PBC-AIH重叠综合征一例
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患者,女性,50岁,8年前体检时发现肝功能异常,未曾诊治。4年前体检再次查出其血清氨基转移酶水平较高,遂就诊于我院,经组织病理检查确诊为原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎(PBC-AIH)重叠综合征。经过4年的治疗,患者情况已大为好转。现将其诊治的主要经过及相关体会与读者共享。
病例特点
◆ 患者有乏力、皮肤瘙痒、关节痛及黄疸等表现。
◆ 患者无烟酒嗜好、无肝损伤药物接触史。
辅助检查
血白细胞8.3×109/L,血红蛋白123 g/L,血小板145×109/L,红细胞沉降率(ESR)60 mm/h,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)77 IU/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)80 IU/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)792 IU/L,碱性磷酸酶(ALP)408 IU/L,总蛋白(TP)85.4 g/L,白蛋白(ALB)41.3 g/L,总胆红素(TBIL)35.2 μmol/L,直接胆红素(DBIL)15.04 μmol/L,胆固醇7.31 mmol/L,总胆汁酸17.6 μmol/L,凝血酶原活动度149%,透明质酸(HA)>1000 ng/L,免疫球蛋白G(IgG)18.1 g/L (正常值7.23~16.85 g/L),IgM 4.2 g/L(正常值0.63~2.77 g/L),IgA 3.31 g/L(正常值0.69~3.82 g/L),抗核抗体(ANA)阳性,其滴度>1∶1000,抗线粒体抗体(AMA)阳性,其滴度>1∶1000,抗线粒体抗体M2(AMA-M2)阳性,抗平滑肌抗体(SMA)阴性,抗肝肾微粒体抗体(LKM)阴性,抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)阴性,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性,甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎及戊型肝炎病毒抗体均呈阴性,抗EB病毒抗体(EBV-IgM)与抗巨细胞病毒抗体(CMV-IgM)亦呈阴性。
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B超检查提示,肝左叶肋间厚7.7 cm,右叶斜径11.7 cm,光点反射欠均,血管走行不清,门静脉内径0.96 cm,脾肋间厚3.4 cm。
临床诊断
原发性胆汁性肝硬化(PBC)
分析讨论
患者为中年女性,AMA及AMA-M2阳性,B超检查显示胆系正常,但其ANA>1∶1000,且IgG水平升高,AST与ALT水平亦有升高,尽管低于5倍正常上限(ULN),仍应考虑自身免疫性肝炎(AIH)的可能,须行肝脏活组织检查以明确诊断。
此外,该患者ALP与GGT水平明显升高,应除外原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC主要见于男性,可伴有炎性肠病,部分患者ANCA阳性。该患者的临床表现不支持PSC的诊断,但仍需要进一步的胆道造影,以排除其可能性。同时,还需与自身免疫性胆管炎(AIC)相鉴别,AIC的主要表现为小胆管损害,类似于PBC,但AMA及AMA-M2阴性,且肝细胞损害明显,表现为氨基转移酶水平升高。
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首次肝活检病理结果
几乎所有汇管区均有炎症扩大,并相互连接,汇管区内有单个核细胞的中重度浸润,浆细胞多见,界面炎明显(图1)。多数汇管区轻度纤维增生,小动脉分支缺乏伴随的小胆管,周围细胆管反应性增生伴中性粒细胞浸润(图2)。汇管区周围肝细胞轻度胆盐淤积性损伤,偶见毛细胆管内胆栓。小叶内散在小坏死灶,部分肝细胞增生,呈双核或三核。
首次病理诊断
PBC-AIH重叠综合征
分析讨论
本例患者病变分别具有PBC和AIH的特征。PBC的特征为,汇管区小胆管消失,伴轻度纤维化,周围肝细胞出现继发性胆盐淤积,患者分期应属PBCⅡ~Ⅲ期。AIH的特征为,弥漫性汇管区炎症和界面炎,明显浆细胞浸润,伴小叶内炎症,患者分期应属G3或S2~3。
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初步治疗经过
给予熊去氧胆酸(UDCA)胶囊,16.7 mg/(kg·d),后减量至12.5 mg/(kg·d),泼尼松50 mg/d治疗,2周后,泼尼松每周减量5mg,至20 mg/d之后缓慢减量至7.5 mg/d,维持至今。在治疗前3个月内,患者的AST、ALT和ALP水平均恢复正常,但GGT改善不明显(396~544 IU/L),故加用硫唑嘌呤50 mg/d,自2004年12月至今。5周后,即2005年1月开始加用吗替麦考酚酯2.0 g/d,治疗1年。
分析讨论
采用UDCA、泼尼松、硫唑嘌呤以及吗替麦考酚酯等联合治疗后,患者的AST、ALT、ALP水平恢复正常,ESR、IgG和IgM等指标也持续正常,但GGT改善并不明显。并未发现此患者有引起GGT升高的其他原因,如饮酒、肥胖、药物、肾脏疾病、胰腺炎、糖尿病等,为评价治疗效果,患者于2006年6月再次接受肝脏活组织检查。
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再次肝活检病理结果
与上一次病理结果对比发现,大部分汇管区内淋巴细胞浸润明显减少,界面炎有明显减轻,一部分汇管区边界清楚。汇管区内多缺乏正常形态的小胆管,但小胆管、细胆管增生情况普遍,汇管区周围肝细胞未见明显的胆盐淤积性改变(图3)。小叶内肝细胞再生双核、三核情况多见。
再次病理诊断
■ PBC-AIH重叠综合征治疗后
■ 炎症浸润减轻
■ 小胆管、细胆管反应性增生。
最近一次复查
6个月之前患者复查显示:ALT 44 IU/L、AST 33 IU/L、GGT 275 IU/L、ALP 165 IU/L、TP 76.2 g/L、ALB 43.5 g/L、TBIL 19.7 μmol/L、DBIL 7.21μmol/L、ESR 12 mm/h。B超检查结果提示,肝脏结节样变,脾肋间厚3.3 cm。
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分析讨论
重叠综合征是指患者同时或者在疾病的不同阶段存在两种疾病的临床、血清学和组织学特征。但重叠综合征标准化的诊断标准尚未产生。
AIH既可能与PBC重叠,也可能与PSC重叠。AIH-PBC重叠综合征的诊断须兼有两者的特点。AIH特点为:① ALT>5×ULN;② 血清IgG>2×ULN 或ANA、SMA阳性;③ 肝组织学为中重度汇管区和(或)界面淋巴细胞性炎症坏死。PBC特点为:① GGT>5×ULN或ALP>2×ULN;② AMA和(或)AMA-M2阳性;③ 肝脏组织学表现为小胆管破坏和缺失。如果针对每种疾病特点,患者均符合两条及以上,即可诊断为二者的重叠综合征。
单纯PBC的进展缓慢,目前仅采用UDCA治疗,而重叠综合征则进展快,危害大,需要免疫抑制治疗。由于检测方法的进步及临床医师认识的提高,AIH的诊断率有明显提高,但有些病例的临床诊断和病理诊断还存在差异。肝组织活检在AIH患者的诊断、鉴别诊断及其治疗应答的判断上具有重要意义。
图1 2004年9月30日肝穿组织病理显示,汇管区中重度炎症及界面炎,炎细胞浸润深入小叶内。
图2 2004年9月30日肝穿组织病理显示,汇管区小动脉支(箭头所指)无伴行小胆管,细胆管反应增生明显( 三角所指)。
图3 2005年6月肝穿组织病理显示,汇管区的轻中度炎细胞浸润,细胆管反应性增生伴中性粒细胞浸润(箭头所指)。, http://www.100md.com