第十二章缓释与控释制剂.doc
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第十二章 缓释与控释制剂第一节 概 述
一、基本概念
1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。提供平稳持久的血药浓度，缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。
2.控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。
本章主要介绍口服缓释与控释制剂
3.缓释、控释制剂的特点
(1)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性
(2)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用
(3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计
(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1.药物的理化因素
(1)剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
(2)pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。
(3)药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
(4)稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好
2.生物因素
(1)生物半衰期：24h24h的药物本身就具有缓释作用。
(2)吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
(3)代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
(二)缓释、控释制剂的设计
1.药物选择
(1)t1/2=2～8h适宜；12h
(2)剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求
(1)生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%
(2)峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
(3)缓释、控释制剂的剂量计算
一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。
(4)缓(控)释制剂的辅料
1)阻滞剂
①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。
②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS
2)骨架材料：
①亲水性骨架材料： MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。
②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。
③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。
3)增黏剂：CMC-Na、HPMC、PVP
第二节 缓释、控释制剂的释药原理与方法
一、溶出原理
药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法：
1.制成溶解度小的盐或酯；
2.与高分子化合物生成难溶性盐；
3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；
4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片；
二、扩散原理
药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级(控释)与非零级(缓释)释药。
2.包衣膜中含有水溶性成分(致孔剂)，如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。
3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。
三、溶蚀与扩散、溶出相结合
生物溶蚀型给药系统的释药特点是，药物不仅从骨架中释放(溶出)出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。
四、渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物，口服渗透泵型片剂的原理与构造：
1.片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或含有其他辅料；
2.外包有不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC或EVA)衣层为半渗透膜壳，水可渗透进入，药物不能渗透出；
3.片剂的一侧壳顶用适当方法(如激光)开一小孔，当水通过半透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，渗透压约为4053～5066kPa，而体液为760kPa，由于渗透压的差别，药物由小孔释放药物，直至膜内外渗透压平衡。
4.半透膜的厚度，孔径和孔率，片芯处方及释药小孔的直径是制备渗透泵型片剂的关键，释药小孔直径小，释药慢，反之则快。
五、离子交换作用原理
有机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后，形成药树脂(复合物)，此类药树脂中的药物被胃肠道中的氢离子置换出来。因此具有缓释作用。
第三节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺
一、骨架型缓释、控释制剂
(一)骨架片的分类、特点与骨架材料
1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制备方法：同普通片
2.生物溶蚀性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架(减少溶出)。制备方法：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。
3.亲水凝胶骨架片，如：HPMC K4M等制备方法：同普通片
(二)缓释、控释颗粒(微囊)压制片
方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片
方法2：微囊压片
方法3：药物制成小丸，再压片
(三)胃内滞留片
指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药物的吸收。
(四)生物黏附片
(五)骨架小丸
二、膜控型缓释、控释制剂
(一)微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂
衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸树脂等不溶性材料
致孔剂：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐等可溶性材料
(二)膜控释小片、肠溶控释小片、膜控释小丸的特点
体内外均获得恒定的释药速率，血药浓度平稳，缓释且生物利用度高
三、渗透泵型控释制剂
渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。
常用半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等
常用渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物
常用推动剂：相对分子量为3000～500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、相对分子量为1～36万的PVP、相对分子量为20～500万的聚氧乙烯等
渗透泵片有单室与双室渗透泵片。
第四节 缓释、控释制剂的体内、体外评价方法
一、体外释放度试验
1.仪器装置 溶出度测定仪
2.温度 37℃±0.5℃
3.释放试验的介质
4.取点设计与释放标准(1次/12h)
第一取样点：0.5～2h 主要考察有无突释效应
第二取样点：中间点 用于确定释药特性
第三取样点：最后取样点 考察释药是否完全
第四、五点：通过五点考察用于表征控释制剂的体外释放度
5.药物释放曲线的拟合
零级释药：Mt/M∞= Kt
一级释药：㏑(1-Mt/M∞) =-Kt
Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2
分布函数 式中Mt为t时间的释药量，M∞为t∞时的释药量。
二、体内生物利用度与生物等效性研究
三、体内外相关性
点点相关关系；
利用统计矩分析原理，建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关性；
单点相关关系。
第十二章 缓释与控释制剂第一节 概 述
一、基本概念
1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。提供平稳持久的血药浓度，缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。
2.控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。
本章主要介绍口服缓释与控释制剂
3.缓释、控释制剂的特点
(1)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性
(2)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用
(3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计
(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1.药物的理化因素
(1)剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
(2)pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。
(3)药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
(4)稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好
2.生物因素
(1)生物半衰期：24h
(2)吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
(3)代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
(二)缓释、控释制剂的设计
1.药物选择
(1)t1/2=2～8h适宜；12h
(2)剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求
(1)生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%
(2)峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
(3)缓释、控释制剂的剂量计算
一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。
(4)缓(控)释制剂的辅料
1)阻滞剂
①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。
②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS
2)骨架材料：
①亲水性骨架材料： MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。
②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。
③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。
3)增黏剂：CMC-Na、HPMC、PVP
第二节 缓释、控释制剂的释药原理与方法
一、溶出原理
药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法：
1.制成溶解度小的盐或酯；
2.与高分子化合物生成难溶性盐；
3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；
4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片；
二、扩散原理
药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级(控释)与非零级(缓释)释药。
2.包衣膜中含有水溶性成分(致孔剂)，如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。
3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。
三、溶蚀与扩散、溶出相结合
生物溶蚀型给药系统的释药特点是，药物不仅从骨架中释放(溶出)出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。
四、渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物，口服渗透泵型片剂的原理与构造：
1.片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或含有其他辅料；
2.外包有不溶性聚合物(醋酸纤维素、EC或EVA)衣层为半渗透膜壳，水可渗透进入，药物不能渗透出；
3.片剂的一侧壳顶用适当方法(如激光)开一小孔，当水通过半透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，渗透压约为4053～5066kPa，而体液为760kPa，由于渗透压的差别，药物由小孔释放药物，直至膜内外渗透压平衡。
4.半透膜的厚度，孔径和孔率，片芯处方及释药小孔的直径是制备渗透泵型片剂的关键，释药小孔直径小，释药慢，反之则快。
五、离子交换作用原理
有机胺类药物的盐与阳离子交换树脂的氢离子交换后，形成药树脂(复合物)，此类药树脂中的药物被胃肠道中的氢离子置换出来。因此具有缓释作用。
第三节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺
一、骨架型缓释、控释制剂
(一)骨架片的分类、特点与骨架材料
1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制备方法：同普通片
2.生物溶蚀性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等为骨架(减少溶出)。制备方法：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药物与十六醇在60℃混合，所得团块用玉米醇溶液制粒。
3.亲水凝胶骨架片，如：HPMC K4M等制备方法：同普通片
(二)缓释、控释颗粒(微囊)压制片
方法1：几种释药速度不同的颗粒混合压片
方法2：微囊压片
方法3：药物制成小丸，再压片
(三)胃内滞留片
指能滞留胃液内，延长药物在消化道的时间，改善药物的吸收。
(四)生物黏附片
(五)骨架小丸
二、膜控型缓释、控释制剂
(一)微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔剂
衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸树脂等不溶性材料
致孔剂：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、盐等可溶性材料
(二)膜控释小片、肠溶控释小片、膜控释小丸的特点
体内外均获得恒定的释药速率，血药浓度平稳，缓释且生物利用度高
三、渗透泵型控释制剂
渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。
常用半透膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素等
常用渗透压活性物质：氯化钠、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物
常用推动剂：相对分子量为3000～500万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、相对分子量为1～36万的PVP、相对分子量为20～500万的聚氧乙烯等
渗透泵片有单室与双室渗透泵片。
第四节 缓释、控释制剂的体内、体外评价方法
一、体外释放度试验
1.仪器装置 溶出度测定仪
2.温度 37℃±0.5℃
3.释放试验的介质
4.取点设计与释放标准(1次/12h)
第一取样点：0.5～2h 主要考察有无突释效应
第二取样点：中间点 用于确定释药特性
第三取样点：最后取样点 考察释药是否完全
第四、五点：通过五点考察用于表征控释制剂的体外释放度
5.药物释放曲线的拟合
零级释药：Mt/M∞= Kt
一级释药：㏑(1-Mt/M∞) =-Kt
Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2
分布函数 式中Mt为t时间的释药量，M∞为t∞时的释药量。
二、体内生物利用度与生物等效性研究
三、体内外相关性
点点相关关系；
利用统计矩分析原理，建立体外释放平均时间与体内平均滞留时间的相关性；
单点相关关系。
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