胃癌辅助化疗:两难的选择?
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意大利癌症研究协作组(GOIRC)在《美国国立癌症研究所杂志》(J Natl Cancer Inst)上公布的Ⅲ期临床试验显示,PELF方案用作胃癌术后辅助化疗,未能改善患者生存。这一新的循证医学证据再一次使胃癌专科医师陷入一个两难的选择:辅助化疗究竟能否为胃癌根治术后患者带来生存益处?北京肿瘤医院胃肠外科武爱文副教授和季加孚教授专门就此撰写了述评,将他们对胃癌术后辅助化疗的体会与同道分享和探讨。
辅助化疗争议:由来已久 尚无定论
虽然以往有研究显示,PELF方案(顺铂+表柔比星+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)在晚期胃癌中取得了令人瞩目的疗效,但GOIRC的这项Ⅲ期临床试验采用同样方案进行胃癌术后辅助化疗,却未发现其对总生存期和无病生存期有益。
该研究不但证实PELF方案用作辅助化疗不能改善患者生存,而且提示晚期胃癌化疗的研究结果未必适用于辅助化疗。对该研究的不足之处,如西方研究中常见的D2淋巴结清扫比例较低(该研究中55%的患者接受了D2或D2以上的淋巴结清扫)等再加批评并无太大意义,而再度审视此类研究所秉承的理念和策略或有裨益。
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有关胃癌辅助化疗的争议由来已久。在不同胃癌患者群体中,不同的随机对照临床试验对不同化疗方案的验证也得出了不同的结论。荟萃分析发现,胃癌辅助化疗后患者的死亡风险下降12%~20%。实际上,我们仍然无法就胃癌患者根治术后辅助化疗能否带来生存益处得出定论。
辅助化疗获益亚群:识别有赖于分子标志物
笔者认为,GOIRC研究中胃癌辅助化疗总体结果呈现阴性,实则是由于部分患者的阳性结果和另外一部分患者阴性结果的掺杂所致。解决的办法之一是识别出真正能从辅助化疗中获益的患者亚组。
GOIRC研究分析了不同变量与胃癌辅助化疗获益之间的相互作用,发现辅助化疗即使有效,也仅限于老年患者。
除此之外,该研究还报告了分子标志物如P53、c-erbB2、MIB-1、TS和Herg1等的疗效预测结果,虽然没有得出肯定结论,但还是有提示作用的。
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其实,在某些肿瘤研究中利用分子标志物来筛选敏感人群已经取得了一些成绩。美国国立乳腺癌与肠癌外科辅助治疗研究组(NSABP)曾报告,结肠癌中微卫星高度不稳定性(MSI-H)与p53突变状态呈强负相关,但并不支持将其作为化疗获益预测指标。在未接受辅助化疗患者中,与微卫星稳定(MSS)或微卫星低度不稳定性(MSI-L)患者相比,MSI-H患者的复发危险低23%;在辅助化疗患者中,该危险低40%。
正如美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐根据HER-2/neu过表达状态决定乳腺癌患者是否接受辅助抗HER-2单抗治疗一样,我们相信通过分子分类最终亦可识别出高复发危险的胃癌患者。
辅助化疗支持证据:几项阳性研究令人鼓舞
有关胃癌辅助化疗的研究也不尽是阴性的,迄今已有不少研究支持胃癌辅助化疗的应用。
研究1 许多细胞毒类药物在胃癌辅助治疗方面收效甚微,但最近樱本(Sakuramoto)等报告S-1(一种口服氟尿嘧啶类药物)在Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者根治性切除(包括D2淋巴结清扫)术后辅助治疗中取得了令人振奋的结果。
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该研究共纳入1059例胃癌患者,随机分入手术+S-1化疗组和单纯手术组,两组患者的3年总生存率分别为80.1%和70.1%,与单纯手术组相比,S-1组的死亡风险为0.68(95%CI 0.52~0.87,P=0.003),3/4级不良反应并不常见。
当然,在将此结果引入西方国家的临床实践之前,尚需进一步的临床研究确定其效果。另外,如上文提及,进一步区分Ⅱ期和Ⅲ期胃癌患者中最有可能受益的人群很有必要。
研究2 美国的INT-0116研究业已证实胃癌术后辅助放化疗的效果,即氟尿嘧啶+亚叶酸钙联合放疗可改善总生存。
从中位生存期看,单纯手术组为27个月,而辅助放化疗组则为36个月,单纯手术组死亡和复发的风险比(HR)分别为1.35(95%CI 1.09~1.66,P=0.005)和1.52(95% CI 1.23~1.86,P<0.001),但辅助放化疗组有超过40%的患者出现3/4级毒性反应。
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该研究的两个缺陷,即并发症多和研究方案推荐的D2淋巴结清扫比例低,使其应用价值大打折扣,而放化疗的疗效提高或与外科切除尤其是淋巴结清扫不够彻底有关,故该治疗方案对规范胃癌根治术后患者的价值尚无定论。
研究3 另外一项具有里程碑意义的研究是英国胃癌静脉辅助化疗研究会(MAGIC)的研究。该研究探讨了对可切除胃食管癌围手术期化疗(表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶)的价值。
中位随访4年后,围手术期化疗组和单纯手术组分别有149例和170例患者死亡。前者总生存率较高(36%对23%,死亡HR=0.75,95%CI 0.60~0.93,P=0.009),无进展生存期较长(HR=0.66,95%CI 0.53~0.81,P<0.001)。MAGIC研究首次证实,胃癌患者围手术期化疗可延长患者的长期生存。
综上所述,现有证据似乎支持胃癌术后或围手术期辅助化疗和(或)放疗的应用,尤其是晚期胃癌,而很多胃癌在发现时即为晚期,对可手术切除的胃癌来说,单纯外科手术已不再是标准治疗。然而,有关胃癌术后辅助化疗的指征、方案和治疗时机,尚需随机对照研究和荟萃分析来探明。
全文发表于J Natl Cancer Inst [2008, 100(6): 376]
胃癌专科医师面临胃癌根治术后是否行辅助化疗的选择, 百拇医药