发热、皮疹、肝功能异常一例
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药物性肝病是指由于药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害。近年来,随着各种新药的广泛应用以及多种药物联合应用的增多,药物性肝病的发病率在逐年增高。在本期病例报告中,复旦大学中山医院消化科及病理科的医生们与大家分享一例药物性肝病的诊治过程(该病例曾在2008年中山国际肝病药物治疗研讨会上作为大会讨论病例)。
病历摘要
患者,女性,59岁,因“发热伴皮疹1个月余”于2007年9月17日收入院。
患者于2007年8月20日开始出现咽痛、发热,体温波动于37.7 ℃~38.2 ℃,自服复方磺胺甲基异噁唑(SMZco),未见好转。
点评:在使用抗生素之前须就诊,由医生决定是否使用抗生素、使用何种抗生素。
8月22日至当地医院就诊,接受林可霉素治疗后,当天晚上出现颈部、四肢及躯干全身散在针尖样皮疹,伴瘙痒感,于25日再次至当地医院就诊,接受喹诺酮类药物(具体不详)和对乙酰氨基酚治疗后,患者即出现颜面部浮肿,不伴腹胀、下肢浮肿等不适。
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点评:药物性肝病初发症状可表现为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现,作为临床医师要给予足够重视,此时用药要更谨慎,并密切监测肝肾功能。
8月29日至当地中医院就诊,接受中药治疗后,患者皮疹以及颜面水肿较前好转,但仍发热,最高达39℃。9月3日,患者入当地医院,查血常规:白细胞(WBC)10.3×109/L,中性粒细胞比例(N):80%。
点评:发病初期,药物性肝病患者外周血嗜酸性粒细胞增多或白细胞增多。
肝功能:碱性磷酸酶(ALP)及γ-谷氨酰转移酶(γ-GT) 轻度增高。接受磷霉素以及甲泼尼龙治疗(具体用量不详)后,皮疹基本消退,体温仍波动在38℃~40℃,加用左氧氟沙星,并于9月14日改用琥珀氢化可的松150 mg,每日两次治疗。患者入本院前3天仍有反复发热,体温最高达40℃以上。
入院体格检查 体温40℃,皮肤、黏膜无明显黄染,无肝掌、蜘蛛痣。背部可见散在粟粒样皮疹,未高出皮面。口咽部稍红,扁桃体Ⅰ度肿大,无脓性分泌物。腹部移动性浊音阴性。双下肢不肿。
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实验室检查 血常规: WBC 10.8×109/L,N 46%,淋巴细胞比例(L) 43.7%。 血沉(ESR) 42 mm/h。肝功能结果见表1。胆碱酯酶(ChE) 4965 U/L。C反应蛋白(CRP) 68.6 mg/L。病毒性肝炎标志物均阴性。抗核抗体(ANA)、抗线粒体抗体(AMA)及其他风湿指标均阴性。巨细胞病毒、风疹病毒和EB病毒的免疫球蛋白M(IgM)均为阴性。
B超检查及腹部CT示胆囊炎。
诊治经过
患者入院后,被予复方甘草甜素注射液、还原型谷胱甘肽(TAD)、多烯磷脂胆碱胶囊、腺苷蛋氨酸等保肝,补充白蛋白,予新癀片退热,并予营养支持治疗。
点评:治疗药物性肝病最关键的是,立即停用有关或可疑的药物。同治疗其他肝病类似,也可给予保肝药物。此时支持治疗也很重要,对无肝性脑病者可给予高热量、高蛋白饮食,补充各种维生素及微量元素等,必要时可输注白蛋白或新鲜血浆。
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患者入院后体温波动于36.8℃~40℃之间,肝功能检查出现波动,10月3日肝功能结果见表1。凝血酶原时间正常。
点评:对于不明原因的肝功能受损,在没有经皮肝穿刺活检禁忌证如凝血机制障碍、大量腹水、胆管扩张等的情况下,可行肝穿刺肝组织活检。在怀疑此患者药物性肝病时,可结合肝组织学检查明确诊断和判断肝损害程度。
初步诊治 10月5日,行B超引导下肝组织穿刺。病理结果显示,送检肝组织镜下可见4个肝小叶范围,其间3个汇管区均水肿,较多中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润,肝小叶内肝细胞较多点灶性坏死及胆汁淤积,肝窦内亦可见淋巴细胞及中性粒细胞浸润,枯否细胞增生,未见肿瘤性病变及肝淀粉样变(见图1、图2)。因此,考虑诊断药物性肝炎。
点评:药物性肝病病理改变具有以下几方面特征:微泡型脂肪变性,在肝细胞内可见小的脂肪滴,细胞核不移位;急性肝炎,肝小叶杂乱,肝细胞肿胀,炎性细胞浸润;肝内胆汁淤积,胆色素沉着,细胞肿胀,炎症较轻;汇管区嗜酸性粒细胞浸润。
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进一步诊治 10月6日开始予静脉注射甲泼尼龙40 mg,每天两次,10月16日改为早晨40 mg、 下午20 mg,静脉注射。10月18日改为甲泼尼龙片和羟氯喹口服治疗后,患者体温正常,肝功能明显好转。11月1日肝功能结果见表,患者于11月4日出院。
点评:通过停用相关药物及保肝治疗,多数患者肝功能可恢复正常,而对有过敏性特征的药物性肝病可试用皮质激素治疗。
讨论
文献报道,药物性肝病占所有因黄疸而住院患者的5%~10%,占重症肝炎住院患者的10%。中山医院消化科李蕾等调查发现,近6年来7.1%~24.0%的急性肝损伤为药物所致,其发病率有逐年上升趋势。在欧美国家,药物是引起暴发性肝衰竭的最常见原因,占10%~20%,其病死率可达50%以上。因此,临床医生对任何肝病患者都应该详细询问其最近3个月中服用的全部药物,并能够尽量寻找线索将肝脏损害与某种药物联系起来。
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迄今为止,至少有800多种药物可引起不同程度的肝损害,包括抗菌药物、抗结核药、抗肿瘤药物、非类固醇类抗炎药和中药等。
致病机制 药物引起肝脏损害的机制尚不明确,总体来说包括药物对肝脏的毒性损害及机体对药物的特异质反应两个方面。
药物的肝毒性包括药物和(或)代谢物的直接或免疫毒性等。机体对药物的特异质反应可与遗传性因素,如细胞色素P450(CYP450)酶基因变异、2型N-乙酰基转移酶(NAT2)失活、巯氧化缺陷等有关。非类固醇类抗炎药、抗结核药可能直接损害肝脏,而抗生素(如阿莫西林等)则与异质性反应有关。而诸如年龄、性别、营养状况、妊娠、酗酒、药物相互作用、原有肝病等因素,均可影响药物性肝病的发生。
临床表现 药物性肝病临床表现差别很大,可表现为多种肝病的临床特点和病理变化,从无症状、非特异性的生化改变到急、慢性肝炎、肝衰竭、胆汁淤积。药物性肝病甚至可发展至肝硬化、肝脏肿瘤,导致脂肪肝(类似酒精性肝病)和肉芽肿(类似于肉状瘤病)、继发的磷脂沉积症或布-加综合征。
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诊断标准 药物性肝病的诊断标准大致可归纳为:① 用药后1~4周(或更长时间)内出现肝内胆汁淤积或肝细胞损害的临床表现;② 初发症状主要为发热、皮疹、瘙痒等肝外表现;③ 发病初期,外周血嗜酸性粒细胞比例增高(>6%)或白细胞增多;④ 淋巴母细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性;⑤ 各型病毒性肝炎的血清学标志均呈阴性,并排除其他引起肝功能异常的因素;⑥ 偶然再次给药又发生肝损害;⑦ 有肝内胆汁淤积或肝实质损害的实验室和病理征象。
凡具备上述第1项,加上第2~7项中的任何两项,即可诊断为药物性肝病。早期进行肝穿刺活检,有助于明确诊断和判断肝损害的严重程度。
治疗 治疗上应早期明确诊断,及时停用有关或可疑药物,给予解毒、保肝治疗,大部分患者的预后良好。
药物性肝病重在预防,临床工作中应严格掌握药物治疗的适应证和禁忌证,治疗过程中应定期监测肝功能,并注意某些中草药的肝脏毒性。
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图1、图2为患者肝脏病理表现(图2中黄箭头所指为嗜酸性粒细胞)
表 住院期间肝功能检查结果
入院时
10月3日
11月1日
TB
(μmol/L)
CB(μmol/L)A
(g/L)
G
(g/L)
ALT
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(U/L)
AST
(U/L)
ALP
(U/L)
γ-GT
(U/L)26.6
84.4
18.4
20.4
72.3
8.9
25
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30
33
29
17
27
2443
766
159
2830
939
51
247
387
252
674
304
394
注:TB:总胆红素;CB:结合胆红素;A:白蛋白;G:球蛋白;ALT:丙氨酸氨基转移酶;AST:天冬氨酸氨基转移酶, http://www.100md.com