急性冠脉综合征患者的药物优化治疗
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引言
急性冠脉综合征(ACS)是危害人类健康的常见病,全球每年有一千多万新发病例。近二十年来,在中国及许多发展中国家,其发病率呈急剧上升趋势。ACS发病急,病情危重,若治疗不及时,病死率高。患者入院后,急性期治疗的主要目的是防止死亡,缩小梗死面积或降低梗死危险,并预防再梗死、缺血事件和其他并发症的发生。其首要治疗方法是血运重建,包括采用药物溶栓、PCI、冠脉搭桥术(CABG),在此基础上,各类辅助治疗药物在急性期和出院后的长期合理使用至关重要,如双重抗血小板治疗[氯吡格雷(波立维?誖)+阿司匹林]、抗凝治疗、β阻滞剂治疗、控制血糖、血脂及血压等。
在抗血小板治疗方面,ISIS-2研究证实阿司匹林在急性心梗患者中具有明显疗效。国际抗栓临床试验协作组(ATT)荟萃分析进一步显示,抗血小板治疗可显著降低心肌梗死及其他各类阻塞性血管病[如脑梗死、不稳定心绞痛(UA)等]患者的死亡率和严重不良血管事件的发生危险。此后,鉴于新型噻吩吡啶类药物的研发成功,近年来开展了多项大型临床试验,进一步证实了双重抗血小板治疗在ACS治疗中的基础地位。无论对于UA/非ST段抬高心梗(NSTEMI)患者、ST段抬高心梗(STEMI)患者,还是对于是否行PCI手术的ACS患者,氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗均较单纯阿司匹林治疗显示出更佳的临床疗效。因此,2007年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)指南、欧洲心脏病学会(ESC)的ACS治疗指南均对使用双重抗血小板治疗给予了最有力的推荐(ⅠA级)。
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1. 氯吡格雷+阿司匹林双重抗血小板治疗
氯吡格雷和阿司匹林抑制血小板激活的不同通路,两药合用具有潜在的协同作用。
氯吡格雷是一种有效阻断ADP诱导的血小板聚集的非竞争性抑制剂。它通过不可逆地抑制ADP与血小板膜上相应的受体结合,最终抑制纤维蛋白原受体活化,进而抑制血小板聚集。它对ADP受体的抑制作用是特异性的,不会影响环氧合酶和花生四烯酸代谢。阿司匹林则是通过抑制环氧合酶,阻断花生四烯酸通过环氧合酶途径转变为前列腺素,进而减少血栓素A2(TXA2) 生成来发挥抗血小板作用。由于氯吡格雷和阿司匹林抑制血小板激活的不同通路,两药合用具有潜在的协同作用。
2. 对NSTE-ACS患者疗效显著
氯吡格雷+阿司匹林双重抗血小板治疗可显著降低NSTE-ACS患者近期和远期的心血管事件发生危险,但不增加致命性出血危险。
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● CURE研究:氯吡格雷加阿司匹林明显减少UA/NSTEMI患者的严重心血管事件
该研究共纳入全球28个国家、428个中心的12562例UA/NSTEMI患者。观察在阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷(负荷剂量300 mg之后,75 mg/d)的疗效(主要终点为心源性死亡、非致死性心梗或卒中)及安全性。研究发现,治疗1年,UA/NSTEMI患者的主要终点事件发生率显著降低20%(P<0.0001)(图1)。早期使用负荷剂量氯吡格雷可对血小板功能产生快速抑制作用,在给予氯吡格雷后24小时内,患者心血管死亡、心梗、卒中或严重缺血事件发生率降低34%(P=0.003)。治疗1个月内,氯吡格雷加阿司匹林使心血管事件相对危险降低21%(P=0.003),治疗1个月至1年心血管事件相对危险进一步降低18%(P<0.009)。
虽然氯吡格雷组的严重出血风险显著高于安慰剂组(3.7% 对 2.7 %,相对风险 1.38,P=0.001), 但是危及生命的出血风险并未见有显著增加。更为重要的是,其临床净收益极为显著。此外,严重出血的发生风险与阿司匹林剂量增加正相关,其中氯吡格雷75 mg加阿司匹林100 mg以下剂量时的出血发生率低于单用阿司匹林200 mg以上剂量。
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因此2007年ESC NSTE-ACS治疗指南加强了对双重抗血小板治疗(氯吡格雷+阿司匹林)的建议:①所有患者都应尽早给予氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗;②所有患者都应给氯吡格雷负荷剂量,如需迅速抑制血小板可给600 mg 负荷剂量;③如无出血风险,最好用氯吡格雷75 mg/d 持续1年;④置入支架后小心过早停用抗血小板治疗,特别是置入药物洗脱支架的患者应至少使用氯吡格雷75 mg/d 12个月;⑤氯吡格雷可以和任何他汀类药物合用。
3. 对STEMI患者也有确切疗效
氯吡格雷+阿司匹林双重抗血小板治疗能显著改善STEMI患者梗塞动脉的开通率,并显著降低院内死亡率及严重缺血性事件发生危险,但不增加严重出血与颅内出血危险。
● CLARITY研究:氯吡格雷加阿司匹林显著改善梗塞动脉开通率
该研究中,接受溶栓治疗的STEMI患者在阿司匹林治疗基础上随机接受氯吡格雷(负荷剂量300 mg,之后75 mg/d)或安慰剂治疗2~8天,共入选3491例患者。经冠脉造影证实,氯吡格雷加阿司匹林可使梗死相关动脉闭塞、死亡和(或)心梗的发生率降低36%(P<0.001)。进一步随访至30天,双重抗血小板治疗组患者发生心血管死亡、再梗或因缺血而行急诊血运重建术的相对危险较单纯阿司匹林治疗组患者降低20%(P=0.03)。而TIMI严重出血和颅内出血无额外增多。
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● COMMIT/CCS-2研究:氯吡格雷加阿司匹林显著减少院内死亡、再梗及卒中发生率
COMMIT/CCS-2研究(即氯吡格雷和美托洛尔治疗心肌梗死试验)是本世纪全球最大规模针对STEMI患者的临床试验,同时也是第一项入组中国人群样本量最大的氯吡格雷临床研究。该研究涉及全国1250家医院,共入选45852例发病时间<24小时的可疑急性STEMI患者。所有患者在接受160 mg阿司匹林治疗基础上,给予氯吡格雷75 mg/d或安慰剂治疗,两个预定的主要终点为住院期间死亡,以及死亡、再发心梗或卒中的复合终点。生存者的平均治疗周期为15天。两组患者的基线特征及非研究药物的使用情况,如抗凝药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、抗心律失常药物、利尿剂、钙拮抗剂等无差异。
(1)主要结果
氯吡格雷加阿司匹林组住院期间全因死亡的相对危险显著降低7%(P=0.03),复合终点事件(死亡、再梗或卒中)发生的相对危险降低9%(P=0.002)。此外,对致死性和非致死性心梗及脑卒中等事件的发生率进行单独分析均显示,氯吡格雷组各事件危险有明显下降。与安慰剂组相比,氯吡格雷的临床绝对获益为,每治疗1000例患者约2周,可减少约10例死亡或严重血管事件的发生(图2),而且并未增加脑出血和院内严重出血的危险。
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(2)亚组分析结果
氯吡格雷对死亡、再发心梗和卒中的疗效体现在各类不同的患者群中,且获益完全独立于其他治疗,不受年龄、性别、入选时间及是否接受溶栓治疗等影响(图3)。尤其是对年龄>70岁的老年患者、接受溶栓药物治疗者以及接受了ACEI、抗凝和抗心律失常药物治疗者,氯吡格雷治疗也均有同等疗效,而且安全性良好。尽管由于研究开始时间较早,设计时未能考虑使用负荷剂量,但按事件发生时间分析,使用75 mg氯吡格雷后第一天,死亡、再发心梗或卒中复合终点发生危险即有明显下降,提示若使用负荷剂量,其整体疗效将更为突出。
(3)主要结论与研究意义
从COMMIT/CCS-2研究有关氯吡格雷+阿司匹林双重抗血小板的结果中可以得到如下结论:①对STEMI患者的急性期治疗,氯吡格雷使用可标准化,即可考虑对所有STEMI患者进行氯吡格雷75 mg加阿司匹林双重抗血小板治疗,如无特殊原因,应使用负荷剂量(300 mg)。② 因为研究设计的限制,该项研究只涉及急性期治疗,但临床上患者的治疗却是长期的,因此对高危患者,在出院后应继续考虑使用双重抗血小板治疗,以进一步改善患者的长期预后。
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2005年,《柳叶刀》杂志发表了COMMIT/CCS-2研究,并以该研究的结论作为封面。同时,全球各大报纸及著名的电视台,如CNN、BBC等均对该研究做了报道,除中国外,其累计人群覆盖达1.23亿人次。2006年,美国FDA派专人在中国对该项目进行了为期5周的现场质量审核,给予了高度认可,并最终批准将STEMI正式列为波立维治疗的一个适应证。2008年SFDA也正式批准在中国把STEMI作为波立维治疗的适应证。
基于上述研究结果,2007年ACC/AHA更新版 STEMI治疗指南加强了对双重抗血小板治疗(氯吡格雷+阿司匹林)的推荐:①无论STEMI患者是否采用溶栓剂进行再灌注治疗,都应该在阿司匹林的基础上每天联合口服氯吡格雷75 mg;② 氯吡格雷治疗应至少持续14天;③ 对75岁以下接受了溶栓治疗或未接受再灌注治疗的患者,口服300 mg氯吡格雷负荷剂量是合理的;④ STEMI患者长期(如1年)服用75 mg氯吡格雷(每天口服)是合理的,不论患者是否接受溶栓治疗或未接受再灌注治疗;⑤ 所有未置入支架的STEMI患者[仅药物治疗或仅行急诊经皮冠状动脉成形术(PTCA)而未置入支架],氯吡格雷治疗应至少持续14天。
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4. 莫忽视过早停用氯吡格雷的危害
在关注氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗给患者带来益处的同时,过早停用氯吡格雷导致的危害也不容忽视。
近年来过早停用氯吡格雷导致的危害也通过不同的研究得以证实。
对CURE研究中退出的患者(不包括因不良反应退出研究的患者)进行分析显示,停用氯吡格雷后,患者原有的临床获益逐渐消失,在12个月时两组患者的事件发生率已几乎相等。2007年,在《美国心脏杂志》上,美国学者(Ho PM)等对ACS患者置入支架后长期使用和过早停用氯吡格雷的粗死亡率进行了对比,结果显示,过早停用者累计死亡率显著增高(图4)。而Ho PM等在2008年发表的一项研究表明,突然停用氯吡格雷在短期内会导致死亡和再发心梗危险的反跳性增加。因此,临床上,患者若要停用氯吡格雷,其过程要渐行且缓慢。
β阻滞剂
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在COMMIT/CCS-2研究中,还同时探讨了急性心肌梗死早期静脉和口服β阻滞剂美托洛尔(200 mg)对进一步降低死亡率和主要心血管事件发生危险的疗效。其结果显示,美托洛尔可显著降低再发心梗和室颤的危险,但对总死亡率无明显疗效。进一步对死亡原因进行分析发现,美托洛尔显著降低了室颤等严重心律失常导致死亡的危险,但明显增加了心源性休克所致死亡的危险,总体利弊相似,互相抵消,故总死亡率无显著改变。按患者入选后发生心源性休克的时间分析发现,美托洛尔治疗的超额风险主要见于发病0~1天,尤其是对血液动力学不稳定的患者,而在发病2天以后,美托洛尔组发生休克的危险与安慰剂组相比并无明显差异。综合分析发现,对血液动力学稳定的低危患者,即使在0~1天,用美托洛尔治疗也可获益。对于血液动力学不稳定的中高危患者,在的0~1天,美托洛尔治疗风险大于获益,但在第2天后,美托洛尔的净疗效(死亡、再发心梗、室颤及休克)均优于安慰剂。因此,COMMIT/CCS2研究结果表明,对急性心梗患者使用β阻滞剂,需要采取个体化的治疗方案,只有当患者的血液动力学稳定后才可考虑使用。在患者出院后,应积极进行长期的β阻滞剂治疗,以进一步降低再发心梗和猝死风险。
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总结
近二十年来,随着循证医学的发展,急性心梗的临床治疗不断去伪存真、去粗存精,推陈出新,使整体治疗水平有了长足的进步。许多曾经被认为有效的临床治疗药物,如极化液、硝酸甘油、钙拮抗剂等被证实对改善急性心梗患者的预后并无明确疗效。而许多曾经被认为疗效不明确的治疗药物,如链激酶、阿司匹林、低分子量肝素及氯吡格雷等,一些大规模临床试验充分证明了这些药物的积极疗效,并在临床上得到了广泛应用,从而使急性心梗的治疗方案更加标准化、合理化和优化。循证医学以其有说服力的证据,帮助指南不断更新,为临床治疗提供了更加具有可行性的治疗方案,使更多的患者从中获益。
图1 氯吡格雷加阿司匹林显著减少UA/NSTEMI患者的严重心血管事件
图2 氯吡格雷的绝对临床益处
图3 亚组分析结果
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A. 年龄及性别亚组;B 非研究药物亚组;C溶栓治疗亚组;D事件发生时间亚组
图4 过早停用氯吡格雷显著增加患者死亡率
陈铮鸣 教授
陈铮鸣 教授是英国牛津大学医学院终身教授以及牛津大学格林学院研究院士。现任英国牛津大学临床试验及流行病学研究中心中国部主任以及英国国家医学研究委员会专家组成员。他也是阜外-牛津心血管病联合研究中心执行主任和协和医科大学名誉教授。他的主要研究领域涉及慢性疾病(如冠心病、脑卒中及癌症)的环境和遗传病因学及临床优化治疗模式等方面。在过去十几年里,他牵头参与组织了近十项大规模随机临床试验及人群流行病学研究,并取得了多项具有国际重大影响的研究成果。在抗血小板治疗领域,他牵头组织了阿司匹林治疗急性脑梗死的CAST研究(共入选20000例患者)以及在阿司匹林和早期β阻滞剂治疗基础上加用氯吡格雷治疗急性心肌梗死的COMMIT/CCS-2研究(共入选46000例患者),同时还是有全球一百多个研究小组参与的国际ATT指导委员会成员。此外,他还是涵盖50万成人常见慢性病环境和遗传危险因素的卡杜里(Kadoorie)生物银行项目的首席专家,以及多个国际合作研究项目(如PSC、SHARP, HPS2-THRIVE等)的领导委员会成员。, 百拇医药