实践才是金标准 罗格列酮与心血管死亡风险增加无关——葛兰素史克专家顾问委员会会议纪要
编者按 2008年6月6日-10日,第68届美国糖尿病学会(ADA)年会在美国旧金山召开。在这一代表国际最高水平的糖尿病学术会议上,几项大型试验的结果为罗格列酮(文迪雅)的心血管安全性提供了新的有力证据,引起了医学界的广泛关注。葛兰素史克公司随即于6月26日邀请全国各地十余位内分泌领域权威专家在北京召开了专家顾问委员会。会议由潘长玉教授主持,杨文英、纪立农和李光伟教授分别就ACCORD、VADT研究和班廷(Banting)奖的相关内容作了介绍。此次会议回顾了本届ADA年会最新发布的噻唑烷二酮类(TZD)药物相关研究,着重探讨了罗格列酮心血管安全性问题,为其安全有效地应用于临床提供了指导意见。
ACCORD研究证实:19202人-年罗格列酮的暴露量与全因死亡增加无关
ACCORD研究是一项大规模、长期的心血管独立终点临床试验,共纳入10251例具有心血管高危因素的2型糖尿病患者,采用双重2×2析因分析探讨强化血糖控制、血脂和血压对高危2型糖尿病患者主要心血管事件的影响。3.5年的随访结果显示,与标准治疗比较,强化降糖组90%以上的患者接受了罗格列酮治疗后非致死性心肌梗死减少,其他主要心血管事件没有增加。但研究结果显示,强化降糖组较标准治疗组全因死亡增加[风险比(HR):1.22, 95%可信区间(CI)1.01~1.46]。
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鉴于此,研究者于2008年2月提前中止了正在进行的ACCORD研究强化降糖治疗,并就强化降糖组死亡增加的原因进行了分析。由于前一阶段尼森(Nissen)等的荟萃分析结果引起了争议,罗格列酮与强化降糖组患者死亡的相关性备受瞩目。在ACCORD研究中,所有受试者应用罗格列酮的比例仅次于二甲双胍,并且强化降糖组应用更多(>90%)。但分析结果显示,罗格列酮与患者死亡风险增加无关(图1)。对罗格列酮联合胰岛素的分析也证实,两药联用不会增加患者的死亡风险,即使依据联合的胰岛素种类(基础胰岛素、短效胰岛素、预混胰岛素)进行分层后,也未发现罗格列酮与任何胰岛素联用显著增加患者死亡风险的证据。
VADT研究证实:罗格列酮与心脏病发作及心血管死亡风险增加无关
今年ADA年会上发布了另一项重要的罗格列酮的大型研究(VADT)结果。该研究历时7.5年,以确诊具有心血管高危因素的1791例2型糖尿病退伍军人为观察对象,比较了强化降糖和标准降糖治疗对心血管转归的影响。研究的主要终点为发生任一大血管事件(心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡)的时间。主要终点结果显示,强化降糖组和标准降糖组在主要心血管事件上无显著差异,但强化降糖组非致死性心血管事件具有减少的趋势。
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在VADT研究中,罗格列酮的应用非常普遍且剂量较大,在总计43747次就诊中,罗格列酮的处方量占所有处方的74%,其中4 mg/d和8 mg/d的处方率分别为26%和48%;在每次就诊时罗格列酮的处方率为95%,其中4 mg/d和8 mg/d的处方率分别为16%和79%。为了探究罗格列酮对心血管事件的影响,VADT研究者特别针对服用罗格列酮的亚组患者进行了两项独立的分析研究,即病例对照研究和时间相关变异因素的生存分析。经过严格匹配,共计137对病例对照被纳入这两项亚组分析中。病例对照研究结果显示,在基线或任意时间处方罗格列酮及其处方量和平均剂量均不会增加患者发生心肌梗死或心血管死亡的风险,且具有一定的心血管保护作用(图2)。时间相关变异因素的生存分析同样证实,不同剂量的罗格列酮并不会增加患者发生心肌梗死或心血管死亡的风险(图3)。
TZD是基于2型糖尿病病理生理治疗方案中不可或缺的组成部分
今年ADA 班廷奖得主拉尔夫· 迪弗伦佐(Ralph A. DeFronzo)教授为人们带来了耳目一新的理念。他强调应注重保护β细胞功能,建议在糖尿病自然病程早期就开始口服降糖药的联合治疗。对于糖尿病高血糖的形成原因,他认为除传统的胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗和胰岛素作用降低,以及肝脏葡萄糖产生和释放增加3个人们熟知的因素外,还应关注另外5个方面:①脂肪组织和脂质代谢异常;②肠促胰素(如胰高血糖素样肽1)分泌减少;?譻?訛胰岛素α细胞分泌胰升血糖素增加;④钠依赖性葡萄糖转运蛋白2的表达增强,肾小管重吸收增加;⑤下丘脑对血糖调控异常。李光伟教授在讲解中将其形象地称为从“三邪并立”向“八恶称雄”的理论转变过程。
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基于“八恶称雄”的理念,迪弗伦佐教授提出了全新的2型糖尿病治疗模式:即初诊的2型糖尿病患者就应在生活方式干预的同时接受TZD+二甲双胍+艾塞那肽(胰高血糖素样肽1受体激动剂)的药物三联治疗方案,以便尽快使HbA1c<6%。从理论上讲,这一基于2型糖尿病病理生理的治疗程序较ADA制定的治疗程序更具优势,它能够保护β细胞功能,持续稳定地控制血糖,而且能够避免传统治疗方案可能造成的低血糖和体重增加。值得一提的是,TZD类药物可谓迪弗伦佐教授药物三联治疗方案中的中流砥柱,它能够同时针对多个病理生理改变发挥作用,如抗脂解、保护β细胞功能以及增加肌肉对葡萄糖的摄取及减少肝糖产生等,尤其TZD类药物中的罗格列酮已经ADOPT研究证实,能够改善β细胞功能,并控制HbA1c长达5年。
在本次会议中,针对罗格列酮心血管安全性的问题,与会专家一致认为:以心血管事件为终点的VADT和ACCORD研究,设计严谨,分析合理,为临床提供了可信的循征医学证据。ACCORD研究证实了罗格列酮19202人-年的暴露量与全因死亡风险增加无关。VADT在排除了血糖以外的其他心血管危险因素及治疗时间对结果的影响后,证实应用罗格列酮对心血管安全性(心肌梗死、心血管死亡)并无不良影响,反而可能存在有益作用。而迪福伦佐教授在长期研究的基础上,为2型糖尿病的临床干预提供了新的基于病理生理的药物三联治疗模式,为TZD类药物在2型糖尿病中的应用开拓了思路。
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小结
实践才是金标准,本届ADA年会与2007年会议相比,人们对罗格列酮的认识发生了巨大转变。目前我国临床常用的罗格列酮单方制剂主要是文迪雅,应用于除纽约心脏学会(NYHA)心功能分级为Ⅲ 和Ⅳ级心衰患者以外的2型糖尿病患者,其持久的血糖控制作用已得到临床医师的认同。而不久前新上市的文达敏为罗格列酮和二甲双胍的固定剂量复方制剂,适用于正在使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗者以及单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者,除提供持久的血糖控制外,文达敏还有利于改善患者用药依从性。本届ADA 年会上发布的新数据无疑将为临床医师在适合的人群中应用这两种药物增添信心。
图1 随机化后各种降糖药物的死亡风险比(校正基线患者特征后)
图2 基线或研究中任意时间被处方罗格列酮的患者心肌梗死或心血管死亡发生率的病例对照分析
图3 不同剂量罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响, http://www.100md.com
ACCORD研究证实:19202人-年罗格列酮的暴露量与全因死亡增加无关
ACCORD研究是一项大规模、长期的心血管独立终点临床试验,共纳入10251例具有心血管高危因素的2型糖尿病患者,采用双重2×2析因分析探讨强化血糖控制、血脂和血压对高危2型糖尿病患者主要心血管事件的影响。3.5年的随访结果显示,与标准治疗比较,强化降糖组90%以上的患者接受了罗格列酮治疗后非致死性心肌梗死减少,其他主要心血管事件没有增加。但研究结果显示,强化降糖组较标准治疗组全因死亡增加[风险比(HR):1.22, 95%可信区间(CI)1.01~1.46]。
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鉴于此,研究者于2008年2月提前中止了正在进行的ACCORD研究强化降糖治疗,并就强化降糖组死亡增加的原因进行了分析。由于前一阶段尼森(Nissen)等的荟萃分析结果引起了争议,罗格列酮与强化降糖组患者死亡的相关性备受瞩目。在ACCORD研究中,所有受试者应用罗格列酮的比例仅次于二甲双胍,并且强化降糖组应用更多(>90%)。但分析结果显示,罗格列酮与患者死亡风险增加无关(图1)。对罗格列酮联合胰岛素的分析也证实,两药联用不会增加患者的死亡风险,即使依据联合的胰岛素种类(基础胰岛素、短效胰岛素、预混胰岛素)进行分层后,也未发现罗格列酮与任何胰岛素联用显著增加患者死亡风险的证据。
VADT研究证实:罗格列酮与心脏病发作及心血管死亡风险增加无关
今年ADA年会上发布了另一项重要的罗格列酮的大型研究(VADT)结果。该研究历时7.5年,以确诊具有心血管高危因素的1791例2型糖尿病退伍军人为观察对象,比较了强化降糖和标准降糖治疗对心血管转归的影响。研究的主要终点为发生任一大血管事件(心肌梗死、卒中、充血性心力衰竭新发或加重、缺血性坏疽截肢、冠心病干预治疗或周围血管病和心血管死亡)的时间。主要终点结果显示,强化降糖组和标准降糖组在主要心血管事件上无显著差异,但强化降糖组非致死性心血管事件具有减少的趋势。
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在VADT研究中,罗格列酮的应用非常普遍且剂量较大,在总计43747次就诊中,罗格列酮的处方量占所有处方的74%,其中4 mg/d和8 mg/d的处方率分别为26%和48%;在每次就诊时罗格列酮的处方率为95%,其中4 mg/d和8 mg/d的处方率分别为16%和79%。为了探究罗格列酮对心血管事件的影响,VADT研究者特别针对服用罗格列酮的亚组患者进行了两项独立的分析研究,即病例对照研究和时间相关变异因素的生存分析。经过严格匹配,共计137对病例对照被纳入这两项亚组分析中。病例对照研究结果显示,在基线或任意时间处方罗格列酮及其处方量和平均剂量均不会增加患者发生心肌梗死或心血管死亡的风险,且具有一定的心血管保护作用(图2)。时间相关变异因素的生存分析同样证实,不同剂量的罗格列酮并不会增加患者发生心肌梗死或心血管死亡的风险(图3)。
TZD是基于2型糖尿病病理生理治疗方案中不可或缺的组成部分
今年ADA 班廷奖得主拉尔夫· 迪弗伦佐(Ralph A. DeFronzo)教授为人们带来了耳目一新的理念。他强调应注重保护β细胞功能,建议在糖尿病自然病程早期就开始口服降糖药的联合治疗。对于糖尿病高血糖的形成原因,他认为除传统的胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗和胰岛素作用降低,以及肝脏葡萄糖产生和释放增加3个人们熟知的因素外,还应关注另外5个方面:①脂肪组织和脂质代谢异常;②肠促胰素(如胰高血糖素样肽1)分泌减少;?譻?訛胰岛素α细胞分泌胰升血糖素增加;④钠依赖性葡萄糖转运蛋白2的表达增强,肾小管重吸收增加;⑤下丘脑对血糖调控异常。李光伟教授在讲解中将其形象地称为从“三邪并立”向“八恶称雄”的理论转变过程。
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基于“八恶称雄”的理念,迪弗伦佐教授提出了全新的2型糖尿病治疗模式:即初诊的2型糖尿病患者就应在生活方式干预的同时接受TZD+二甲双胍+艾塞那肽(胰高血糖素样肽1受体激动剂)的药物三联治疗方案,以便尽快使HbA1c<6%。从理论上讲,这一基于2型糖尿病病理生理的治疗程序较ADA制定的治疗程序更具优势,它能够保护β细胞功能,持续稳定地控制血糖,而且能够避免传统治疗方案可能造成的低血糖和体重增加。值得一提的是,TZD类药物可谓迪弗伦佐教授药物三联治疗方案中的中流砥柱,它能够同时针对多个病理生理改变发挥作用,如抗脂解、保护β细胞功能以及增加肌肉对葡萄糖的摄取及减少肝糖产生等,尤其TZD类药物中的罗格列酮已经ADOPT研究证实,能够改善β细胞功能,并控制HbA1c长达5年。
在本次会议中,针对罗格列酮心血管安全性的问题,与会专家一致认为:以心血管事件为终点的VADT和ACCORD研究,设计严谨,分析合理,为临床提供了可信的循征医学证据。ACCORD研究证实了罗格列酮19202人-年的暴露量与全因死亡风险增加无关。VADT在排除了血糖以外的其他心血管危险因素及治疗时间对结果的影响后,证实应用罗格列酮对心血管安全性(心肌梗死、心血管死亡)并无不良影响,反而可能存在有益作用。而迪福伦佐教授在长期研究的基础上,为2型糖尿病的临床干预提供了新的基于病理生理的药物三联治疗模式,为TZD类药物在2型糖尿病中的应用开拓了思路。
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实践才是金标准,本届ADA年会与2007年会议相比,人们对罗格列酮的认识发生了巨大转变。目前我国临床常用的罗格列酮单方制剂主要是文迪雅,应用于除纽约心脏学会(NYHA)心功能分级为Ⅲ 和Ⅳ级心衰患者以外的2型糖尿病患者,其持久的血糖控制作用已得到临床医师的认同。而不久前新上市的文达敏为罗格列酮和二甲双胍的固定剂量复方制剂,适用于正在使用罗格列酮和二甲双胍联合治疗者以及单用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者,除提供持久的血糖控制外,文达敏还有利于改善患者用药依从性。本届ADA 年会上发布的新数据无疑将为临床医师在适合的人群中应用这两种药物增添信心。
图1 随机化后各种降糖药物的死亡风险比(校正基线患者特征后)
图2 基线或研究中任意时间被处方罗格列酮的患者心肌梗死或心血管死亡发生率的病例对照分析
图3 不同剂量罗格列酮对心肌梗死及心血管死亡的影响, http://www.100md.com