研究。3年随访结果显示,两组主要复合终点[任何原因死亡、非致死性心肌梗死(包括无症状心肌梗死)、卒中、急性冠脉综合征、下肢截肢、冠脉血运重建或下肢血运重建]发生风险无差异,但吡格列酮组死亡、非致死性心肌梗死(无症状心肌梗死除外)或卒中发生风险显著降低16%。
新近的一项荟萃分析对PROactive及其之外吡格列酮相关随机临床试验进行荟萃分析,显示吡格列酮与心血管危险的相关性与PROactive研究所示基本一致。
从临床研究看罗格列酮对心血管风险的影响
对于罗格列酮对心肌梗死及心血管原因死亡的影响,2007年尼森(Nissen)等的荟萃分析结果引起了广泛争议,一些专家指出了该荟萃分析存在的种种缺陷。同年,《柳叶刀》杂志发表了一项荟萃分析,结果显示罗格列酮和吡格列酮增加充血性心衰发生风险,但并不增加心血管死亡风险。FDA对42项短期研究的荟萃分析显示,与活性药物对照组相比,罗格列酮并未增加心血管事件发生危险,而与无活性药物对照组相比,危险则增加。但是,值得关注的是,短期研究的结果并不能预测远期预后。PROactive研究结果就已提示,当观察期≤6个月时,主要终点和大部分单独事件(包括心肌梗死)方面的点估计对安慰剂有利,而对吡格列酮无利,这与其长期观察结果不同。
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ADOPT和DREAM研究是罗格列酮相关大规模、长期、前瞻性、对照研究。ADOPT研究提示,对于心肌缺血事件发生率,罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物组之间没有差异。DREAM研究结果显示,与安慰剂相比,罗格列酮单药治疗不增加心血管事件发生风险,同时可使糖尿病发病风险下降60%。
流行病学分析比较罗格列酮和吡格列酮
利用Ingenix数据库中收录的29911例在2003-2006年间发生心肌梗死或冠脉血运重建的糖尿病患者资料,Gerrits等分析比较了吡格列酮和罗格列酮治疗相关急性心肌梗死住院风险的差异。结果显示,与罗格列酮相比,吡格列酮可使2型糖尿病患者因急性心肌梗死住院相对风险降低22%(危险比为0.78)。但是,基线时吡格列酮组有更多的患者接受了降脂药物治疗。当只分析基线时未接受降脂治疗的患者时,吡格列酮与罗格列酮的急性心肌梗死住院危险比为0.96。
综上所述,要回答罗格列酮与吡格列酮在心血管危险方面是否存在差异这个问题,需要更多的证据,也将引发更多的思考。, 百拇医药