脑出血后脑损伤机制的研究进展.doc
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参见附件(30kb)。
【关键词】 脑出血；炎症反应；凝血酶；补体
脑内出血(ICH)在所有卒中事件中占15%到20%，多发生在纹状体，脑桥，丘脑和小脑。作为脑卒中后的溶栓治疗的并发症，发生率呈上升趋势，有很高的发病率和死亡率。30天内的死亡率为50%，很多病人都留有神经功能障碍；只有10%的病人病后可以独立的生活 〔1〕。近几年，对于ICH所造成的脑损伤机制的研究有了很大的进步，可能会为以后的治疗提供新的治疗方向和方法。
首先对ICH后的脑损伤的病理生理过程有个了解。ICH后最初的损伤是由血肿的扩大导致的机械性压力所造成的；在血块形成后，水肿和炎症造成了对脑组织的进一步损伤，甚至在血块的形成过程中就可以导致水肿和炎症反应〔2〕。大量的证据表明，ICH 后脑损伤的机制很多，包括伴随着凝血素的产生的凝血连锁反应，红细胞溶解后血红蛋白诱导的毒性反应，炎症反应和补体级联反应〔3〕。无疑，许多的组织损伤和功能障碍发生在ICH后的血肿形成期。从实验动物学的研究表明，ICH后的炎症反应可能对脑组织产生第二次损伤，使其成为一种可能的治疗靶向〔4〕。
1 炎症反应
炎症是活体组织对损伤的反应。包括酶的活化，介质的释放，体液的渗出，细胞迁移，组织的损伤和修复等。其中重要的炎症反应的标记物是小胶质细胞和渗透的白细胞。细胞介导的炎症在组织的修复和损伤后的重建中起重要的作用。但也有证据表明，细胞的炎症反应在一定的条件下在细胞的修复过程中也会有不利的一面。
出血后的卒中和缺血性卒中在细胞损伤的本质上有很大的不同。最大的不同就是缺血阶段很少或没有由血液激活的免疫和生物化学分子在细胞外间隙和脑脊液里的沉积〔5〕。由此可以推测，出血后的炎症反应应该比缺血后的炎症反应要严重。
对ICH的前期的研究表明，脑损伤由血液和粒细胞释放的炎症介质引起。表现为ICH后几小时的脑实质的炎症。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，GCSF)，一氧化氮,激活的小胶质细胞的水平都会升高〔6〕。
11 GCSF GCSF是20kDa的蛋白质，它和肿瘤坏死因子 (TNF) ，白细胞介素都属于生长因子的细胞因子家族。GCSF对ICH后的脑损伤有保护作用。它调节细胞的增生、成活、成熟。GCSF和特定的GCSF受体相结合形成中性粒细胞谱系，扩大了单核细胞/巨噬细胞的亚型，提高了抗炎反应〔7〕。GCSF可使效应作用释放，并增强其作用，通过延迟细胞凋亡来延长寿命，也是机体对各种炎症防御反应的第一道防线。 GCSF通过JAKSTAT信号作用，减少TNFa、白介素的释放，并提高它们抑制物的水平〔7〕，这样可以发挥抗炎反应和前Th2效应，使淋巴细胞产生的细胞因子不平衡，干扰素和TNF的释放减少〔6〕；同时减少了细胞因子的毒性，降低了中性粒细胞的活性和渗透反应。可能也可以同时减少微血管中中性粒细胞和血管内膜的相互作用,提高阴影区的微血管的血流量〔7〕。 GCSF的抗炎效应提供了持久的保护作用〔6〕。
Park等〔6〕的研究表明，GCSF可以减少脑水肿和血肿周围细胞的死亡和炎症反应，还可以提高感觉运动。而且，GCSF治疗还可以减少进行性的半球性萎缩。
12 一氧化氮(NO) NO是一种简单的气体，有很高的脂溶性。NO的合成受许多过程的影响，其中一个就是炎症。现在的研究表明致炎因子和NO产物的过度产生有关，而且星型胶质细胞、神经元、血管周围神经、小胶质细胞都可以产生NO 。iNOS是通过巨噬细胞和中性白细胞，由细胞因子产生的，可以介导大量的NO的释放，而NO介导免疫系统的细胞毒性效应〔8〕。 NO可以扩散，在终突和内膜发生过氧化反应，产生了过氧化亚硝酸盐，而这一产物和血管的损伤有关〔9〕。 我们发现iNOS表达的阳性细胞等同于单核细胞和小胶质细胞。iNOS同γ干扰素、白介素1或脂多糖以协同的方式增加了缺血和葡萄糖的缺乏的程度，通过iNOS的过度表达导致了神经元的损伤。 iNOS的过度表达和葡萄糖的消耗加速了细胞内谷胱苷肽的减少，导致了细胞毒性介质ONOO在细胞内的积累。iNOS可能是脑出血损伤的主要原因〔1〕。部分抑制iNOS可以通过保护血管和终突的完整性来对血脑屏障进行保护。
NO 有神经损伤性，但同时还有有利的一面：如抑制血小板和白细胞黏附到内膜。可能就是因为NO的双重效应，高剂量的iNOS抑制剂可以增加梗死面积，而低剂量却有保护作用。通过抑制过氧化物的水平可以减少过氧化亚硝酸盐的形成。微血管内过氧化物，NO和亚硝酸盐的形成导致了血脑屏障选择性渗透能力的缺失和基质金属蛋白酶(MMPs)的激活。MMPs介导的基底膜的胶原和层黏连蛋白的降解反应损害了血管的完整性。氧化性和硝化性的损伤激活了白细胞的聚集和迁移，最终导致了脑实质的出血和血管源性脑水肿。而且血脑屏障的损害、脑营养物质的缺乏会不利于已损伤的细胞修复〔9〕。
13 小胶质细胞 在正常的脑中，小胶质细胞是静止的。但是出现脑损伤后，如局部缺血或脑出血，小胶质细胞就会被激活，作为对脑损伤的反应〔3〕。在活体研究中，激活的小胶质细胞有很高的吞噬性，可以清除坏死部位的纤维，对脑损伤的修复有利。但它也可以产生一些毒性物质，如NO、活性氮和天冬胺酸类物质，对神经元的存活有着不利的影响。小胶质细胞可以加工和释放细胞活素：白介素、干扰素、TNF和巨噬细胞〔10〕。小胶质细胞对于早期白细胞的补充和星型胶质细胞的激活有重要的作用〔5〕。尽管小胶质细胞的作用还没有完全被搞清楚，但是完全激活的小胶质细胞可以诱导细胞的死亡〔10〕。
现在的研究表明：小胶质细胞在ICH后的7到10天，即血肿被吸收的时候被最大程度的激活。在这个时候，细胞间黏附分子1(ICAM1)的免疫反应性在血肿区也被激活。被激活的小胶质细胞通过ICAM1和CD11/CD18蛋白酶的相互作用，黏附在ICAM1阳性的神经元上，提高粒细胞的渗透性〔5，10〕。但是小胶质细胞也有有利的一面，激活的小胶质细胞可以促进血块的吸收、通过吞噬坏死组织来进行组织修复、还可以释放神经生长因子、转化生长因子〔10〕。有研究表明，小胶质细胞的激活随着年龄的增长而加快〔1，3〕。
考虑到小胶质细胞的毒性作用，是否抑制ICH后小胶质细胞的激活是一种有潜力的治疗方法。针对小胶质细胞治疗的是米诺环素。Power〔5〕用由纹状体内注射胶原蛋白诱导的ICH的兔子的模型，证明在脑出血1 h后用米诺环素开始治疗，长期的治疗可以减少神经行为的损伤，同时可以减少小胶质细胞的激活。米诺环素可以减少由小胶质细胞和巨噬细胞激活的金属蛋白酶的表达。但是米诺环素的作用机制需要进一步的研究。
2 谷氨酸
兴奋性氨基酸既有神经元的兴奋作用，也有神经毒性作用。当兴奋性氨基酸持续升高时，血清谷氨酸的含量亦相应升高。脑损伤时，兴奋性氨基酸在细胞外液大量蓄积，可直接导致细胞死亡〔11〕。兴奋性中毒和炎症反应在ICH后的第二次损伤中可能有重要的作用。谷胺酸是脑缺血的兴奋性中毒的分子标记物〔12〕。谷胺酸的神经毒性作用是由于突触后N甲基D天冬胺酸的过度激活 ......
【关键词】 脑出血；炎症反应；凝血酶；补体
脑内出血(ICH)在所有卒中事件中占15%到20%，多发生在纹状体，脑桥，丘脑和小脑。作为脑卒中后的溶栓治疗的并发症，发生率呈上升趋势，有很高的发病率和死亡率。30天内的死亡率为50%，很多病人都留有神经功能障碍；只有10%的病人病后可以独立的生活 〔1〕。近几年，对于ICH所造成的脑损伤机制的研究有了很大的进步，可能会为以后的治疗提供新的治疗方向和方法。
首先对ICH后的脑损伤的病理生理过程有个了解。ICH后最初的损伤是由血肿的扩大导致的机械性压力所造成的；在血块形成后，水肿和炎症造成了对脑组织的进一步损伤，甚至在血块的形成过程中就可以导致水肿和炎症反应〔2〕。大量的证据表明，ICH 后脑损伤的机制很多，包括伴随着凝血素的产生的凝血连锁反应，红细胞溶解后血红蛋白诱导的毒性反应，炎症反应和补体级联反应〔3〕。无疑，许多的组织损伤和功能障碍发生在ICH后的血肿形成期。从实验动物学的研究表明，ICH后的炎症反应可能对脑组织产生第二次损伤，使其成为一种可能的治疗靶向〔4〕。
1 炎症反应
炎症是活体组织对损伤的反应。包括酶的活化，介质的释放，体液的渗出，细胞迁移，组织的损伤和修复等。其中重要的炎症反应的标记物是小胶质细胞和渗透的白细胞。细胞介导的炎症在组织的修复和损伤后的重建中起重要的作用。但也有证据表明，细胞的炎症反应在一定的条件下在细胞的修复过程中也会有不利的一面。
出血后的卒中和缺血性卒中在细胞损伤的本质上有很大的不同。最大的不同就是缺血阶段很少或没有由血液激活的免疫和生物化学分子在细胞外间隙和脑脊液里的沉积〔5〕。由此可以推测，出血后的炎症反应应该比缺血后的炎症反应要严重。
对ICH的前期的研究表明，脑损伤由血液和粒细胞释放的炎症介质引起。表现为ICH后几小时的脑实质的炎症。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，GCSF)，一氧化氮,激活的小胶质细胞的水平都会升高〔6〕。
11 GCSF GCSF是20kDa的蛋白质，它和肿瘤坏死因子 (TNF) ，白细胞介素都属于生长因子的细胞因子家族。GCSF对ICH后的脑损伤有保护作用。它调节细胞的增生、成活、成熟。GCSF和特定的GCSF受体相结合形成中性粒细胞谱系，扩大了单核细胞/巨噬细胞的亚型，提高了抗炎反应〔7〕。GCSF可使效应作用释放，并增强其作用，通过延迟细胞凋亡来延长寿命，也是机体对各种炎症防御反应的第一道防线。 GCSF通过JAKSTAT信号作用，减少TNFa、白介素的释放，并提高它们抑制物的水平〔7〕，这样可以发挥抗炎反应和前Th2效应，使淋巴细胞产生的细胞因子不平衡，干扰素和TNF的释放减少〔6〕；同时减少了细胞因子的毒性，降低了中性粒细胞的活性和渗透反应。可能也可以同时减少微血管中中性粒细胞和血管内膜的相互作用,提高阴影区的微血管的血流量〔7〕。 GCSF的抗炎效应提供了持久的保护作用〔6〕。
Park等〔6〕的研究表明，GCSF可以减少脑水肿和血肿周围细胞的死亡和炎症反应，还可以提高感觉运动。而且，GCSF治疗还可以减少进行性的半球性萎缩。
12 一氧化氮(NO) NO是一种简单的气体，有很高的脂溶性。NO的合成受许多过程的影响，其中一个就是炎症。现在的研究表明致炎因子和NO产物的过度产生有关，而且星型胶质细胞、神经元、血管周围神经、小胶质细胞都可以产生NO 。iNOS是通过巨噬细胞和中性白细胞，由细胞因子产生的，可以介导大量的NO的释放，而NO介导免疫系统的细胞毒性效应〔8〕。 NO可以扩散，在终突和内膜发生过氧化反应，产生了过氧化亚硝酸盐，而这一产物和血管的损伤有关〔9〕。 我们发现iNOS表达的阳性细胞等同于单核细胞和小胶质细胞。iNOS同γ干扰素、白介素1或脂多糖以协同的方式增加了缺血和葡萄糖的缺乏的程度，通过iNOS的过度表达导致了神经元的损伤。 iNOS的过度表达和葡萄糖的消耗加速了细胞内谷胱苷肽的减少，导致了细胞毒性介质ONOO在细胞内的积累。iNOS可能是脑出血损伤的主要原因〔1〕。部分抑制iNOS可以通过保护血管和终突的完整性来对血脑屏障进行保护。
NO 有神经损伤性，但同时还有有利的一面：如抑制血小板和白细胞黏附到内膜。可能就是因为NO的双重效应，高剂量的iNOS抑制剂可以增加梗死面积，而低剂量却有保护作用。通过抑制过氧化物的水平可以减少过氧化亚硝酸盐的形成。微血管内过氧化物，NO和亚硝酸盐的形成导致了血脑屏障选择性渗透能力的缺失和基质金属蛋白酶(MMPs)的激活。MMPs介导的基底膜的胶原和层黏连蛋白的降解反应损害了血管的完整性。氧化性和硝化性的损伤激活了白细胞的聚集和迁移，最终导致了脑实质的出血和血管源性脑水肿。而且血脑屏障的损害、脑营养物质的缺乏会不利于已损伤的细胞修复〔9〕。
13 小胶质细胞 在正常的脑中，小胶质细胞是静止的。但是出现脑损伤后，如局部缺血或脑出血，小胶质细胞就会被激活，作为对脑损伤的反应〔3〕。在活体研究中，激活的小胶质细胞有很高的吞噬性，可以清除坏死部位的纤维，对脑损伤的修复有利。但它也可以产生一些毒性物质，如NO、活性氮和天冬胺酸类物质，对神经元的存活有着不利的影响。小胶质细胞可以加工和释放细胞活素：白介素、干扰素、TNF和巨噬细胞〔10〕。小胶质细胞对于早期白细胞的补充和星型胶质细胞的激活有重要的作用〔5〕。尽管小胶质细胞的作用还没有完全被搞清楚，但是完全激活的小胶质细胞可以诱导细胞的死亡〔10〕。
现在的研究表明：小胶质细胞在ICH后的7到10天，即血肿被吸收的时候被最大程度的激活。在这个时候，细胞间黏附分子1(ICAM1)的免疫反应性在血肿区也被激活。被激活的小胶质细胞通过ICAM1和CD11/CD18蛋白酶的相互作用，黏附在ICAM1阳性的神经元上，提高粒细胞的渗透性〔5，10〕。但是小胶质细胞也有有利的一面，激活的小胶质细胞可以促进血块的吸收、通过吞噬坏死组织来进行组织修复、还可以释放神经生长因子、转化生长因子〔10〕。有研究表明，小胶质细胞的激活随着年龄的增长而加快〔1，3〕。
考虑到小胶质细胞的毒性作用，是否抑制ICH后小胶质细胞的激活是一种有潜力的治疗方法。针对小胶质细胞治疗的是米诺环素。Power〔5〕用由纹状体内注射胶原蛋白诱导的ICH的兔子的模型，证明在脑出血1 h后用米诺环素开始治疗，长期的治疗可以减少神经行为的损伤，同时可以减少小胶质细胞的激活。米诺环素可以减少由小胶质细胞和巨噬细胞激活的金属蛋白酶的表达。但是米诺环素的作用机制需要进一步的研究。
2 谷氨酸
兴奋性氨基酸既有神经元的兴奋作用，也有神经毒性作用。当兴奋性氨基酸持续升高时，血清谷氨酸的含量亦相应升高。脑损伤时，兴奋性氨基酸在细胞外液大量蓄积，可直接导致细胞死亡〔11〕。兴奋性中毒和炎症反应在ICH后的第二次损伤中可能有重要的作用。谷胺酸是脑缺血的兴奋性中毒的分子标记物〔12〕。谷胺酸的神经毒性作用是由于突触后N甲基D天冬胺酸的过度激活 ......
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