抗血小板药物防治指南.doc
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参见附件(9467KB)。
前 言3
一、基础知识4
1、血栓栓塞性疾病4
2、阿司匹林抗血小板的作用机制4
3、抗血小板药物概述6
4、阿司匹林的药代动力学6
5、阿司匹林在身体哪些部位产生抗血小板作用？7
二、阿司匹林循证医学证据及指南推荐7
6、阿司匹林抗血板治疗的适用人群7
7、何为心脏血管事件的一级预防、二级预防7
8、阿司匹林一级预防的证据有哪些？7
9、如何评估冠心病风险？8
10、为什么说内科医师健康研究(Physicians' Health Study，PHS)是阿司匹林对心肌梗塞一级预防的里程碑研究？8
11、为什么说女性健康研究(Women's Health Study，WHS)是阿司匹林对卒中一级预防的里程碑研究？9
12、阿司匹林一级预防是否有性别差异？10
13、阿司匹林对高血压患者一级预防的作用如何？11
14、作为一级预防用药，阿司匹林如何在糖尿病患者中使用？11
15、阿司匹林对心脑血管疾病二级预防的循证医学证据？11
16、急性脑梗死患者使用阿司匹林的证据有哪些？12
17、冠状动脉旁路移植术(CABG)患者如何使用阿司匹林？13
18、指南对心房颤动(房颤)患者应用阿司匹林抗栓治疗的推荐？13
19、卵圆孔未闭患者如何应用阿司匹林预防脑梗死？14
20、外周动脉粥样硬化性疾病患者如何应用阿司匹林？14
21、瓣膜性心脏病患者阿司匹林如何应用？14
三、使用方法及常见问题15
22、阿司匹林的服用频率？15
23、阿司匹林的"理想"剂量是多少？15
24、阿司匹林服用的最佳时间？16
25、阿司匹林的疗程是多久？17
26、和普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林有何特点？17
27、"规范使用阿司匹林"的含义17
28.阿司匹林的环氧化酶作用会给心血管系统带来不利影响吗？18
29、阿司匹林与其他哪些物质之间相互作用能影响抗血小板效应？18
30、阿司匹林与ACEI联合应用影响相互的疗效吗？18
31、高血压患者服用阿司匹林安全吗？19
32、糖尿病患者服用阿司匹林安全吗？19
33、阿司匹林在手术前需要停药吗？19
34、有胃肠道溃疡史或出血史患者，如何安全使用阿司匹林？19
35、发生"阿司匹林抵抗"的原因？20
36、"阿司匹林抵抗"的检测方法有哪些？20
37、"阿司匹林抵抗"应如何处理？20
38、血小板减少患者可以应用阿司匹林吗？21
39、肝肾功能不全的患者，阿司匹林应如何应用？21
40、痛风患者如何应用阿司匹林？21
41、中国人阿司匹林应用剂量是否与欧美国家相同？21
42、阿司匹林防治心脑血管疾病的经济效益如何？22
四、不良反应22
43、如何正确对待阿司匹林不良反应？22
44、为什么肠溶阿司匹林不良反应少？22
45、小剂量阿司匹林是否增加颅内出血？24
46、阿司匹林哮喘24
47、如何看待阿司匹林的胃肠道副作用25
五、其他抗血小板药物25
48、指南对氯吡格雷应用的推荐？25
49、与阿司匹林相比，氯吡格雷的疗效如何？25
50、氯吡格雷与阿司匹林的不良反应比较？26
51、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂临床如何应用？27
52、西洛他唑临床如何应用？27
总结与展望28
阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用29
缺血性脑血管病阿司匹林规范应有共识33
缺血性脑血管阿司匹林规范应用共识专家组成员35
前 言
心脑血管疾病是一个全球性的健康问题，位居全球死亡原因之首。在我国，心脑血管疾病同样是死亡的首要原因。每13秒就有一位中国人被心脑血管病夺去生命，每22秒就有一位中国人因此失去工作能力。遏制心脑血管疾病上升趋势重在预防。在药物预防措施中，阿司匹林具有极其重要的地位，它可以降低心肌梗死、脑梗死的发病以及死亡的风险，是防治心脑血管疾病的"基石"。
早在公元前400年，希波克拉底已经应用富含水杨酸的柳树皮治疗"疼痛和发热"。1897年德国拜耳年青的化学家霍夫曼(Felix Hoffmann)出于对父亲的关爱首次合成阿司匹林(乙酰水杨酸)，其后很长时间内阿司匹林一直以较大剂量作为解热镇痛或抗风湿药物使用。1948年美国克莱文(Craven)医生首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可用于心肌梗死的预防。1971年，英国药理学家约翰(John Vane)首次揭示阿司匹林的作用机制，为阿司匹林防治心脑血管疾病开创了新纪元。1977年《卒中》发表第一个证实阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究。1983年《新英格兰医学杂志》发表了Lewis研究证实阿司匹林降低心肌梗死危险。美国食品与药品管理局(FDA)分别于1980年和1985年批准阿司匹林用于脑梗死/短暂性脑缺血发作(TIA)和心肌梗死的预防。自上世纪70年代迄今，阿司匹林防治心脑血管疾病的作用已经被全球超过200个、包括20多万人参与的临床试验所证实--阿司匹林可以使冠心病事件减少1/3，脑梗死减少1/3，心血管死亡减少1/6。阿司匹林是目前循证医学证据最丰富，适应证最广、经济效益最佳的抗血小板药物，并且得到各国指南的一致推荐。
一、基础知识
1、血栓栓塞性疾病
血管内流动的血液不断给机体组织带来养分，并带走代谢产物。心肌梗死、脑梗死的发生多因动脉内血栓形成堵塞血管，导致心肌、脑组织缺血缺氧和坏死，是我国和全球最常见的死亡原因，存活者大多伴有残疾。
血栓形成的始动步骤是血小板聚集(图1)，而阿司匹林具有抗血小板聚集的作用，因而能够防止血栓形成，从而起到防治心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的作用。
"无血栓，则无事件"这句话充分反应了预防血栓在防治心脑血管疾病中的重要性。
图1 血小板聚集是血栓形成的关键
2、阿司匹林抗血小板的作用机制
血栓形成过程
动脉粥样硬化斑块破裂后，暴露了内皮下胶原组织，在炎症细胞产生的趋化、粘附以及细胞因子作用下，血小板粘附在破裂处，粘附后血小板活化，释放血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶等，使血小板聚集，并和凝血瀑布终产物纤维蛋白交联，最终导致血栓形成(图2)
在血栓形成过程中血小板起关键作用，TXA2是活化血小板的重要因素，阿司匹林是环氧化酶(COX)抑制剂，主要通过减少TXA2的合成发挥抗血小板作用(图3)(N Engl J Med.2005；353：2372-2383)。
阿司匹林减少TXA2的合成过程是一个涉及多种酶的级联反应。阿司匹林通过它的乙酰基与含有600个氨基酸的酶活性中心发生不可逆结合(500位的丝氨酸残基)，使血小板的环氧化酶(即PG合成酶)乙酰化，从而抑制了环内过氧化物(前列腺素类化合物)的形成，其中第一步就是抑制花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)，PGH2是不稳定的中间产物，它至少可产生5种具有不同生物活性的前列腺素类物质，其中包括TXA2和前列环素(PGI2)(Nature Structural Biology，1995;2:637-643)
此外，阿司匹林还通过其他途径抑制血栓形成。包括：影响纤维蛋白的形成；大剂量阿司匹林对纤溶有抑制和促进的双向效应，而促进纤溶活性占主要作用；抑制炎症；对一氧化氮生成的影响；抗动脉粥样硬化效应；抗氧化效应以及对抗自由基等。
3、抗血小板药物概述
抗血小板药按其作用机制大体可分为四类：1、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，主要有阿司匹林；2、特异性抑制ADP活化血小板的药物有噻氯匹定及氯吡格雷3、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂；阿昔单抗(abciximab)，埃替巴肽(eptifibatide)、替巴非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)。4、增高血小板内环核苷酸含量的药物：双嘧达莫、西洛他唑。各种抗血小板药物分别作用于血小板激活和聚集的不同环节(图4)
TXA2和ADP是血小板活化的重要因素，阿司匹林通过减少TXA2的产生，氯吡格雷通过抑制血小板ADP受体抑制血小板活化。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作用于血小板聚集的最后通路，通过抑制血小板与纤维蛋白的结合，抑制血小板聚集。西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少血小板内环核苷酸含量，抑制血小板聚集。
4、阿司匹林的药代动力学
阿司匹林口服后在胃和小肠迅速吸收，乙酰水杨酸主要通过被动弥散作用进入胃肠粘膜。口服普通阿司匹林后30-40分钟血浆水平达峰值。肠溶阿司匹林口服后主要在小肠上部吸收，3-4小时左右血药浓度达峰值。因此，如果需要快速的抗血小板作用，在服用肠溶阿司匹林时应嚼服。
普通阿司匹林片剂的生物利用度大约为40-50%，肠溶片剂和缓释胶囊制剂的生物利用度略低。吸收后迅速被水解为水杨酸，因此阿司匹林血浆浓度低，血浆半衰期约为0.38小时，平均驻留时间为3.9小时。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80-90%，水杨酸经肝脏代谢，代谢物主要为水杨尿酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分为龙胆酸。大部分以结合的代谢物，小部分以游离的水杨酸从肾脏排出。尿液PH值对排泄速率有影响，在碱性尿中排泄速度加快。
尽管阿司匹林很快从循环中清除，但由于其不可逆抑制血小板关键酶(COX-1)，其抗血小板作用持续于血小板的整个生命周期，直至新的血小板产生。因此，阿司匹林的药代动力学和药效学是完全分离的(Proc Natl Acad Sci USA.1975;72:3073-3076)。
5、阿司匹林在身体哪些部位产生抗血小板作用？
门脉循环是阿司匹林最重要的作用部位。
阿司匹林主要在门静脉中发挥抑制环氧化酶作用，使血小板COX-1失活，从而发挥抗血小板作用。
小剂量阿司匹林有相当一部分在进入体循环前被分解为水杨酸和乙酰基(占总剂量的50%)，缓释阿司匹林以缓慢的速度释放活性物质，从而最大程度的防止发生全身相关的不良反应，但不会降低阿司匹林的抗血小板效应。(N Engl J Med.1984;311:1206-1211)
二、阿司匹林循证医学证据及指南推荐
6、阿司匹林抗血板治疗的适用人群
小剂量阿司匹林抗血小板作用在下述疾病中已经得到循证医学的证实：
①心肌梗死的一级和二级预防
②急性心肌梗死，心绞痛；
③脑梗死的一级和二级预防
④急性脑梗死，短暂性脑缺血发作(TIA)
⑤血管成形术后(冠状动脉旁路移植术、血管介入治疗等)
⑥心房颤动
⑦外周动脉闭塞性疾病
⑧瓣膜性心脏病
目前全球已有超过30个国家/地区批准阿司匹林用于心脑血管事件的一级预防。(Stroke.2006;37:1583-`633;Circulation，2006;113:2363-2372)
7、何为心脏血管事件的一级预防、二级预防
心脑血管事件的一级预防指对于从未发生过栓塞性血管事件的人群，采用各种措施预防首次血管事件的发生。
二级预防指对于已经发生血栓栓塞性事件的人群，采用相关措施预防事件再次发生。
8、阿司匹林一级预防的证据有哪些？
迄今为止共进行了6项阿司匹林一级预防研究。2002年对前5项研究(男性受试者比例超过75%)的荟萃分析(Ann Intern Med.2002;136:161-172.)显示小剂量阿司匹林显著降低首次心肌梗死发生率达32%(与二级预防疗效相似)。但是对脑梗死无显著影响。2005年发表的女性健康研究(WHS)(N Engl J Med.2005;352:293-304.)评价了阿司匹林对近4万例女性血管事件一级预防的作用，结果显示小剂量阿司匹林降低女性首次脑梗死发生率达24%，对大于等于65岁的老年女性，阿司匹林具有降低心肌梗死和脑梗死的双重作用。
2002年荟萃分析结果还显示冠心病风险越高，阿司匹林治疗产生的效益就越高。因此阿司匹林一级预防并不适于所有人群，而主要针对具有一定程度冠心病风险的人群。2006年美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)一级预防指南推荐：对于10年冠心病风险≥6-10%的患者应长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药。对脑梗死危险较高，服用阿司匹林获益大于风险的女性。阿司匹林可有效预防首次脑梗死(Stroke published online May，4，2006.)2005年中国规范使用阿司匹林专家共识推荐对于10年缺血性心脏病风险≥10%的人群长期使用阿司匹林75-100mg/d作为一级预防用药。美国血栓预防特别工作组则对于10年冠心病风险≥6%的患者应长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药。
9、如何评估冠心病风险？
临床常用的冠心病风险评估方法来自Framingham研究所建立的流行病学法和研究结果。Framingham冠心病危险评估纳入的危险因素包括收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、吸烟、糖尿病、心电图诊断左心室肥厚、早发冠心病家族史。(Circulation 1998;97:1837-1847)
在线网上评估网址http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines
因Framingham冠心病危险评估表在临床、尤其是门诊应用不是很方便，这里介绍一种简易评估方法：
40岁以上男性或50岁以上女性合并下述2项危险因素：50岁以上男性或60岁以上女性合并下述1项危险因素，其10年冠心病风险通常大于10%：吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖(BMI≥28)、早发冠心病家族史(男性<55岁，女性<65岁)。
糖尿病是冠心病等危症。
10、为什么说内科医师健康研究(Physicians' Health Study，PHS)是阿司匹林对心肌梗塞一级预防的里程碑研究？
内科医生健康研究(N Engl J Med.1989;621:129-135)是证实阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险的里程碑研究。该研究为随机、双盲、安慰剂对照试验。共进入22071例没有心肌梗死、脑梗死、TIA病史的美国健康男性内科医生，分别接受阿司匹林325mg/隔日或安慰剂治疗。该试验原计划进行8年，但是进行到第5年的中期结果分析显示阿司匹林具有显著疗效：使首次心肌梗死风险降低44%，首次致死性心肌梗死发生率下降66%(图5)。糖尿病亚组分析结果显示，小剂量阿司匹林使首次心肌梗死发生率下降61%，效果更显著。伦理委员会考虑分配到安慰剂组受试者的利益而提前终止试验。
内科医师健康研究是一项高质量、令人信服的大规模临床研究，入选人群全部为美国临床医生，用药依从性高，其事件随访率亦高达99.7%，死亡随访率100%。美国医师受此试验结果鼓舞，其冠心病住院患者阿司匹林使用率从80年代初的20%迅速上升至90年代末的90%。
内科医师健康研究另一项有意义的结果是：小剂量阿司匹林胃肠道不适与安慰剂组无差异，说明小剂量阿司匹林具有相对良好的安全笥。
11、为什么说女性健康研究(Women's Health Study，WHS)是阿司匹林对卒中一级预防的里程碑研究？
女性健康研究(N Engl J Med;2005;352:293-304)是迄今为止规模最大，持续时间最长的阿司匹林随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究历时10年，共纳入39876例年龄大于等于45岁的健康女性，接受阿司匹林100mg/隔日或安慰剂治疗。主要终点为非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死和心血管死亡的联合终点。
结果显示：与安慰剂相比，小剂量阿司匹林明显降低健康女性首次卒中危险17%(RR0.83，95%CI，0.69-0.99;P=0.04)，其中脑梗死危险显著降低24%(RR，0.76;95%CI，0.63-0.93;P=0.009)(图6)。糖尿病亚组中，脑梗死发生率下降54%(P=0.01)疗效得到进一步放大。在年龄大于等于65岁的女性，小剂量阿司匹林治疗使首次心血管事件危险明显降低20%(RR 0.74；95%CI，0.59-0.92;P=0.008)，其中，首次心肌梗死和脑梗死危险分别降低34%(RR，0.66;95%CI，0.44-0.97;P=0.04)和30%(RR，0.70;95%CI，0.49-1.0;P=0.05)，具有双重效益。
WHS首次证实小剂量阿司匹林可用于中老年健康女性(10年冠心病风险仅为2.5%)，心血管事件的一级预防。同时，小剂量阿司匹林是安全的，阿司匹林组与对照组胃肠道不良事件无显著性差异，说明小剂量阿司匹林胃肠道副作用发生率较低(该试验使用德国拜耳公司生产的拜阿司匹灵)。
美国卒中协会(ASA)(Stroke. 2006;37:1583-1633.)根据WHS结果，在其2006年5月颁布的脑梗死一级预防指南中推荐：小剂量阿司匹林用于获益大于风险的女性进行脑梗死一级预防。
12、阿司匹林一级预防是否有性别差异？
对包括WHS研究在内的6个阿司匹林一级预防研究进行的荟萃分析显示：在女性，阿司匹林降低心血管事件12%(P=0.03)，其中主要来自卒中的下降17%，心肌梗死或心血管死亡下降9%，但未达统计学差异。65岁以上亚组分析显示脑梗死和心肌梗死发生率均降低，提示老年女性具有双重获益。在男性，阿司匹林使心血管事件明显降低14%。其中获益主要来自32%的心肌梗死的下降(P=0.001)，卒中无明显降低。从该荟萃分析结果看，阿司匹林一级预防在男性和女性中的抗血小板作用不同。在女性主要降低脑梗死的发生，在男性主要降低心肌梗死的危险。(JAMA. 2006:295:306-313)
阿司匹林作用男女有别的确切原因尚不清楚，可能原因有①由于WHS为一级预防研究，入选女性均无心血管事件史，10年冠心病风险仅为2.5%，要得出统计学差异需要更大的样本量；②同年龄男性和女性相比，女性冠心病发生率低，而卒中发生率高。加之WHS中健康人群发生心肌梗死的危险极侈，因此脑梗死较容易得到统计学结果；③WHS研究中，阿司匹林剂量过低，未达到75-150mg/d的常规剂量。④女性的CHD病理生理与男性有所区别。在男性，心肌梗死多由血栓阻塞冠状动脉引起，而阿司匹林可预防血栓的形成。在女性，与变异性心绞痛和微血管痉挛相关的心脏事件发生率较高。⑤阿司匹林对睾酮相关效应的潜在影响男女有别。
13、阿司匹林对高血压患者一级预防的作用如何？
血压控制良好的高血压患者可从阿司匹林一级预防中获益。
高血压最适治疗(Hypertension Optimal Treatment，HOT)研究(Lancet，1998；351：1755-1762)为阿司匹林在高血压患者中一级预防的应用提供了循证医学证据；血压控制良好的冠心病中、高危患者应该使用阿司匹林。
该研究共纳入18790例，年龄50-80岁的高血压患者，将所有患者随机分为75mg/d阿司匹林治疗组(n=9399)或安慰剂组(n=9391)，平均随访3.8年，主要心血管事件为心肌梗死，脑梗死和全因死亡的联合终点。
结果显示，阿司匹林治疗组主要心血管事件危险下降15%，心肌梗死危险下降36%，且不增加颅内出血。HOT的亚组分析(J Hypertens. 2002;20:2301-2307)显示，在危险性较高的高血压患者，阿司匹林治疗的绝对获益大于风险。血肌酐>115Ummol/L的高血压患者心血管事件和心肌梗死有明显的下降，而出血风险并没有明显差异。此外，对于基线收缩或舒张压较高(SBP=180mmHg或DBP=107mmHg)的患者，在血压控制的情况下使用阿司匹林，其获益大于风险。
14、作为一级预防用药，阿司匹林如何在糖尿病患者中使用？
糖尿病患者可从阿司匹林一级预防中获益。
PHS研究的亚组分析显示糖尿病患者服用阿司匹林显著降低心肌梗死危险达61%(10.1% vs 4.0%)。糖尿病视网膜病变治疗研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，)(JAMA. 1992;266:1292-1300)进一步证实了阿司匹林对糖尿病患者一级预防的获益。阿司匹林明显降低糖尿病患者5年心肌梗死的发生，相结风险下降28%。WHS亚组分析显示，阿司匹林使糖尿病患者亚组脑梗死发生率降低54%(P=0.01)。
根据上述研究结果，美国糖尿病协会(ADA)指南2006推荐：糖尿病患者合并以下危险因素之一者应长期应用阿司匹林100mg/d(75-162mg/d)一级预防心脑血管疾病。这些因素包括年龄大于40岁，心血管病家族史；吸烟；高血压；血脂异常；蛋白尿。
15、阿司匹林对心脑血管疾病二级预防的循证医学证据？
2002年抗栓试验协作组(ATC)在英国医学杂志(BMJ)上发表了一项荟萃分析，该荟萃分析共纳入287项随机临床试验，包括135000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77000例不同抗血小板治疗方案的患者(急性血管事件或血管疾病史，以及房颤、糖尿病等其他高危患者)，入选研究中2/3试验使用的抗血小板药物为阿司匹林。主要终点为：严重血管事件(包括非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死和血管性死亡)。
分析结果显示：阿司匹林或其他抗血小板药物治疗能够降低严重血管事件约25%，其中非致死性心肌梗死降低34%，非致死性脑梗死降低25%，血管性死亡降低15%，在不同类型高危患者中，使用阿司匹林者均可获益。(图7)
此外，小剂量100mg/d(75-150mg/d)阿司匹林长期服用，能够获得相对最佳的耐受性和疗效，增加阿司匹林的剂量(>150mg/d)并没有增强其抗血小板的功效，不良反应反而增加；而剂量过小(<75mg/d)时，疗效不确定(图8)。该荟萃分析证明阿司匹林长期应用的最佳剂量为75-150mg/d。2006年AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病二级预防指南推荐阿司匹林长期使用的剂量为75-162mg/d(Circulation .2006:113:2363-2371)。
16、急性脑梗死患者使用阿司匹林的证据有哪些？
2005年美国卒中协会(ASA)脑梗死急性期治疗指南(Stroke. 2005;36:916-921.)指出，阿司匹林是脑梗死急性期唯一有循证医学证据的抗血小板药物，其他抗血小板药物，如氯吡格雷、阿昔单抗等目前缺乏在此类患者中使用的循证证据。
在急性脑梗死患者中，使用阿司匹林的证据主要来源于两个大规模临床试验：国际脑梗死试验(international stroke trial IST)(Lancet ，1997;349:1569-1581)和中国急性脑梗死试验(Chinese Acute Stroke Trial， CAST)(Lancet ，1997:349:1641-1649)
国际脑梗死试验是一项大规模、随机、开放研究，涉及36个国家的467家医院，共入选19435例急性脑梗死患者，在48小时内开始接受阿司匹林或皮下肝素治疗，并至少持续14天。研究目的是评价阿司匹林和肝素对于急性脑梗死的疗效和安全性。主要终点是14天的死亡率以及6个月的死亡率和致残率。结果显示：14天时，与对照组相比，阿司匹林显著降低死亡率(9.0% vs 9.4%，P=0.03)，脑梗死复发率明显减少(2.8% vs 3.9%，2P<0.001)。出血性卒中则与对照组差异无统计学意义(0.9% vs 0.8%)，随访6个月时，阿司匹林使死亡和非致死性脑梗死复发明显下降(11.3% vs 12.4%)。患者死亡和致残率显著降低(61.2% vs 63.5%)，阿司匹林每治疗1000例患者可使死亡和致残患者减少14例(14±6/1000)。
CAST研究可以看作是中国的IST研究，是由中国413家医院21106例患者参加的随机、安慰剂对照临床研究。急性脑梗死患者在发病后48小时内开始服用阿司匹林(160mg/d)，并维持至少4周，主要终点为4周治疗过程中全因死亡和出院时的死亡或致残，结果显示：阿司匹林可以显著降低脑梗死早期死亡率，治疗4周时，阿司匹林组的脑梗死死亡率较对照组降低14%(3.3% vs 3.9%)。阿司匹林显著降低脑梗死早期复发率(1.6% vs 2.1%)，且不增加出血性卒中，住院期间死亡和4周时非致死性脑梗死的相对危险性降低12%(5.3% vs 5.9%)。
CAST研究为我国脑梗死急性期患者提供了早期应用阿司匹林的直接循证医学证据。
17、冠状动脉旁路移植术(CABG)患者如何使用阿司匹林？
CABG患者作为确定的冠心病患者均应长期服用小剂量阿司匹林行心血管疾病的二级预防。同时由于CABG患者的特殊性，指南对阿司匹林术前术后的应用推荐如下：
ACC/AHA 2004 ST段抬高心肌梗死(STEMI)指南推荐：STEMI患者，择期或非择期CABG术前，不必停用阿司匹林，除非有禁忌证，CABG术后应尽快使用阿司匹林(http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/110/9/e82)。
2005 ACC/AHA CABG指南指出：冠脉旁路移植术后，阿司匹林明显降低静脉桥的闭塞。如果应用过晚，阿司匹林对大隐静脉桥的获益将丢失。因此，术后24小时内应尽早应用阿司匹林(http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/110/14/e340)。
ACCP7推荐，对所有冠心病患者均应使用小剂量阿司匹林(75-162mg/d)；所有行CABG患者，推荐在术后6小时开始小剂量阿司匹林治疗。由于出血原因限制早期使用阿司匹林的患者，应在出血停止后尽可能早的使用阿司匹林(CHEST .2004;126:600s-608s)。
18、指南对心房颤动(房颤)患者应用阿司匹林抗栓治疗的推荐？
房颤是成年人心律失常最常见的一种类型，也是导致脑梗死发生的常见原因，房颤患者发生脑梗死的危险较常人增加4-5倍，年龄越大，源于房颤的脑梗死风险就越高。因此，房颤患者的抗栓治疗是预防脑梗死的一项重要举措。
迄今为止20多个临床试验证实，抗栓治疗有效降低房颤患者脑梗死发生率，其中华法林使脑梗死发生率降低60%。阿司匹林使脑梗死发生率下降约20%。与阿司匹林相比，华法林可使脑梗死进一步下降45%，但其出血发生率较高，且需要定期监测INR，因此，房颤患者的抗栓治疗应根据患者发生检塞的危险进行分层，对于高危患者推荐华法林抗凝治疗，对于中危患者推荐华法林或阿司匹林75-325mg/d，对低危患者可考虑使用阿司匹林75-325mg/d。
ACCP7指南推荐，持续或阵发性房颤患者，如果年龄65-75岁，不存在其他危险因素(既往缺血性脑梗死、TIA、系统栓塞、年龄>75岁、中-重度左室收缩功能不全和/或充血性心力衰竭、高血压、糖尿病)属于脑梗死中危的患者，可使用阿司匹林325mg/d。年龄<65岁的持续或阵发房颤患者，没有其他危险因素，属于低危，推荐阿司匹林325mg/d(CHEST.2004；126:429s-456s)。同时，药物的选择还需要综合考虑INR监测条件及伴随疾病等因素。2006年公布的AHA/ACC/ESC指南建议的阿司匹林剂量为81-325mg/d。
19、卵圆孔未闭患者如何应用阿司匹林预防脑梗死？
大约20%正常人超声心动图检查可检出卵圆孔未闭。年轻卒中患者，大约40%可检出卵圆孔未闭。在年轻的原因不明的卒中患者中，卵圆孔未闭的检出率可能≥50%。因此，对于卵圆孔未闭患者进行预防卒中的抗栓治疗具有重要的临床意义。
ACCP7指南建议，对于患有原因不明的缺血性卒中的卵圆孔未闭病人，进行抗血小板药物治疗，不主张抗凝治疗(CHEST.2004；126:483S-512S)。
20、外周动脉粥样硬化性疾病患者如何应用阿司匹林？
外周血管动脉粥样硬化性疾病患者，如无禁忌证均应长期服用阿司匹林行心血管疾病预防。
慢性肢体缺血
ATC荟萃分析显示：对所有的外周血管疾病患者，小剂量阿司匹林在减少血管事件文面优于或等于其他抗血小板药物。PHS研究显示，阿司匹林减少外周动脉重建的需要。ACCP7指南推荐，外周血管闭塞疾病患者终生服用阿司匹林75-325mg/d，对阿司匹林的推荐先于氯吡格雷。
1999年对下肢动脉旁路移植术的患者荟萃分析显示：与安慰剂相比，阿司匹林可显著降低移植术后血管闭塞22%。口服抗凝剂或阿司匹林(oral anticoagulants or asprin BOA)研究显示，阿司匹林明显提高人工血管桥的功能。因此ACCP7推荐，阿司匹林应用于行人造血管下肢动脉旁路移植术的患者(CHEST.2004；126:609S-626S)。
AHA/ACC2006年外周动脉疾病指南推荐：阿司匹林(75-325mg/d)是下肢动脉粥样硬化性疾病患者预防心肌梗死、脑梗死及血管性死亡的安全有效治疗措施(A级证据，I类推荐)(Circulation.2006；113：1474-1547)
颈动脉粥样硬化
ACCP7推荐，对不行手术治疗的无症状颈动脉狭窄或颈动脉内膜剥脱术后再狭窄的患者，推荐终生使用阿司匹林75-162mg/d。
行颈动脉内膜剥脱术患者，推荐术前使用阿司匹林75-325mg/d，术后持续长期使用。
对所有进行近段颈动脉狭窄球囊成形术(无论有无支架置入)患者，推荐长期使用阿司匹林75-162mg/d。(CHEST.2004；126：609S-626S)
ASA2006年更新的脑梗死一级/二级预防指南也做出了类似的推荐(Stroke.2006；37：1583-1633；Circulation.2006；113：2363-2372)
21、瓣膜性心脏病患者阿司匹林如何应用？
栓塞是瓣膜性心脏病最严重的并发症之一。抗栓治疗能够降低此灾难性后果。ACCP7提供了瓣膜性心脏病患者如何抗栓的建议。
对于风湿性二尖瓣疾病患者，如果存在房颤或有体循环动脉系统栓塞的病史或左房扩大，以及机械瓣置换术后患者应以华法林抗凝治疗为基础，但在以下情况时应使用阿司匹林：
风湿性二尖瓣疾病患者，如果存在房颤或有栓塞的病史，在服用口服抗凝剂且达到目标INR情况下，仍发生栓塞并发症患者，推荐加用阿司匹林75-100mg/d。
二尖瓣脱垂的患者，如果出现过不明原因的TIA，推荐长期使用阿司匹林50-162mg/d。
机械瓣置换术后患者，如果存在其他危险因素，如房颤、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤和射血分数减低，推荐在服用口服抗凝剂使INR达2.5-3.5的基础上，联合使用小剂量阿司匹林75-100mg/d。
置换笼球瓣或笼碟瓣的患者，建议在服用口服抗凝剂使INR达2.5-3.5的基础上，联合使用小剂量阿司匹林75-100mg/d。
机械瓣置换术后患者，在INR达标的基础上，如果出现栓塞，推荐阿司匹林75-100mg/d，同时口服抗凝剂使INR达到3.0(2.5-3.5)。
主动脉瓣生物瓣置换术后，建议术后3个月口服抗凝剂，目标INR2.5(2.0-3.0)，或使用阿司匹林80-100mg/d。
所有生物瓣置换术后患者，如果是窦性心律，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d。(CHEST.2004；126：467S-482S)。
三、使用方法及常见问题
22、阿司匹林的服用频率？
目前美国心脏协会，美国卒中协会，美国糖尿病协会及欧洲心脏协会等指南均推荐：每日服用一次阿司匹林。
阿司匹林在血浆中的半衰期是15-20分钟，但由于它使血小板的COX不可逆的失活(血小板无细胞核，不能重新合成COX酶)，这一作用在血小板的整个生命周期(大约10天)均存在。大约有20%的完整功能血小板就能维持正常内环境恒定，每天循环中约10%的血小板发生更新，这就使半衰期极短的阿司匹林每日一次服用即可达到充分的抑制COX-1作用(Proc Natl Acad Sci USA.1975；72：3073-3076)。
许多阿司匹林一级预防研究(如内科医师健康研究PHS，女性健康研究WHS)采用了隔天服用阿司匹要林的方法，其出发点是在获得最大利益的同时将不良反应减至最低，试验结果也证实了隔天服药方法的有效性。然而，在临床实践中，考虑到个体差异，不同患者血小板生命周期可能存在差异(7-14天)，加之经常存在漏服的情况。因此每天服用一次小剂量阿司匹林是最可靠的方法。
23、阿司匹林的"理想"剂量是多少？
循证医学证实防治心脑血管事件的阿司匹林剂量范围为75-325mg/d，500mg/d以上剂 量主要作为解热镇痛和抗炎药物使用。进一步细分如下：
长期服用剂量 2002年抗栓协作组荟萃分析2087项抗栓随机对如照研究(BMJ.2002；324：71-86).结果显示：长期服用阿司匹林的最佳剂量为100mg/d(75-150mg/d)。剂量小于75mg/d疗效不确定，剂量大于150mg/d疗效无明显增加，而不良反应增加。小剂量阿司匹林(75-150mg/d)能增加耐受性，同时减少阿司匹林对前列环素的抑制。目前美国心脏协会(AHA)、美国卒中协会(ASA)、美国胸科医师协会(ACCP)和欧洲心脏协会(ESC)等指南推荐阿司匹林100mg/d(75-162mg/d)为长期使用的最佳剂量。
脑梗死急性期剂量：缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识(2005年规范应用阿司匹林中国专家共识)(中华内科杂志.2006；45：81-82)指出：对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林，剂量为100-300mg/d，应用2-4周后调整为二级预防长期用药剂量75-150mg/d，溶栓治疗的急性缺血卒中患者，应该在溶栓治疗24h后使用阿司匹林，剂量为100-300mg/d；除非有阿司匹林禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林。
急性冠脉综合征剂量：阿司匹林150-300mg/d，1-7天后改为75-162mg/d，长期服用，同时早期合并使用氯吡格雷75mg/d，可长达9-12月。
PCI术前，2004年ACCP7推荐，PCI术前，口服阿司匹林75325mg预处理，若拟行支架置入术，应联合使用氯吡格雷。
PCI支架置入术后，2006AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病二级预防指南推荐，PCI支架置入者阿司匹林325mg/d，裸金属支架1月、因莫罗司支架3月，紫杉醇支架6月，其后阿司匹林75-162mg/d终身服用。PCI支架置入者在阿司匹林基础上合并使用氯吡格雷75mg/d，最长不超过12月(裸金属支架≥1月，西莫罗司≥3月，紫杉醇支架≥6月)。有4年的长期随访，提示接受药物洗脱支架植入的患者，联合使用氯吡格雷的时间可能需进一步延长至2年或更长。但尚缺乏长期使用氯吡格雷的效果和安全性，以及成本/效益的证据。
24、阿司匹林服用的最佳时间？
心血管系统的多种生理活动均表现在昼夜节律(circadian rhythms)。2004年Kriszbacher等在stroke发表文章(Stroke，2004；35：2760)指出：由于心脑血管事件高发时段为6-12点(Circulation.1998；98：31-39.Stroke.1998；29：992-996)肠溶阿司匹林服用后需3-4小时达到血药高峰，如每天上午服药不能对事件高发时段提供最有力保护，加之夜间人体活动少，血液粘稠，血小板易于聚集，因此提出阿司匹林晚上服用更加有利(图9).但此建议仍然缺乏循证医学证据，需要相关随机临床对照研究进一步验证，并且阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。
Hermida等初步研究发现对于轻度高血压患者，晚上服用小剂量阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，提示阿司匹林服用具有生物时效性。
综上所述：结合阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶的作用机理和药代动力学特点，最重要的是坚持每天服用阿司匹林。对于肠溶剂型，空腹服用有利于药物吸收，提高生物利用度。非肠溶剂型则需在饭后服用以降低不良反应，提高耐受性。
25、阿司匹林的疗程是多久？
美国心脏协会以、美国卒中协会及欧洲心脏协会等指南均推荐：心脑血管疾病及高危因素患者，如无禁忌证，小剂量阿司匹林应终生服用。
中断阿司匹林治疗，心脑血管事件的危险将迅速增高到原来水平，阿司匹林治疗时间越长，生存获益越大。
高危患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终生过程。Ferrari等对1999年9月至2002年4月间1236例急性冠状动脉综合征(ACS)住院患者进行了问卷调查，结果发现， 中途停用阿司匹林的患者ST段抬高ACS再发率达39%，比持续服用阿司匹林患者高出18%(J Am Coll Cardiol.2005；45：456-459)。同样，在脑梗死高危患者，停用阿司匹林明显增加脑梗死/TIA的风险(Arch Neurol.2005；62：1217-1220)。
Califf等观察了坚持服用阿司匹林与生存率之间的关系。数据来自DUKE心血管疾病数据库，共纳入25000例患者。其中包括以下几种人群：一直服用阿司匹林、开始未曾服用后来坚持服用、开始服用阿司匹林但后来未坚持、一直未服用阿司匹林。研究结果表明：坚持服用阿司匹林的患者，其20年的生存率显著高于未曾服用阿司匹林的患者，以及曾经服用服用但后来未坚持服用的患者。结果表明：坚持长期服用阿司匹林的患者，其生存收益最大。(Am J Cardiol.2002；89：653-661)。
26、和普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林有何特点？
最常见的阿司匹林不良反应是胃肠道刺激，原因之一是由于胃上皮细胞与阿司匹林的直接接触造成胃壁的损伤，并且用药剂量越大，时间越长，用药所造成的损伤也就越大(Dammann HG Gastroenterol Int 1998；11：205-16)。
肠溶阿司匹林具有抗酸包衣，目的是阻止阿司匹林在胃内释放，使其只在碱性环境的小肠内释放(Latta G. Bayer report，2000)，避免了乙酰水杨酸与胃上皮细胞直接接触造成的损伤。
Cole等比较减少阿司匹林剂量或使用肠溶剂型对胃粘膜损伤的保护作用。12例健康志愿者分别接受300mg普通阿司匹林、75mg普通阿司匹林、300mg肠溶阿司匹林或75mg肠溶阿司匹林治疗共5天。胃肠道粘膜损伤评分显示：肠溶阿司匹林显著减少胃肠道粘膜损伤。胃肠道粘膜损伤评分在肠溶阿司匹林为4，而在普通阿司匹林为7(P=0.03)；胃镜检查结果显示：肠溶阿司匹林300mg/d无论较普通阿司匹林75mg/d还是300mg/d均显著减少胃粘膜损伤，阿司匹林肠溶剂(300mg/d)对胃粘膜不造成损伤，而普通剂型的阿司匹林(75或300mg/d)分别造成2和18处损伤(Aliment Pharmacol Ther.1999；13：187-193)。
和普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林的特点在于对胃粘膜的损伤减秒，是长期服用的最佳剂型，并获得AHA等欧美指南的推荐。
27、"规范使用阿司匹林"的含义
主要为4方面
①在所有有适应证的患者使用阿司匹林。
2003年一项统计数字显示我国冠心病和脑梗死患者阿司匹林使用率还不到15%(IMS：diary in Shanghai in 2003)，而美国心脏协会2006年11月年会统计资料显示目前美国冠心病住院患者阿司匹林使用率均在95%以上。
②合适的剂量：循环医学证实阿司匹林长期应用的最佳剂量为75-150mg/d，急性期需要增加剂量(150-300mg/d)。而中国2004年调查显示超过60%患者使用小于75mg/d的剂量(中华全科医师杂志.2005；4：412-415)，达不到应有的效果。
③合适的疗程：欧美指南推荐如无禁忌证阿司匹林终生服用，我国的指南也推荐长期服用，但是很多患者目前没有做到这一点。
④最佳的肠溶剂型，尤其是高质量的肠溶剂型，才能达到副作用最少，疗效最佳(Darius H. Proceedings of the ESC congress， Barcelona，Spain， August 1999)。
28.阿司匹林的环氧化酶作用会给心血管系统带来不利影响吗？
2005年新英格医学杂志连续发表多篇文章，显示选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂如：塞来昔布、罗非昔布等在患者中长期使用明显增加心血管事件如心肌梗死、心血管死亡及心力衰竭风险。COX-2的安全性问题引起心血管医生和FDA的关注。阿司匹林同样作为环氧化酶抑制剂，会给心血管系统带来不利影响吗？
体内环氧化酶主要包括两种，环氧化酶1(COX-1)和COX-2。小剂量阿司匹林选择性抑制COX-1，对COX-2无影响。大剂量阿司匹林可同时抑制COX-1和COX-2(Proc Natl Acad Sci USA.1975；72：3073-3076)。但是对有核细胞，由于COX可不断再生，因此其活性被阿司匹林抑制后能完全恢复(Proc Natl Acad Sci USA.1999；96：272-277)。而血小板无核细胞，其COX-1被抑制后不能恢复。因此，用于心血管疾病防治的小剂量阿司匹林给心血管系统带来的是获益。
29、阿司匹林与其他哪些物质之间相互作用能影响抗血小板效应？
其他非甾体抗炎药
其他非甾体类抗炎药(NSAIDS)，如布洛芬等，可与阿司匹林竞争结合位点或影响阿司匹林的生物利用度，从而影响其抗血小板效应。此外，选择性COX-2抑制剂减少PGI2的产生，而不影响TXA2的生成，与阿司匹林的作用相反，可增加心血管事件的发生。
抗凝药
同时服用抗凝药(双香豆素类衍生物)增加阿司匹林的抗血小板作用，及抗凝药的作用。因此，二者合用仅限于有特别危险因素的患者。
酒精
健康人饮酒后会使阿司匹林的抗血小板作用增强，出血时间延长(Deykin等1982). 在慢性酗酒肝功能受损者，这一效应增强。相反，小剂量阿司匹林(75mg)通过延缓胃排空而降低血中酒精浓度(Kechagias等1997)。
30、阿司匹林与ACEI联合应用影响相互的疗效吗？
ACEI抑制缓激肽的降解，从而促进PGI2的合成，而阿司匹林抑制COX的作用减少PGI2的合成，因此有学者认为阿司匹林与ACEI联合应用减少获益。但从目前的证据看，小剂量阿司匹林与ACEI合用无不良的相互作用。
首先，PGI2主要由COX-2产生，小剂量阿司匹林选择性抑制COX-1，大剂量阿司匹林可同时抑制COX-1和COX-2。其次，COX-2和PGI2的产生主要在内皮细胞等有核细胞，环氧化酶活性被阿司匹林抑制后能完全恢复(Proc Natl Acad Sci USA.1999；96：272-277)。因此，阿司匹林和ACEI的相互作用呈剂量依赖性，小剂量阿司匹林不影响ACEI疗效。
大量随机对照研究(RCT)结果也证实小剂量阿司匹林不影响ACEI在心力衰竭、急性心肌梗死、高血压等疾病中的疗效。(Heart Dis.2000；2：185-190.Arch Intern Med.2003；163：1574-1579.Eur J Clin Pharmacol.2000；56：609-620)。
31、高血压患者服用阿司匹林安全吗？
血压控制良好的高血压患者服用阿司匹林是安全的。
由于担心出血的增加，高血压患者使用阿司匹林被许多人误认为是不安全的。而HOT研究(Lancet 1998；351：1755-1762)为阿司匹林在高血压患者中应用阿司匹林的安全性和有效性提供了循证医学的证据。
试验中半数受试者接受阿司匹林(75mg/d)治疗，另半数则服用安慰剂。结果显示阿司匹林可使血压控制良好的高血压患者(<140/90mmHg)主要心血管事件的相对危险降低15%，心肌梗死的相对危险降低36%，脑出血并没有增加。
JNC7指出：控制血压的高血压患者应考虑小剂量阿司匹林治疗。而在血压未良好控制的高血压患者，阿司匹林可能增加脑出血风险。
32、糖尿病患者服用阿司匹林安全吗？
小剂量阿司匹林不增加糖尿病患者视网膜、玻璃体出血风险。
ETDRS(the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)研究(JAMA.1992；266：1292-1300)证实了阿司匹林对糖尿病患者的安全性和有效性。该研究共入选3711例糖尿病患者，随机接受阿司匹林650mg/d或安慰剂治疗，平均随访5年。结果显示：阿司匹林不增加出血性卒中、胃肠道出血、视网膜及玻璃体出血风险，而致死和非致死性心肌梗死风险下降18%。
2006年美国糖尿病协会最新糖尿病诊治指南(Diabetes Care 29(suppl1):S4-S42)推荐。
存在心血管疾病的糖尿病患者，服用阿司匹林(75-162mg/d)行二级预防。(A)
不存在心血管疾病的糖尿病患者(1或2型)，如果年龄>40岁，或存在以下危险因素中的一项，应服用阿司匹林(75-162mg/d)，行一级预防(A)。这些危险因素包括：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。如年龄30-40岁，特别是存在其他心血管危险因素的患者，应该考虑使用阿司匹林。
33、阿司匹林在手术前需要停药吗？
是否停药需要综合考虑个体的效益和风险。
围手术期继续使用小剂量阿司匹林增加术中出血风险。但是，除颅内手术和前列腺切除术外(Br J Urol. 1993；71:574-6.Neurosurgery 1994；35：1061-4)。小剂量阿司匹林不增加出血并发症的严重性以及围手术期的死亡率。另一方面民，停用阿司匹林增加围手术期心血管事件危险。对于血管重建术者，停用阿司匹林将增加移植血管桥和支架内血栓形成风险。ACC/AHA2004 ST段抬高心肌梗死(STEMI)指南推荐：STEMI患者，择期或非择期CABG术前，不必停用阿司匹林。AHA/ACC2006年PCI指南也指出PCI术患者术前应持续服用阿司匹林，并适当加量。
阿司匹林在以下情况术前需停用：已知或估计阿司匹林的围手术期危险与停用阿司匹林的心脑血管事件危险相似，或更严重。(Journal of Internal Medicine.2005；257：399-414)。
34、有胃肠道溃疡史或出血史患者，如何安全使用阿司匹林？
既往有胃溃疡或出血史的患者，如需服用阿司匹林，可加用质子泵阻滞剂等胃粘膜保护剂。
Chan等在新英格兰医学杂志上报告，将因消化道溃疡出血副作用而停用阿司匹林的患者随机分为氯吡格雷组和阿司匹林加胃粘膜保护剂埃索美拉唑组，结果证实，阿司匹林加埃索美拉唑组出血副作用明显低于单用氯吡格雷组(0.7% vs 8.6%，P=0.001)，说明加用胃粘膜保护剂可以明显降低阿司匹林的胃肠道副作用。(N Engl J Med .2005；352：238-244)。
35、发生"阿司匹林抵抗"的原因？
阿司匹林抵抗可分为临床阿司匹林抵抗与生化阿司匹林抵抗。临床阿司匹林抵抗是指长期口服阿司匹林治疗但仍然发生血栓栓塞事件(Chest.2001；119：39S-63S)。生化阿司匹林抵抗是指应用阿司匹林后，实验室指标不能达到预期的抑制血小板聚集效果，如抑制血栓烷素生物合成、抑制血小板聚集以及不能引起出血时间延长等(Chest.2004；126：234S-264S)。二者往往需要结合考虑判断。
服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因包括(Circulation.2002;106:653-658)：
①缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力
②非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件，如心源性栓塞，大动脉炎等。
③阿司匹林生物利用度降低：包括阿司匹林剂量不足，未坚持服用等。
④药物相互作用：如布洛芬与阿司匹林竞争结合位点。
⑤其他血小板激活途径：COX1以外的激活途径，血小板对胶原、ADP敏感性增加、血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断(例如通过其他有核细胞的COX-2)
⑥血小板更新加快(如冠状动脉旁路移植术后、糖尿病、吸烟等)
⑦其他：如基因多态性等。
36、"阿司匹林抵抗"的检测方法有哪些？
关于阿司匹林"抵抗"的实验室检测，目前尚无公认的能预测临床事件的方法。
主要方法有：测定皮肤出血时间、光镜下或采用血小板功能分析仪PFA-100等方法测定血小板聚集率、尿中的血栓素代谢产物等测定等。但由于特异性、敏感性以及重复性不能令人满意，且与临床的相关性不确定等原因，未广泛应用于临床。目前尚无一种实验室检测显示与临床事件有良好的相关性，也就是说没有任何一个实验室检测指标可以预测临床心血管事件(Circulation.2004;110:1706-1708)。
因此，总体来说，阿司匹林抵抗的机制，实验室检测及其临床相关性尚未明确。2004年ACCP7及ESC指南指出：在应用阿司匹林个体中，不推荐常规血小板功能的检测来评价阿司匹林的抗血小板作用，而阿司匹林抑制TXA2生物活性带来的临床获益是毋庸置疑的。(Chest.2004;126:234S-264S)
37、"阿司匹林抵抗"应如何处理？
对于"阿司匹林抵抗"的定义尚有争议，加之目前无任何一种检测方法可能预测临床"抵抗"事件，因此抵抗的处理尚无统一方案。2004年ESC抗血小板药物应用专家共识明确指出：抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括氯吡格雷，各种药物抵抗的发生率可能是相近的，不应仅以可能的药物抵抗为理由放弃抗血小板药物治疗。
目前可采用的"阿司匹林抵抗"处理策略包括：①控制各项可能的影响因素，如戒烟、降脂、降压、降糖、避免与非甾体类抗炎药合用等；②应用合适的剂量③坚持长期服用④增加剂量可能有效；⑤换用其他抗血小板药物可能是一种选择，但2006年AHA指南指出以上措施目前缺乏循证证据。
38、血小板减少患者可以应用阿司匹林吗？
此类患者应慎用阿司匹林。
首先应该明确其导致血小板减少的基础疾病并加以治疗。是否需要使用阿司匹林应根据患者具体临床情况判断。从临床经验看，血小板低于8×109/L时原则上禁用。
39、肝肾功能不全的患者，阿司匹林应如何应用？
小剂量阿司匹林并不影响肾功能(Semin Nephrol.1995;15:244-252)。因为肾PGI2主要来源于COX-2(N Engl J Med.2001;345:433-442)。而小剂量阿司匹林并不影响COX-2。大剂量阿司匹林，尤其是剂量过大使血药浓度达250mg/ml时易发生肾功能损害，但此损伤为可逆性，停药后可恢复。
伴动脉粥样硬化疾病的肾功能不全患者心血管事件风险明显升高，应用阿司匹林可获益，但使用时应权衡阿司匹林带来的获益与出血风险。
HOT亚组分析(J Hypertens.2002；20：2301-2307)结果显示：血肌酐>115umol/L的高血压患者使用阿司匹林心血管事件和心肌梗死有更明显的下降(-13和-7事件/1000患者年)。而出血风险在亚组间并没有明显差异(1-2出血/1000病人年)，提示对血肌酐中度增高的高血压患者，小剂量阿司匹林能带来获益。此外，Baigent等研究显示，血肌酐>150umol/L患者，100mg/d阿司匹林应用12个月不增加主要出血风险(Am J Kidney Dis.2005;45:473-484)。
2005年英国成人慢性肾脏疾病指南推荐：对10年冠心病风险>20%的慢性肾脏疾病患者，应服用阿司匹林预防心血管事件。伦敦皇家内科医师协会和肾脏协会"成人及儿童肾功能不全治疗指南"推荐：所有存在心肌梗死、脑梗死、周围血管疾病、急性冠状动脉综合征或冠状动脉血运重建的透析患者，均应服用阿司匹林(Concise UK CKD guidelines.www.renal.org)。
阿司匹林主要在肝脏代谢，因此肝功能严重障碍者慎用。
40、痛风患者如何应用阿司匹林？
痛风患者应慎用阿司匹林。
从药代动力学来看，阿司匹林减弱促尿酸排泄抗痛风药(如丙磺舒、苯磺唑酮)的作用。排尿酸药主要抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸的排泄，从而降低尿酸水平。
人体试验结果显示不同剂量的阿司匹林对尿酸排泄的作用是不一样的。部分研究显示在服用丙磺舒(治疗痛风药物)的痛风患者，同时服用小剂量阿司匹林并不影响丙磺舒的促尿酸排泄作用(J Rheumatol.2000;27:2873-2876)。
41、中国人阿司匹林应用剂量是否与欧美国家相同？
CAST研究是在中国进行的急性脑梗死患者阿司匹林应用的研究，结果显示在国人中，急性脑梗死患者服用阿司匹林(160mg/d)维持4周是安全有效的。证实国人脑梗死急性期使用与国外指南推荐剂量(150-325mg/d)基本一致。
COMMIT(Lancet.2005;366:1587-1589)是在中国进行的急性心肌梗死研究，作为基础抗血小板治疗的阿司匹林剂量为162mg/d，说明急性心肌梗死患者阿司匹林剂量国人和欧美基本相同。
我国新推出的"阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用"(中华心血管杂志.2006;34:281-284)和"规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识"(中华内科杂志.2006;45:81-81)推荐剂量与国外指南一致。
42、阿司匹林防治心脑血管疾病的经济效益如何？
药物经济学分析显示阿司匹林是目前防治心脑血管事件成本效益最佳的药物之一。
在心血管事件防治中，抗血小板药物、抗高血压药物、降脂药物都是重要的治疗手段。Marshall等对照研究多种心血管药物成本效益学，结果显示：对于10年心血管事件风险为10%的患者，使用阿司匹林治疗避免1例心血管事件的综合费用仅为3500英镑，而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果其花费则为18300、60000和614000英镑，分别是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍(BMJ.2002;325:197-756)。
2005年中国和比利时、德国联合进行的中国阿司匹林一级预防费用-效益研究结果显示：对于冠心病风险大于0.98%/年的人群，应用阿司匹林即可以节约医疗费用。对于冠心病风险大于1.5%/年的人群应用阿司匹林一级预防，每人每年可以节约92元医疗费用，如果以保守的5000万人群计算(中国仅高血压人群就达1.6亿)，则每年仅一级预防至此可以节约46亿元卫生经费，对于我们这样经济发展中的人口国，尤其具有重大的社会和经济效益。
四、不良反应
43、如何正确对待阿司匹林不良反应？
小剂量阿司匹林的心血管事件防治作用已被大量的循证医学证据所证实在，是防治心脑血管事件的基石。
阿司匹林的获益远远大于风险。ATC荟萃分析指出：应用小剂量阿司匹林进行二级预防，减少严重血管事件的绝对获益为：22-38/1000病人年。在一级预防人群中，每1000名5年冠心病发生风险超过5%的患者中，阿司匹林可以避免6-12次心肌梗死发作。而阿司匹林引起的大出血发生率极低：为0.19-1.6/1000病人年(Am J Med.2006;119:198-202)。
阿司匹林不良反应中最常见为胃肠道刺激症状和轻度胃肠道出血。阿司匹林引起轻度胃肠道出血与剂量有关。一项综合了51项临床试验，包括338，191例患者的荟萃分析显示：100mg以下阿司匹林胃肠道出血发生率为1.1%，100-325mg为2.4%，325mg以上为2.5%。这些不良反应可以通过与质子泵抑制剂或肠溶剂型来处理，而脑梗死或心肌梗死的后果无论对家庭还是个人来说都是严重的。
当患者原有消化性溃疡或幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症或并有其他抗血栓药物及非甾醇类抗炎药(NSAIDS)时，不论什么剂量的阿司匹林或者其他抗血小板药物均有可能引起原有病损的出血多于安慰剂。
44、为什么肠溶阿司匹林不良反应少？
肠溶阿司匹林由于制作工艺的不同，疗效和安全性优于非肠溶阿司匹林。现在拜司匹灵(r)为例加以说明。因为在众多的肠溶阿司匹林中，拜司匹灵(r)凭其独特的精确肠溶技术而独树一帜。
原料控制方面：拜耳企标与国标对比要求更严格，均匀的原料颗粒避免了阿司匹林非正常颗粒在肠壁的聚集，副产物少表明原因的纯度更高(表1)
独特的肠衣工艺：拜司匹灵(r)包衣采用水为介质，包衣厚薄均匀，其独特的工艺使包衣具备强抗酸能力，确保药物在胃内不溶解。水是目前国际公认的最佳包衣介质，但以水为介质对设备及工艺要求更严格，需同时控制温度、湿度及喷淋速度等。目前市售的大部分肠溶阿司匹林包衣采用有机介质、抗酸能力弱、稳定性差，导致药物早期快速释放，损伤胃肠粘膜。
拜司匹灵(r)肠溶标准远高于国家标准。中华人民共和国药典2005年版指出：肠溶片在特定酸性环境中的溶出度只要小于标示量的10%即可。而拜司匹灵(r)肠溶标准远高于国家标准，在胃内不溶解，在肠内精确、缓慢释放，即所谓精确肠溶，从而保护胃粘膜，最大限度提高患者的依从性。
复旦大学药学院曾对我国6种市售阿司匹林肠溶片进行体外溶出试验比较，以评价其质量。研究结果显示：拜司匹灵(r)在酸性条件下溶出度为0，而其他多种肠溶阿司匹林在胃内都有部分溶解(中国临床药学杂志.2001;10:296-298)。提示：拜司匹灵(r)在模拟胃液环境中稳定性良好，无溶出，避免药物与胃壁直接接触从而降低了胃肠道不良反应。
拜司匹灵(r)在碱性介质中缓慢释放：6种市售阿司匹林肠溶片在PH6.8磷酸盐缓冲液的释放均符合中国药典对肠溶衣片的要求。但将拜司匹灵(r)与其他5种制剂进行组间比较显示：拜司匹灵(r)与其他5种制剂的主要溶出参数存在显著性差异(P<0.05)，拜司匹灵(r)的溶出速度显著慢于其他5种制剂(图10)。提示：拜司匹灵(r)在模似肠道环境中的溶出速度慢于其他5种制剂，在保证药生物利用度的同时达到充分缓冲的作用，进一步降低了胃肠道不良反应。
最后，从临床研究看，使用拜司匹灵(r)为研究药物的WHS研究，4万名女性使用拜司匹灵(r)10年，而其不良反应发生率与安慰剂相当。拜司匹灵(r)上市之后监测研究显示，与普通阿司匹林相比，拜司匹灵(r)使上腹部不适减少60%，病休率下降78%，住院率下降64%。拜司匹灵(r)100mg服用2年的依从性仍高达84.3%，终止治疗率仅16%(Proceedings of the ESC congress， Barcelona， Spain， August 1999)。
总之，在众多的肠溶阿司匹林中，拜司匹灵(r)凭借严格 的工艺标准和先进的包衣技术，达到精确肠溶，可以最大限度降低胃肠道不良反应，改善患者依从性。其确切的疗效及卓越的安全性已被临床研究证实，是心血管高危患者长期用药的理想剂型之一。
45、小剂量阿司匹林是否增加颅内出血？
小剂量阿司匹林用于心血管疾病的防治不增加颅内出血的发生。
内科医生健康研究(PHS)2万名美国医师采用325mg/隔日的小剂量阿司匹林，观察5年结果显示健康男性首次心肌梗死的危险显著降低44%。出血性卒中无明显增加。
女性健康研究(WHS)证实小剂量阿司匹林可应用于≥45岁的健康女性心血管事件的一级预防。4万名女性采用100mg/隔日的剂量。结果显示，与安慰剂相比，小剂量阿司匹林明显降低年龄≥45岁妇女性首次卒中的危险17%(相对危险比[RR]，0.83；95%PCI，0.69-0.99；P＝0.04)，出血性卒中无明显增加。
部分荟萃分析显示阿司匹林增加颅内出血主要与使用阿司匹林剂量过大或与其他抗凝药物合用有关。如英国医生试验(British Male Doctors' Trail.BMD)使用500mg/d的剂量，国际卒中试验抗血小板治疗带来的出血性卒中风险通常发生在与肝素合用时，俣用与单用分别为9例/1000例和2例/1000例(Lancet，1997;343:1569-1581)。
46、阿司匹林哮喘
由于服用阿司匹林而诱发的哮喘称为"阿司匹林哮喘"。除了阿司匹林外，其它一些解热镇痛药如消炎痛、氨基比林、布洛芬等也同样会引起哮喘。目前认为阿司匹林诱发的哮喘是一种具有特征性的临床综合征，又可称之为"阿司匹林诱发性哮喘"或"阿司匹林敏感性哮喘"。
阿司匹林诱发哮喘的机理比较复杂，过去认为这是因为病人对阿司匹林过敏所致，但在阿司匹林哮喘时血清IgE并不升高，抗原皮试阴性。因此过敏机理已被否定。目前比较公认的学说是阿司匹林等药物通过抑制气道环氧化酶途径，使前列腺素E的合成减少，而前列腺素E具有扩张支气管的作用，结果使合成前列腺素E的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯D4、C3、E4、F4。由于白细胞三烯类(尤其是D4)具有很强的支气管收缩效应，从而引发哮喘。
47、如何看待阿司匹林的胃肠道副作用
阿司匹林不良反应中最常见为胃肠道刺激症状和轻度胃肠道出血。阿司匹林引起轻度胃肠道出血与剂量相关，一项综合了51项临床试验，包括338，191例患者的荟萃分析显示，100mg以下阿司匹林胃肠道出血发生率为1.1%(Am J Hematol.2004，75:40-47)。McQuaid等荟萃分析小剂量阿司匹林(75-325mg/d)副作用，结果显示与安慰剂对照，阿司匹林增加的胃肠道大出血发生绝对值为0.12%(AJM.2006.624)。
精确肠溶的小剂量阿司匹林其胃肠道副作用和安慰剂无显著性差异，内科医生健康研究(PHS)中2万名美国内科医师服用小剂量阿司匹林5年，女性健康研究中4万名女性服用拜阿司匹林10年，结果均显示其胃肠道副作用与安慰剂组也无显著差异。与安慰剂相比，阿司匹林增加的胃肠道不适发生率绝对值为0.2-0.6%。2002年ATC荟萃分析由于纳入了部分大剂量阿司匹林试验(>500mg/d)，因而胃肠道不适发生率略高。
五、其他抗血小板药物
48、指南对氯吡格雷应用的推荐？
循证医学支持氯吡格雷主要用于以下情况：①急性冠状动脉综合征：在长期应用阿司匹林的基础上，短期合并使用；②PCI围手术期：在长期应用阿司匹林原基础上，根据不同的支架类型，短期合并使用氯吡格雷1-12个月；对植入药物洗脱支架的患者可能需进一步延长疗程。③对于阿司匹林过敏或不能耐受患者，可用氯吡格雷替代阿司匹林行二级预防。
作为一级预防用药，阿司匹林是唯一有循证医学证据的抗血小板药物，氯吡格雷目前还没有一级预防适应证。
2005年美国卒中协会脑梗死急性期指南指出，阿司匹林是唯一有循证医学证据的抗血小板药物，氯吡格雷等其他抗血小板药物尚无此文面的证据，相关临床试验正在进行中。
CHARISMA研究显示，在动脉粥样硬化的高危患者的一级预防中，在阿司匹林的基础上长期合并使用氯吡格雷获益无增加，而出血并发症显著增加，提示这些情况下，双重抗血小板治疗与单用阿司匹林疗效无差异，但出血并发症增加，应用时需全面考虑。
49、与阿司匹林相比，氯吡格雷的疗效如何？
二级预防中，CAPRIE研究(Lancet，1996;348:1329-39)是迄今为止唯一阿司匹林和氯吡格雷直接比较的研究。
CAPRIE共入选19，000余例临床确诊的缺血性卒中，MI或有症状的动脉粥样硬化性外周血管疾病(PAD)患者，为多中心、前瞻性、随机双盲研究。入选患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，平均随访36月。主要终点为缺血性脑卒中、心肌梗死或心脑血管死亡的复合终点，目的是比较新型ADP受体拮抗剂氯吡格雷了阿司匹林预防高危患者血管事件的有效性和安全性。
CAPRIE研究结果显示阿司匹林组和氯吡格雷组血管事件发生率分别为5.83%和5.32%，即氯吡格雷组总的血管事件较阿司匹林组低0.51%，差异具有统计学意义，但绝对差别很小(marginal significant)。其亚组分析显示：①亚组之间的疗效存在显著差异(P=0.042)，即：药物对入选患者的不同亚组疗效(心肌梗死、脑梗死、外周动脉疾病患者)具有显著差异。②对于卒中患者，二者疗效没有显著差异。③对于心肌梗死患者，二者疗效也无统计学差异。④二者疗效差别主要在PDA亚组，占总体差别的80%(阿司匹林总事件例数较氯吡格雷组多82例，其中PAD组多62例)(图11)
总结CAPRIE研究，对于PAD患者，氯吡格雷疗效优于阿司匹林，而对心肌梗死及脑梗死患者，二者疗效无显著性差异。欧洲心脏协会(ESC)在其2004抗栓指南中指出：目前无证据显示氯吡格雷疗效优于阿司匹林，有待于进一步临床试验的评价。
50、氯吡格雷与阿司匹林的不良反应比较？
作为迄今为止唯一一个将阿司匹林和氯吡格雷直接比较的CAPRIE研究(Lancet.1996；348：1329-39)显示：325mg/d阿司匹林和75mg/d氯吡格雷相比，总不良反应无差异；出血并发症亦无差异(9.27% vs 9.28%)。进一步亚组分析虽然消化道出血阿司匹林组发生率略高，但二者差异很小。883例患者服用1年氯吡格雷较阿司匹林组(325mg/d)减少1例消化道大出血，但增加的费用超过100万美金(AJM，2006)。而严重皮疹和腹泻在氯吡格雷组较多见(P<0.05)。
2004年Victor L等在美国血液病学杂志发表一篇关于抗血小板药物出血并发症的荟萃分析，共收集了1988-2002年发表的51个临床试验，纳入33，8191例患者，旨在评估各类抗血小板药物的出血风险。将抗血小板药物分为6组：分别为阿司匹林<100mg组；阿司匹林100-325mg组以及325mg以上组，双嘧达莫组、氯吡格雷组、静脉和口服GPⅡb/Ⅲa抑制剂组。结果显示①出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关。②小剂量阿司匹林和双嘧达莫的出血危险最低。③当阿司匹林剂量大于100mg时，增加出血事件发生的危险，与氯吡格雷和噻氯匹啶相似。④出血危险最高的是GPⅡb/Ⅲa抑制受体拮抗剂。该荟萃分析证实，小剂量阿司匹林的安全性最佳(Am J Hematol。2004；76：40-47)(图12)。
51、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂临床如何应用？
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作用于血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体，抑制血小板聚集的最后通路。
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂没有一级预防的证据。目前指南推荐主要在长期应用阿司匹林的基础上，短期联合应用于中高危非ST段抬高ACS患者急性期(使用特定GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，如eptifibatide、tirofiban)，以及PCI围手术期。随着更多临床试验的揭晓，人们对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的认识会更加深入。
52、西洛他唑临床如何应用？
西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞磷酸二酯酶抑制血小板聚集。西洛他唑适应证主要为间歇性跛行等外周血管闭塞性疾病，常规治疗(改善危险因素和运动治疗)效果不好，并且不准备行外科手术及导管介入治疗的患者(CHEST.2004；126：609S-626S)。
西洛他唑目前尚缺乏对心血管疾病的预防作用的强有力证据，欧美心血管疾病一级预防、冠心病以及卒中指南中目前尚没有对西洛他唑的推荐。相信随着更多临床试验的展开，人们对西洛他唑的疗效和风险会有更全面的认识。
总结与展望
作为历史最悠久的药物之一，阿司匹林经过100多年的实践仍然是目前临床一线用药。与这一现象平行的是，阿司匹林的适应证也在不断增加。而许多迷人的前景还需要进一步深入研究(如抗肿瘤？神经保护效应？治疗老年痴呆？)。
阿司匹林目前已经成为心脑血管疾病二级预防的标准、基本抗血小板治疗药物。在一级预防领域，大量证据显示其同样具有重要作用。相信随着大量一级预防研究结果的揭晓，阿司匹林一级预防的作用会引起更多医务工作者和大众的关注。
阿司匹林成为一种"多重作用"的物质：关于阿司匹林多种多样的作用机制所进行的大量基础研究也不断深入进行。显然，除了抑制环氧化酶外，其他相互独立的过程与阿司匹林的多重作用有关。这些过程使得阿司匹林区别于其他环氧化酶抑制剂。而且，研究的兴趣从单因素分析模型(抑制COX)转变为多因素理论，因此更加广泛(在分子和细胞水平上发生多种相互作用与协同)。有证据表明阿司匹林可作为促进健康的调节因子。也有许多研究探讨阿司匹林与其他药物(如其他抗血小板药物、他汀类等)之间的相互作用，结果令人鼓舞。
关于阿司匹林剂量与疗效关系方面进行更深入的研究可能会得出有意义的结果。在剂量方面(不同剂量产生不同效应)以及时间方面(如考虑到昼夜节律、间歇给药)需要研究。最后，研究者的注意力也需要转到阿司匹林应用者――毕竟，他们的个体特征(如年龄、性别、心脏病危险因素、代谢异常、伴随疾病)在决定阿司匹林对其疗效起关键性作用。
考虑到有如此多的展望与挑战，百年老药阿司匹林的"未来才刚刚开始"。
阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用
中国专家共识(2005)
中华医学会心血管病学分会 中华心血管杂志编辑委员会
一、概要
(一)阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面的主要进展
在20多种抗血板药物中，经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证，可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物包括长期口服制剂阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期静脉内应用的血板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂(阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽)。
阿司匹林曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表胆其有抗血小板作用。目前已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。阿司匹林在心血管疾病(CVD)防治中的重要作用正在日益得到重视。
(二)阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的重要作用
有关阿司匹林一级预防至今最大的汇总分析是抗血栓治疗试验协作组(Antithrombotic Trialists' Collaboration)所作的总计大约56000例心血管高危患者的前瞻性随机多中心临床研究资料评价，包括5个近期持续一年以上的临床试验(BMD、HOT、PPP、PHS及TPT研究)。结果表明：在无动脉硬化性心脏病史的患者中，阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降15%；心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低23%，其中有血管病史的患者降低31%，有糖尿病史的患者降低27%，有高血压病史的患者降低24%，而总胆固醇水平<5.0mmol/L的患者降低45%(表1)
表1 阿司匹林与安慰剂对照CVD一级预防资料
临床试验观察对象例数阿司匹林用量随访时间避免CVD事件
/1000例/年PHS健康男医生22071325mg/2d5.01.9PPP高危男女4495100mg/d3.61.0HOT高血压1879075mg/d3.81.3BMD健康男医生5139500mg/d5.80.4TPT高危男性508575mg/d6.32.7注：PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案；HOT：高血压最佳治疗国际研究；BMD：英国男性医生试验；TPT：血栓预防试验
临床试验汇总分析显示，阿司匹林使每年预测冠心病事件<1%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低26%，每年预测冠心病事件为1-3%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低20%，每年预测冠心病事件≥3%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低35%。在权衡受益和风险(阿司匹林引起的出血)以后，美国心脏协会(AHA)对于阿司匹林用于一级预防作为了具体的指导建议：阿司匹林应考虑用于10年心血管事件危险≥10%的健康男性和女性。
2005年Ridker等在新英格兰医学杂志发表了阿司匹林在一级预防中具有里程碑意义的妇女健康研究(WHS)。39876例最初健康女性(45岁或以上)接受阿司匹林100mg隔天1次，观察10年，结果显示：阿司匹林显著降低女性首次卒中发生率17%，其中缺血性卒中下降24%，短暂性脑缺血TIA下降22%，而出血性卒中的风险未增加。65岁以上女性亚组分析结果显示，阿司匹林显著减少主要血管事件26%，降低心肌梗死发生率34%。WHS进一步强化了阿司匹林在女性一级预防中的地位，同时证实健康妇女(10年冠心病风险仅为2.5%)，也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益。
(三)阿司匹林治疗缺血性心脏病的临床试验证据
抗栓临床试验协作组对287项研究的汇总分析显示135000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77000例不同抗血小板治疗方案比较的患者中，接受抗血小板治疗的患者所有严重血管事伯的联合终点约减少1/4，其中非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中减少1/4，而血管性死亡减少1/6。
阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用。阿司匹林对既往有心肌梗死史者非致死性心肌再梗死下降30%(P<0.0001)，血管性死亡下降15%(P＝0.0006)，全因死亡下降12%(P＝0.02)；急性心肌梗死患者非致死性心肌再梗死下降55%(P<0.0001)，血管性死亡下降22%(P<0.0001)，全因死亡率下降22%(P<0.0001)。在慢性稳定性心弱绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中，阿司匹林可使致死性急性心肌梗死(AMI)的发病率降低34%，非致死性AMI的发病率降低39%，血管性死亡降低22%、全因的死亡降低26%(P均<0.001)。在急性冠状动脉综合征的治疗中，氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效不论在非经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者(CURE研究)还是PCI的患者(PCI-CURE和CREDO研究)均优于单用阿司匹林。
(四)阿司匹林在缺血性心脏病防治中的最适剂量
设计严谨的随机临床试验已证明，阿司匹林长期使用的最低的有效剂量为75-150mg/d，在减少高危患者血管事件中阿司匹林75-150mg/d剂量的疗效优于更高剂量的疗效(表2)，因此最低有效剂量(75-150mg/d)用于长期治疗符合"疗效最大，毒性最小"的原则。
表2 在减少高危患者血管事件中阿司匹林剂量的直接比较
阿司匹林用量临床试验数量患者例数OddS下降%500-1500mg/2d342245119±3160-325mg/2d192651326±375-150mg/2d12677632±3(五)阿司匹林不良反应及获益/风险比
阿司匹林的不良反应主要有：出血并发症、胃肠道刺激症状及腹泻、皮疹等。对于PCI后需用大剂量阿司匹林时同时使用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂有助于减少胃肠黏膜出血并发症。用于一级预防，阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险二者之间的评估，对于血管事件低危患者(≤1%/年)，收益与出血并发症相抵消。相反，在心血管或脑血管合并症高危的患者(>3%/年)，收益明显大于风险。
(六)关于阿司匹林抵抗
1、目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准，因此也缺乏严谨的发生率调，阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象，这种现象在其他抗血小板药物如氯吡格雷中也有报道。
2、缺血性血管事件的发生通常是多种危险因素共同作用的结果，仅仅依靠阿司匹林一种因素的干预要达到预防全部(目前是1/4)缺血性血管事件是不可能的。仅仅依靠任何其他一种因素干预(降血压、调脂、控制血糖、戒烟等)同样也达不到。服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因很多，包括阿司匹林抵抗(表3)。
表3服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因
1、缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力2、非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件冠状动脉栓塞动脉炎3、阿司匹林生物利用度减低阿司匹林剂量摄入不足阿司匹林剂量不足联合摄入某种非甾体类抗炎药物4、其他血小板的激活途径血小板的激活途径没有被阿司匹林阻断血小板对胶原、ADP敏感性的增加血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断(例如通过其他有核细胞的COX-2)5、血小板更新加快(如冠状动脉旁路移植术后、糖尿病)6、基因多态性血小板糖尿白Ⅰa/Ⅱa、Ⅰb/Ⅴ/Ⅸ和Ⅱb/Ⅲa受体的多态性胶原和von Wilebrand因子受体的多态性COX-1、COX-2、TXA2合酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性ⅩⅢ因子Val34Leu多态性3、目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法包括：血小板聚集率(由ADP、花生四烯酸、胶原、肾上腺素等诱导)、血小板集合力(由血小板功能分析仪PFA-100、RPFA等自动半定量测定)、出血时间(皮肤穿刺点出血时间)和血栓素生成试验(尿TXB2浓度测定)。这些方法各有其局限性，用于诊断的标准值及与临床事件相关性尚不确定。
4、已有前瞻性临床研究的资料分析显示，阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关，如HOPE研究(以尿TXB2为指标)及PURSUIT研究(临床分析、无血小板功能指标)等，提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究，包括诊断标准、与临床事件的相关性及防治方法等。
二、阿司匹林在动脉硬化性心血管病中的临床应用建议
(一)阿司匹林用于缺血性心血管病高危人群一级预防的建议
建议下列高危人群应用阿司匹林(75-150mg/d)进行一级预防
1、 患有高血压但血压控制满意(<150/90mmHg)，同时有下列情况之一者：①年龄在50岁以上②具有靶器官损害，包括血浆肌酐中度增高③糖尿病。
2、 患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素者：①有早发冠心病家族史②吸烟③高血压④超重与肥胖，尤其腹型肥胖⑤白蛋白尿⑥血脂异常。
3、 10年缺血性心血管病风险≥10%的人群或俣并下述三项及以上危险因素者：①血脂紊乱②吸烟③肥胖④≥50岁⑤早发CVD疾病家族史(男<55岁、女<65岁发病史)
(二)在缺血性心脏病患者应用阿司匹林治疗的建议
1、适合于阿司匹林单药应用的情况
⑴慢性稳定性心绞痛：建议口阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。
⑵既往心肌梗死史(ST段抬高和不抬高的AMI后)建议口服阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。
⑶冠状动脉旁路移植术：建议术前不必停用阿司匹林，术后24h开始口服阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)长期服用。
⑷外周血管疾病：慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗，颈动脉狭窄患者无论是否接受介入治疗或颈动脉内膜切除术，建议长期服用阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)。对阿司匹林不能耐受或过敏者，可选用氯吡格雷75mg/d替代治疗。
⑸冠心病合并糖尿病患者：建议常规应用阿司匹林100mg(75-150mg/d)。
⑹心房颤动：建议阿司匹林300mg/d，用于非瓣膜性心脏病、心房颤动的中低危患者或不宜应用华法林的高危患者。
⑺心脏瓣膜置换术后：所有置入机械瓣膜者，均应华法林治疗，推荐INR目标值为2.5(2.0-3.0)，对同时合并有其他危险因素，如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、左心室射血分数降低等，建议同时联合应用小剂量阿司匹林75-100mg/d。心脏瓣膜置换术患者必须停用华法林时，建议使用低分子量肝素和阿司匹林75-100mg/d治疗。
2、阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况。
⑴ST段抬高的AMI：不论是否接受PCI治疗，均建议联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d(75-150mg/d)长期应用。氯吡格雷300mg负荷量，然后75mg/d。对非介入治疗的患者氯吡格雷至少服用1个月，对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。对行介入治疗患者，建议氯吡格雷75mg/d继续应用9-12个月。围术期必要时加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。
⑵非ST段抬高的AMI：不论是否介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d(75-150mg/d)长期服用。氯吡格雷300mg/d负荷量，继之75mg/d，至少服用1个月，对行介入治疗的患者，建议服用9-12个月，围术期必要时应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。
⑶择期PCI：建议阿司匹林口服100-300mg/d预处理2-3天，若拟行冠状动脉支架植入术时，术前6-24h加用氯吡格雷300mg；术后阿司匹林100-300mg/d继续长期服用；同时服用氯吡格雷75mg/d，置入裸金属支架至少1月，置入药物洗脱支架者至少6个月。
三、小结
1、建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。
2、现有证所据支持阿司匹林长期治疗以预防中、高危患者(如冠心病10年危险≥10%)和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。
3、在急性冠状动脉综合征患者，不论ST段是否抬高，均建议联合使用阿司匹林和氯吡格雷。
4、在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下(如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中)需要给予150-300mg的负荷量，以确保迅速彻底的抑制血栓烷A2依赖性血小板聚集。
5、建议长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d(75-150mg/d)。
6、对合并胃肠道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。
7、关于"阿司匹林抵抗"，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。
8、当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药(COX-2抑制剂)时，应注意其可能存在的对心血管的影响。
9、阿司匹林价格低，使用方便，疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率。
缺血性脑血管病阿司匹林规范应有共识
共识专家组
一、 急性缺血性卒中
(一) 证据
在急性缺血性卒中病人已经评价过阿司匹林的作用，尚未评价过其他抗血小板药物的作用(包括噻氯吡啶、氯吡格雷、阿司匹林和双密哒莫的复合制剂)。目前已经完成两个大规模的临床试验，包括国际脑卒中试验(IST)和中国急性卒中试验(CAST)。两项研究均在卒中发病48小时内应用阿司匹林(IST平均用药在卒中发病后19小时，CAST则是25小时)。IST研究一共入选了19435例患者，结果显示阿司匹林组患者14天病死率显著降低(9.0% vs9.4%，P=0.03)，缺血性卒中复发率明显减少(2.8% vs 3.9%，P<0.001)。出血性卒中则与对照组差异无统计学意义(0.9% vs 0.8%)；阿司匹林组随访6个月患者的死亡和致残率显著降低(61.2% vs 63.5%，P＝0.03)。
CAST研究一共包括21106例缺血性卒中患者，发病48小时内给予阿司匹林160mg/d，共用4周。结果显示，阿司匹林组早期病死率显著下降(3.3% vs 3.9%，P=0.04)，缺血性卒中复发率下降(1.6% vs 2.1%，P＝0.01)。出院时阿司匹林组的病死率和致残率与对照组相比有下降趋势(30.5% vs 31.6%，P＝0.08)，但差异未达到统计学意义。
(二) 建议
1、 对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林，剂量100-300mg/d，应用2-4周后调整为二级预防长期用药剂量75-150mg/d。
2、 溶栓治疗的急性缺血性卒在患者，应该在溶栓治疗24小时后使用阿司匹林，剂量为100-300mg/d.
3、 除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林。
(三)说明
阿司匹林应该尽早使用，原则上在发病48小时内使用。如果为了预防深静脉血栓和其他特殊情况需要使用肝素类药物的话，联合使用阿司匹林是安全的。阿司匹林的禁忌证包括胃肠道出血和过敏，此种情况下可以考虑使用其他抗血小板药物。
二、 非心源性缺血性卒中或一过性脑缺血发作(TIA)的二级预防
(一)证据
抗栓试验组对287个随机临床对照研究进行了荟萃分析，结果显示具有卒中或TIA病史的受试者服用抗血小板药物可以显著降低其总死亡率(P＝0.002)、血管性死亡率(P＝0.04)、非致命性血管事件(P＝0.002)、非致命性卒中(P<0.0001)和心肌梗死(P＝0.009)。其中阿司匹林使受试者总血管事件降低23%。进一步分析结果显示阿司匹林最有效的二级预防长期应用剂量为75-150mg/d。瑞典阿司匹林低剂量试验对1360例卒中或TIA受试者使用阿司匹林75mg/d，结果显示阿司匹林组卒中和病死率下降18%(P＝0.02)。卒中、卒中合并TIA、心肌梗死发生率下降16-20%。欧洲卒中预防研究，对卒中和TIA患者给予阿司匹林50mg/d，结果显示卒中发生率下降18%，病死率下降13%。
(二)建议
1、对于非心源性卒中和TIA(即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性)的患者，建议使用抗血小板药物，阿司匹林(75-150mg/d)，或者使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂(aggrenox)或氯吡格雷(75mg/d)。
2、对于有中高度出血并发症危险的患者，建议使用低剂量阿司匹林50-100mg/d。
3、对阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷。
三、心源性缺血性卒中和TIA的二级预防
(一)证据
抗栓协作组已经证实抗凝治疗在心房纤颤病人预防卒中的作用。欧洲房颤试验对过去3个月有卒中或TIA的受试者给予口服阿司匹林300mg/d，结果显示阿司匹林组卒中、周围血管栓塞发生率有下降趋势(15% vs 19%，RR 0.83；95%CI 0.65-1.05)，但未达到统计学意义。
(二)建议
1、对于伴有房颤的心源性卒中或TIA患者建议长期口服抗凝剂治疗。
2、如果有使用抗凝剂禁忌证的患者，建议使用阿司匹林75-325mg/d。
四、一级预防
(一)证据
Ridker等所做的阿司匹林在卒中一级预防中具有重要意义的妇女健康研究，39876例最初健康的女性(45岁以上)接受阿司匹林100mg隔日一次，观察10年，结果显示，阿司匹林显著降低首次卒中发生率达17%(RR 0.83.95%CI 0.69-0.99；P＝0.04)，其中缺血性卒中下降24%(RR0.763 95%CI 0.59-0.92；P＝0.008)，TIA下降22%(RR 0.78，95% CI0.64-0.94；P＝0.01)，同时未增加出血性卒中的风险。65岁以上女性亚组分析结果显示，阿司匹林同时显著减少主要血管事件(包括心肌梗死、卒中、血管事件死亡)达26%(RR0.74，95 CI 0.44-0.97；P＝0.04)。
(二)建议
1、女性健康研究提示在年龄≥45岁的女性应用小剂量阿司匹林可以降低首次卒中的风险，为阿司匹林在卒中一级预防中的应用提供了新的证据。
2、对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，应该使用小剂量阿司匹林(75-150mg)。
缺血性脑血管阿司匹林规范应用共识专家组成员
樊东升 高 山 高旭光 贺茂林 胡学强 黄一宁 姜卫剑 李小鹰
李焰生 吕传真 潘小平 蒲传强 戚晓昆 孙宁玲 王丽娟 王少红
王拥军 张苏明 张微微 张 茁 赵 东
前 言3
一、基础知识4
1、血栓栓塞性疾病4
2、阿司匹林抗血小板的作用机制4
3、抗血小板药物概述6
4、阿司匹林的药代动力学6
5、阿司匹林在身体哪些部位产生抗血小板作用？7
二、阿司匹林循证医学证据及指南推荐7
6、阿司匹林抗血板治疗的适用人群7
7、何为心脏血管事件的一级预防、二级预防7
8、阿司匹林一级预防的证据有哪些？7
9、如何评估冠心病风险？8
10、为什么说内科医师健康研究(Physicians' Health Study，PHS)是阿司匹林对心肌梗塞一级预防的里程碑研究？8
11、为什么说女性健康研究(Women's Health Study，WHS)是阿司匹林对卒中一级预防的里程碑研究？9
12、阿司匹林一级预防是否有性别差异？10
13、阿司匹林对高血压患者一级预防的作用如何？11
14、作为一级预防用药，阿司匹林如何在糖尿病患者中使用？11
15、阿司匹林对心脑血管疾病二级预防的循证医学证据？11
16、急性脑梗死患者使用阿司匹林的证据有哪些？12
17、冠状动脉旁路移植术(CABG)患者如何使用阿司匹林？13
18、指南对心房颤动(房颤)患者应用阿司匹林抗栓治疗的推荐？13
19、卵圆孔未闭患者如何应用阿司匹林预防脑梗死？14
20、外周动脉粥样硬化性疾病患者如何应用阿司匹林？14
21、瓣膜性心脏病患者阿司匹林如何应用？14
三、使用方法及常见问题15
22、阿司匹林的服用频率？15
23、阿司匹林的"理想"剂量是多少？15
24、阿司匹林服用的最佳时间？16
25、阿司匹林的疗程是多久？17
26、和普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林有何特点？17
27、"规范使用阿司匹林"的含义17
28.阿司匹林的环氧化酶作用会给心血管系统带来不利影响吗？18
29、阿司匹林与其他哪些物质之间相互作用能影响抗血小板效应？18
30、阿司匹林与ACEI联合应用影响相互的疗效吗？18
31、高血压患者服用阿司匹林安全吗？19
32、糖尿病患者服用阿司匹林安全吗？19
33、阿司匹林在手术前需要停药吗？19
34、有胃肠道溃疡史或出血史患者，如何安全使用阿司匹林？19
35、发生"阿司匹林抵抗"的原因？20
36、"阿司匹林抵抗"的检测方法有哪些？20
37、"阿司匹林抵抗"应如何处理？20
38、血小板减少患者可以应用阿司匹林吗？21
39、肝肾功能不全的患者，阿司匹林应如何应用？21
40、痛风患者如何应用阿司匹林？21
41、中国人阿司匹林应用剂量是否与欧美国家相同？21
42、阿司匹林防治心脑血管疾病的经济效益如何？22
四、不良反应22
43、如何正确对待阿司匹林不良反应？22
44、为什么肠溶阿司匹林不良反应少？22
45、小剂量阿司匹林是否增加颅内出血？24
46、阿司匹林哮喘24
47、如何看待阿司匹林的胃肠道副作用25
五、其他抗血小板药物25
48、指南对氯吡格雷应用的推荐？25
49、与阿司匹林相比，氯吡格雷的疗效如何？25
50、氯吡格雷与阿司匹林的不良反应比较？26
51、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂临床如何应用？27
52、西洛他唑临床如何应用？27
总结与展望28
阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用29
缺血性脑血管病阿司匹林规范应有共识33
缺血性脑血管阿司匹林规范应用共识专家组成员35
前 言
心脑血管疾病是一个全球性的健康问题，位居全球死亡原因之首。在我国，心脑血管疾病同样是死亡的首要原因。每13秒就有一位中国人被心脑血管病夺去生命，每22秒就有一位中国人因此失去工作能力。遏制心脑血管疾病上升趋势重在预防。在药物预防措施中，阿司匹林具有极其重要的地位，它可以降低心肌梗死、脑梗死的发病以及死亡的风险，是防治心脑血管疾病的"基石"。
早在公元前400年，希波克拉底已经应用富含水杨酸的柳树皮治疗"疼痛和发热"。1897年德国拜耳年青的化学家霍夫曼(Felix Hoffmann)出于对父亲的关爱首次合成阿司匹林(乙酰水杨酸)，其后很长时间内阿司匹林一直以较大剂量作为解热镇痛或抗风湿药物使用。1948年美国克莱文(Craven)医生首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可用于心肌梗死的预防。1971年，英国药理学家约翰(John Vane)首次揭示阿司匹林的作用机制，为阿司匹林防治心脑血管疾病开创了新纪元。1977年《卒中》发表第一个证实阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究。1983年《新英格兰医学杂志》发表了Lewis研究证实阿司匹林降低心肌梗死危险。美国食品与药品管理局(FDA)分别于1980年和1985年批准阿司匹林用于脑梗死/短暂性脑缺血发作(TIA)和心肌梗死的预防。自上世纪70年代迄今，阿司匹林防治心脑血管疾病的作用已经被全球超过200个、包括20多万人参与的临床试验所证实--阿司匹林可以使冠心病事件减少1/3，脑梗死减少1/3，心血管死亡减少1/6。阿司匹林是目前循证医学证据最丰富，适应证最广、经济效益最佳的抗血小板药物，并且得到各国指南的一致推荐。
一、基础知识
1、血栓栓塞性疾病
血管内流动的血液不断给机体组织带来养分，并带走代谢产物。心肌梗死、脑梗死的发生多因动脉内血栓形成堵塞血管，导致心肌、脑组织缺血缺氧和坏死，是我国和全球最常见的死亡原因，存活者大多伴有残疾。
血栓形成的始动步骤是血小板聚集(图1)，而阿司匹林具有抗血小板聚集的作用，因而能够防止血栓形成，从而起到防治心肌梗死、脑梗死等血栓性疾病的作用。
"无血栓，则无事件"这句话充分反应了预防血栓在防治心脑血管疾病中的重要性。
图1 血小板聚集是血栓形成的关键
2、阿司匹林抗血小板的作用机制
血栓形成过程
动脉粥样硬化斑块破裂后，暴露了内皮下胶原组织，在炎症细胞产生的趋化、粘附以及细胞因子作用下，血小板粘附在破裂处，粘附后血小板活化，释放血栓素A2(TXA2)、二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶等，使血小板聚集，并和凝血瀑布终产物纤维蛋白交联，最终导致血栓形成(图2)
在血栓形成过程中血小板起关键作用，TXA2是活化血小板的重要因素，阿司匹林是环氧化酶(COX)抑制剂，主要通过减少TXA2的合成发挥抗血小板作用(图3)(N Engl J Med.2005；353：2372-2383)。
阿司匹林减少TXA2的合成过程是一个涉及多种酶的级联反应。阿司匹林通过它的乙酰基与含有600个氨基酸的酶活性中心发生不可逆结合(500位的丝氨酸残基)，使血小板的环氧化酶(即PG合成酶)乙酰化，从而抑制了环内过氧化物(前列腺素类化合物)的形成，其中第一步就是抑制花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)，PGH2是不稳定的中间产物，它至少可产生5种具有不同生物活性的前列腺素类物质，其中包括TXA2和前列环素(PGI2)(Nature Structural Biology，1995;2:637-643)
此外，阿司匹林还通过其他途径抑制血栓形成。包括：影响纤维蛋白的形成；大剂量阿司匹林对纤溶有抑制和促进的双向效应，而促进纤溶活性占主要作用；抑制炎症；对一氧化氮生成的影响；抗动脉粥样硬化效应；抗氧化效应以及对抗自由基等。
3、抗血小板药物概述
抗血小板药按其作用机制大体可分为四类：1、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，主要有阿司匹林；2、特异性抑制ADP活化血小板的药物有噻氯匹定及氯吡格雷3、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂；阿昔单抗(abciximab)，埃替巴肽(eptifibatide)、替巴非班(tirofiban)、拉米非班(lamifiban)。4、增高血小板内环核苷酸含量的药物：双嘧达莫、西洛他唑。各种抗血小板药物分别作用于血小板激活和聚集的不同环节(图4)
TXA2和ADP是血小板活化的重要因素，阿司匹林通过减少TXA2的产生，氯吡格雷通过抑制血小板ADP受体抑制血小板活化。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作用于血小板聚集的最后通路，通过抑制血小板与纤维蛋白的结合，抑制血小板聚集。西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少血小板内环核苷酸含量，抑制血小板聚集。
4、阿司匹林的药代动力学
阿司匹林口服后在胃和小肠迅速吸收，乙酰水杨酸主要通过被动弥散作用进入胃肠粘膜。口服普通阿司匹林后30-40分钟血浆水平达峰值。肠溶阿司匹林口服后主要在小肠上部吸收，3-4小时左右血药浓度达峰值。因此，如果需要快速的抗血小板作用，在服用肠溶阿司匹林时应嚼服。
普通阿司匹林片剂的生物利用度大约为40-50%，肠溶片剂和缓释胶囊制剂的生物利用度略低。吸收后迅速被水解为水杨酸，因此阿司匹林血浆浓度低，血浆半衰期约为0.38小时，平均驻留时间为3.9小时。水解后以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，也可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80-90%，水杨酸经肝脏代谢，代谢物主要为水杨尿酸及葡萄糖醛酸结合物，小部分为龙胆酸。大部分以结合的代谢物，小部分以游离的水杨酸从肾脏排出。尿液PH值对排泄速率有影响，在碱性尿中排泄速度加快。
尽管阿司匹林很快从循环中清除，但由于其不可逆抑制血小板关键酶(COX-1)，其抗血小板作用持续于血小板的整个生命周期，直至新的血小板产生。因此，阿司匹林的药代动力学和药效学是完全分离的(Proc Natl Acad Sci USA.1975;72:3073-3076)。
5、阿司匹林在身体哪些部位产生抗血小板作用？
门脉循环是阿司匹林最重要的作用部位。
阿司匹林主要在门静脉中发挥抑制环氧化酶作用，使血小板COX-1失活，从而发挥抗血小板作用。
小剂量阿司匹林有相当一部分在进入体循环前被分解为水杨酸和乙酰基(占总剂量的50%)，缓释阿司匹林以缓慢的速度释放活性物质，从而最大程度的防止发生全身相关的不良反应，但不会降低阿司匹林的抗血小板效应。(N Engl J Med.1984;311:1206-1211)
二、阿司匹林循证医学证据及指南推荐
6、阿司匹林抗血板治疗的适用人群
小剂量阿司匹林抗血小板作用在下述疾病中已经得到循证医学的证实：
①心肌梗死的一级和二级预防
②急性心肌梗死，心绞痛；
③脑梗死的一级和二级预防
④急性脑梗死，短暂性脑缺血发作(TIA)
⑤血管成形术后(冠状动脉旁路移植术、血管介入治疗等)
⑥心房颤动
⑦外周动脉闭塞性疾病
⑧瓣膜性心脏病
目前全球已有超过30个国家/地区批准阿司匹林用于心脑血管事件的一级预防。(Stroke.2006;37:1583-`633;Circulation，2006;113:2363-2372)
7、何为心脏血管事件的一级预防、二级预防
心脑血管事件的一级预防指对于从未发生过栓塞性血管事件的人群，采用各种措施预防首次血管事件的发生。
二级预防指对于已经发生血栓栓塞性事件的人群，采用相关措施预防事件再次发生。
8、阿司匹林一级预防的证据有哪些？
迄今为止共进行了6项阿司匹林一级预防研究。2002年对前5项研究(男性受试者比例超过75%)的荟萃分析(Ann Intern Med.2002;136:161-172.)显示小剂量阿司匹林显著降低首次心肌梗死发生率达32%(与二级预防疗效相似)。但是对脑梗死无显著影响。2005年发表的女性健康研究(WHS)(N Engl J Med.2005;352:293-304.)评价了阿司匹林对近4万例女性血管事件一级预防的作用，结果显示小剂量阿司匹林降低女性首次脑梗死发生率达24%，对大于等于65岁的老年女性，阿司匹林具有降低心肌梗死和脑梗死的双重作用。
2002年荟萃分析结果还显示冠心病风险越高，阿司匹林治疗产生的效益就越高。因此阿司匹林一级预防并不适于所有人群，而主要针对具有一定程度冠心病风险的人群。2006年美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)一级预防指南推荐：对于10年冠心病风险≥6-10%的患者应长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药。对脑梗死危险较高，服用阿司匹林获益大于风险的女性。阿司匹林可有效预防首次脑梗死(Stroke published online May，4，2006.)2005年中国规范使用阿司匹林专家共识推荐对于10年缺血性心脏病风险≥10%的人群长期使用阿司匹林75-100mg/d作为一级预防用药。美国血栓预防特别工作组则对于10年冠心病风险≥6%的患者应长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药。
9、如何评估冠心病风险？
临床常用的冠心病风险评估方法来自Framingham研究所建立的流行病学法和研究结果。Framingham冠心病危险评估纳入的危险因素包括收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、吸烟、糖尿病、心电图诊断左心室肥厚、早发冠心病家族史。(Circulation 1998;97:1837-1847)
在线网上评估网址http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines
因Framingham冠心病危险评估表在临床、尤其是门诊应用不是很方便，这里介绍一种简易评估方法：
40岁以上男性或50岁以上女性合并下述2项危险因素：50岁以上男性或60岁以上女性合并下述1项危险因素，其10年冠心病风险通常大于10%：吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖(BMI≥28)、早发冠心病家族史(男性<55岁，女性<65岁)。
糖尿病是冠心病等危症。
10、为什么说内科医师健康研究(Physicians' Health Study，PHS)是阿司匹林对心肌梗塞一级预防的里程碑研究？
内科医生健康研究(N Engl J Med.1989;621:129-135)是证实阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险的里程碑研究。该研究为随机、双盲、安慰剂对照试验。共进入22071例没有心肌梗死、脑梗死、TIA病史的美国健康男性内科医生，分别接受阿司匹林325mg/隔日或安慰剂治疗。该试验原计划进行8年，但是进行到第5年的中期结果分析显示阿司匹林具有显著疗效：使首次心肌梗死风险降低44%，首次致死性心肌梗死发生率下降66%(图5)。糖尿病亚组分析结果显示，小剂量阿司匹林使首次心肌梗死发生率下降61%，效果更显著。伦理委员会考虑分配到安慰剂组受试者的利益而提前终止试验。
内科医师健康研究是一项高质量、令人信服的大规模临床研究，入选人群全部为美国临床医生，用药依从性高，其事件随访率亦高达99.7%，死亡随访率100%。美国医师受此试验结果鼓舞，其冠心病住院患者阿司匹林使用率从80年代初的20%迅速上升至90年代末的90%。
内科医师健康研究另一项有意义的结果是：小剂量阿司匹林胃肠道不适与安慰剂组无差异，说明小剂量阿司匹林具有相对良好的安全笥。
11、为什么说女性健康研究(Women's Health Study，WHS)是阿司匹林对卒中一级预防的里程碑研究？
女性健康研究(N Engl J Med;2005;352:293-304)是迄今为止规模最大，持续时间最长的阿司匹林随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究历时10年，共纳入39876例年龄大于等于45岁的健康女性，接受阿司匹林100mg/隔日或安慰剂治疗。主要终点为非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死和心血管死亡的联合终点。
结果显示：与安慰剂相比，小剂量阿司匹林明显降低健康女性首次卒中危险17%(RR0.83，95%CI，0.69-0.99;P=0.04)，其中脑梗死危险显著降低24%(RR，0.76;95%CI，0.63-0.93;P=0.009)(图6)。糖尿病亚组中，脑梗死发生率下降54%(P=0.01)疗效得到进一步放大。在年龄大于等于65岁的女性，小剂量阿司匹林治疗使首次心血管事件危险明显降低20%(RR 0.74；95%CI，0.59-0.92;P=0.008)，其中，首次心肌梗死和脑梗死危险分别降低34%(RR，0.66;95%CI，0.44-0.97;P=0.04)和30%(RR，0.70;95%CI，0.49-1.0;P=0.05)，具有双重效益。
WHS首次证实小剂量阿司匹林可用于中老年健康女性(10年冠心病风险仅为2.5%)，心血管事件的一级预防。同时，小剂量阿司匹林是安全的，阿司匹林组与对照组胃肠道不良事件无显著性差异，说明小剂量阿司匹林胃肠道副作用发生率较低(该试验使用德国拜耳公司生产的拜阿司匹灵)。
美国卒中协会(ASA)(Stroke. 2006;37:1583-1633.)根据WHS结果，在其2006年5月颁布的脑梗死一级预防指南中推荐：小剂量阿司匹林用于获益大于风险的女性进行脑梗死一级预防。
12、阿司匹林一级预防是否有性别差异？
对包括WHS研究在内的6个阿司匹林一级预防研究进行的荟萃分析显示：在女性，阿司匹林降低心血管事件12%(P=0.03)，其中主要来自卒中的下降17%，心肌梗死或心血管死亡下降9%，但未达统计学差异。65岁以上亚组分析显示脑梗死和心肌梗死发生率均降低，提示老年女性具有双重获益。在男性，阿司匹林使心血管事件明显降低14%。其中获益主要来自32%的心肌梗死的下降(P=0.001)，卒中无明显降低。从该荟萃分析结果看，阿司匹林一级预防在男性和女性中的抗血小板作用不同。在女性主要降低脑梗死的发生，在男性主要降低心肌梗死的危险。(JAMA. 2006:295:306-313)
阿司匹林作用男女有别的确切原因尚不清楚，可能原因有①由于WHS为一级预防研究，入选女性均无心血管事件史，10年冠心病风险仅为2.5%，要得出统计学差异需要更大的样本量；②同年龄男性和女性相比，女性冠心病发生率低，而卒中发生率高。加之WHS中健康人群发生心肌梗死的危险极侈，因此脑梗死较容易得到统计学结果；③WHS研究中，阿司匹林剂量过低，未达到75-150mg/d的常规剂量。④女性的CHD病理生理与男性有所区别。在男性，心肌梗死多由血栓阻塞冠状动脉引起，而阿司匹林可预防血栓的形成。在女性，与变异性心绞痛和微血管痉挛相关的心脏事件发生率较高。⑤阿司匹林对睾酮相关效应的潜在影响男女有别。
13、阿司匹林对高血压患者一级预防的作用如何？
血压控制良好的高血压患者可从阿司匹林一级预防中获益。
高血压最适治疗(Hypertension Optimal Treatment，HOT)研究(Lancet，1998；351：1755-1762)为阿司匹林在高血压患者中一级预防的应用提供了循证医学证据；血压控制良好的冠心病中、高危患者应该使用阿司匹林。
该研究共纳入18790例，年龄50-80岁的高血压患者，将所有患者随机分为75mg/d阿司匹林治疗组(n=9399)或安慰剂组(n=9391)，平均随访3.8年，主要心血管事件为心肌梗死，脑梗死和全因死亡的联合终点。
结果显示，阿司匹林治疗组主要心血管事件危险下降15%，心肌梗死危险下降36%，且不增加颅内出血。HOT的亚组分析(J Hypertens. 2002;20:2301-2307)显示，在危险性较高的高血压患者，阿司匹林治疗的绝对获益大于风险。血肌酐>115Ummol/L的高血压患者心血管事件和心肌梗死有明显的下降，而出血风险并没有明显差异。此外，对于基线收缩或舒张压较高(SBP=180mmHg或DBP=107mmHg)的患者，在血压控制的情况下使用阿司匹林，其获益大于风险。
14、作为一级预防用药，阿司匹林如何在糖尿病患者中使用？
糖尿病患者可从阿司匹林一级预防中获益。
PHS研究的亚组分析显示糖尿病患者服用阿司匹林显著降低心肌梗死危险达61%(10.1% vs 4.0%)。糖尿病视网膜病变治疗研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，)(JAMA. 1992;266:1292-1300)进一步证实了阿司匹林对糖尿病患者一级预防的获益。阿司匹林明显降低糖尿病患者5年心肌梗死的发生，相结风险下降28%。WHS亚组分析显示，阿司匹林使糖尿病患者亚组脑梗死发生率降低54%(P=0.01)。
根据上述研究结果，美国糖尿病协会(ADA)指南2006推荐：糖尿病患者合并以下危险因素之一者应长期应用阿司匹林100mg/d(75-162mg/d)一级预防心脑血管疾病。这些因素包括年龄大于40岁，心血管病家族史；吸烟；高血压；血脂异常；蛋白尿。
15、阿司匹林对心脑血管疾病二级预防的循证医学证据？
2002年抗栓试验协作组(ATC)在英国医学杂志(BMJ)上发表了一项荟萃分析，该荟萃分析共纳入287项随机临床试验，包括135000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77000例不同抗血小板治疗方案的患者(急性血管事件或血管疾病史，以及房颤、糖尿病等其他高危患者)，入选研究中2/3试验使用的抗血小板药物为阿司匹林。主要终点为：严重血管事件(包括非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死和血管性死亡)。
分析结果显示：阿司匹林或其他抗血小板药物治疗能够降低严重血管事件约25%，其中非致死性心肌梗死降低34%，非致死性脑梗死降低25%，血管性死亡降低15%，在不同类型高危患者中，使用阿司匹林者均可获益。(图7)
此外，小剂量100mg/d(75-150mg/d)阿司匹林长期服用，能够获得相对最佳的耐受性和疗效，增加阿司匹林的剂量(>150mg/d)并没有增强其抗血小板的功效，不良反应反而增加；而剂量过小(<75mg/d)时，疗效不确定(图8)。该荟萃分析证明阿司匹林长期应用的最佳剂量为75-150mg/d。2006年AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病二级预防指南推荐阿司匹林长期使用的剂量为75-162mg/d(Circulation .2006:113:2363-2371)。
16、急性脑梗死患者使用阿司匹林的证据有哪些？
2005年美国卒中协会(ASA)脑梗死急性期治疗指南(Stroke. 2005;36:916-921.)指出，阿司匹林是脑梗死急性期唯一有循证医学证据的抗血小板药物，其他抗血小板药物，如氯吡格雷、阿昔单抗等目前缺乏在此类患者中使用的循证证据。
在急性脑梗死患者中，使用阿司匹林的证据主要来源于两个大规模临床试验：国际脑梗死试验(international stroke trial IST)(Lancet ，1997;349:1569-1581)和中国急性脑梗死试验(Chinese Acute Stroke Trial， CAST)(Lancet ，1997:349:1641-1649)
国际脑梗死试验是一项大规模、随机、开放研究，涉及36个国家的467家医院，共入选19435例急性脑梗死患者，在48小时内开始接受阿司匹林或皮下肝素治疗，并至少持续14天。研究目的是评价阿司匹林和肝素对于急性脑梗死的疗效和安全性。主要终点是14天的死亡率以及6个月的死亡率和致残率。结果显示：14天时，与对照组相比，阿司匹林显著降低死亡率(9.0% vs 9.4%，P=0.03)，脑梗死复发率明显减少(2.8% vs 3.9%，2P<0.001)。出血性卒中则与对照组差异无统计学意义(0.9% vs 0.8%)，随访6个月时，阿司匹林使死亡和非致死性脑梗死复发明显下降(11.3% vs 12.4%)。患者死亡和致残率显著降低(61.2% vs 63.5%)，阿司匹林每治疗1000例患者可使死亡和致残患者减少14例(14±6/1000)。
CAST研究可以看作是中国的IST研究，是由中国413家医院21106例患者参加的随机、安慰剂对照临床研究。急性脑梗死患者在发病后48小时内开始服用阿司匹林(160mg/d)，并维持至少4周，主要终点为4周治疗过程中全因死亡和出院时的死亡或致残，结果显示：阿司匹林可以显著降低脑梗死早期死亡率，治疗4周时，阿司匹林组的脑梗死死亡率较对照组降低14%(3.3% vs 3.9%)。阿司匹林显著降低脑梗死早期复发率(1.6% vs 2.1%)，且不增加出血性卒中，住院期间死亡和4周时非致死性脑梗死的相对危险性降低12%(5.3% vs 5.9%)。
CAST研究为我国脑梗死急性期患者提供了早期应用阿司匹林的直接循证医学证据。
17、冠状动脉旁路移植术(CABG)患者如何使用阿司匹林？
CABG患者作为确定的冠心病患者均应长期服用小剂量阿司匹林行心血管疾病的二级预防。同时由于CABG患者的特殊性，指南对阿司匹林术前术后的应用推荐如下：
ACC/AHA 2004 ST段抬高心肌梗死(STEMI)指南推荐：STEMI患者，择期或非择期CABG术前，不必停用阿司匹林，除非有禁忌证，CABG术后应尽快使用阿司匹林(http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/110/9/e82)。
2005 ACC/AHA CABG指南指出：冠脉旁路移植术后，阿司匹林明显降低静脉桥的闭塞。如果应用过晚，阿司匹林对大隐静脉桥的获益将丢失。因此，术后24小时内应尽早应用阿司匹林(http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/110/14/e340)。
ACCP7推荐，对所有冠心病患者均应使用小剂量阿司匹林(75-162mg/d)；所有行CABG患者，推荐在术后6小时开始小剂量阿司匹林治疗。由于出血原因限制早期使用阿司匹林的患者，应在出血停止后尽可能早的使用阿司匹林(CHEST .2004;126:600s-608s)。
18、指南对心房颤动(房颤)患者应用阿司匹林抗栓治疗的推荐？
房颤是成年人心律失常最常见的一种类型，也是导致脑梗死发生的常见原因，房颤患者发生脑梗死的危险较常人增加4-5倍，年龄越大，源于房颤的脑梗死风险就越高。因此，房颤患者的抗栓治疗是预防脑梗死的一项重要举措。
迄今为止20多个临床试验证实，抗栓治疗有效降低房颤患者脑梗死发生率，其中华法林使脑梗死发生率降低60%。阿司匹林使脑梗死发生率下降约20%。与阿司匹林相比，华法林可使脑梗死进一步下降45%，但其出血发生率较高，且需要定期监测INR，因此，房颤患者的抗栓治疗应根据患者发生检塞的危险进行分层，对于高危患者推荐华法林抗凝治疗，对于中危患者推荐华法林或阿司匹林75-325mg/d，对低危患者可考虑使用阿司匹林75-325mg/d。
ACCP7指南推荐，持续或阵发性房颤患者，如果年龄65-75岁，不存在其他危险因素(既往缺血性脑梗死、TIA、系统栓塞、年龄>75岁、中-重度左室收缩功能不全和/或充血性心力衰竭、高血压、糖尿病)属于脑梗死中危的患者，可使用阿司匹林325mg/d。年龄<65岁的持续或阵发房颤患者，没有其他危险因素，属于低危，推荐阿司匹林325mg/d(CHEST.2004；126:429s-456s)。同时，药物的选择还需要综合考虑INR监测条件及伴随疾病等因素。2006年公布的AHA/ACC/ESC指南建议的阿司匹林剂量为81-325mg/d。
19、卵圆孔未闭患者如何应用阿司匹林预防脑梗死？
大约20%正常人超声心动图检查可检出卵圆孔未闭。年轻卒中患者，大约40%可检出卵圆孔未闭。在年轻的原因不明的卒中患者中，卵圆孔未闭的检出率可能≥50%。因此，对于卵圆孔未闭患者进行预防卒中的抗栓治疗具有重要的临床意义。
ACCP7指南建议，对于患有原因不明的缺血性卒中的卵圆孔未闭病人，进行抗血小板药物治疗，不主张抗凝治疗(CHEST.2004；126:483S-512S)。
20、外周动脉粥样硬化性疾病患者如何应用阿司匹林？
外周血管动脉粥样硬化性疾病患者，如无禁忌证均应长期服用阿司匹林行心血管疾病预防。
慢性肢体缺血
ATC荟萃分析显示：对所有的外周血管疾病患者，小剂量阿司匹林在减少血管事件文面优于或等于其他抗血小板药物。PHS研究显示，阿司匹林减少外周动脉重建的需要。ACCP7指南推荐，外周血管闭塞疾病患者终生服用阿司匹林75-325mg/d，对阿司匹林的推荐先于氯吡格雷。
1999年对下肢动脉旁路移植术的患者荟萃分析显示：与安慰剂相比，阿司匹林可显著降低移植术后血管闭塞22%。口服抗凝剂或阿司匹林(oral anticoagulants or asprin BOA)研究显示，阿司匹林明显提高人工血管桥的功能。因此ACCP7推荐，阿司匹林应用于行人造血管下肢动脉旁路移植术的患者(CHEST.2004；126:609S-626S)。
AHA/ACC2006年外周动脉疾病指南推荐：阿司匹林(75-325mg/d)是下肢动脉粥样硬化性疾病患者预防心肌梗死、脑梗死及血管性死亡的安全有效治疗措施(A级证据，I类推荐)(Circulation.2006；113：1474-1547)
颈动脉粥样硬化
ACCP7推荐，对不行手术治疗的无症状颈动脉狭窄或颈动脉内膜剥脱术后再狭窄的患者，推荐终生使用阿司匹林75-162mg/d。
行颈动脉内膜剥脱术患者，推荐术前使用阿司匹林75-325mg/d，术后持续长期使用。
对所有进行近段颈动脉狭窄球囊成形术(无论有无支架置入)患者，推荐长期使用阿司匹林75-162mg/d。(CHEST.2004；126：609S-626S)
ASA2006年更新的脑梗死一级/二级预防指南也做出了类似的推荐(Stroke.2006；37：1583-1633；Circulation.2006；113：2363-2372)
21、瓣膜性心脏病患者阿司匹林如何应用？
栓塞是瓣膜性心脏病最严重的并发症之一。抗栓治疗能够降低此灾难性后果。ACCP7提供了瓣膜性心脏病患者如何抗栓的建议。
对于风湿性二尖瓣疾病患者，如果存在房颤或有体循环动脉系统栓塞的病史或左房扩大，以及机械瓣置换术后患者应以华法林抗凝治疗为基础，但在以下情况时应使用阿司匹林：
风湿性二尖瓣疾病患者，如果存在房颤或有栓塞的病史，在服用口服抗凝剂且达到目标INR情况下，仍发生栓塞并发症患者，推荐加用阿司匹林75-100mg/d。
二尖瓣脱垂的患者，如果出现过不明原因的TIA，推荐长期使用阿司匹林50-162mg/d。
机械瓣置换术后患者，如果存在其他危险因素，如房颤、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤和射血分数减低，推荐在服用口服抗凝剂使INR达2.5-3.5的基础上，联合使用小剂量阿司匹林75-100mg/d。
置换笼球瓣或笼碟瓣的患者，建议在服用口服抗凝剂使INR达2.5-3.5的基础上，联合使用小剂量阿司匹林75-100mg/d。
机械瓣置换术后患者，在INR达标的基础上，如果出现栓塞，推荐阿司匹林75-100mg/d，同时口服抗凝剂使INR达到3.0(2.5-3.5)。
主动脉瓣生物瓣置换术后，建议术后3个月口服抗凝剂，目标INR2.5(2.0-3.0)，或使用阿司匹林80-100mg/d。
所有生物瓣置换术后患者，如果是窦性心律，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d。(CHEST.2004；126：467S-482S)。
三、使用方法及常见问题
22、阿司匹林的服用频率？
目前美国心脏协会，美国卒中协会，美国糖尿病协会及欧洲心脏协会等指南均推荐：每日服用一次阿司匹林。
阿司匹林在血浆中的半衰期是15-20分钟，但由于它使血小板的COX不可逆的失活(血小板无细胞核，不能重新合成COX酶)，这一作用在血小板的整个生命周期(大约10天)均存在。大约有20%的完整功能血小板就能维持正常内环境恒定，每天循环中约10%的血小板发生更新，这就使半衰期极短的阿司匹林每日一次服用即可达到充分的抑制COX-1作用(Proc Natl Acad Sci USA.1975；72：3073-3076)。
许多阿司匹林一级预防研究(如内科医师健康研究PHS，女性健康研究WHS)采用了隔天服用阿司匹要林的方法，其出发点是在获得最大利益的同时将不良反应减至最低，试验结果也证实了隔天服药方法的有效性。然而，在临床实践中，考虑到个体差异，不同患者血小板生命周期可能存在差异(7-14天)，加之经常存在漏服的情况。因此每天服用一次小剂量阿司匹林是最可靠的方法。
23、阿司匹林的"理想"剂量是多少？
循证医学证实防治心脑血管事件的阿司匹林剂量范围为75-325mg/d，500mg/d以上剂 量主要作为解热镇痛和抗炎药物使用。进一步细分如下：
长期服用剂量 2002年抗栓协作组荟萃分析2087项抗栓随机对如照研究(BMJ.2002；324：71-86).结果显示：长期服用阿司匹林的最佳剂量为100mg/d(75-150mg/d)。剂量小于75mg/d疗效不确定，剂量大于150mg/d疗效无明显增加，而不良反应增加。小剂量阿司匹林(75-150mg/d)能增加耐受性，同时减少阿司匹林对前列环素的抑制。目前美国心脏协会(AHA)、美国卒中协会(ASA)、美国胸科医师协会(ACCP)和欧洲心脏协会(ESC)等指南推荐阿司匹林100mg/d(75-162mg/d)为长期使用的最佳剂量。
脑梗死急性期剂量：缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识(2005年规范应用阿司匹林中国专家共识)(中华内科杂志.2006；45：81-82)指出：对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林，剂量为100-300mg/d，应用2-4周后调整为二级预防长期用药剂量75-150mg/d，溶栓治疗的急性缺血卒中患者，应该在溶栓治疗24h后使用阿司匹林，剂量为100-300mg/d；除非有阿司匹林禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林。
急性冠脉综合征剂量：阿司匹林150-300mg/d，1-7天后改为75-162mg/d，长期服用，同时早期合并使用氯吡格雷75mg/d，可长达9-12月。
PCI术前，2004年ACCP7推荐，PCI术前，口服阿司匹林75325mg预处理，若拟行支架置入术，应联合使用氯吡格雷。
PCI支架置入术后，2006AHA/ACC冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病二级预防指南推荐，PCI支架置入者阿司匹林325mg/d，裸金属支架1月、因莫罗司支架3月，紫杉醇支架6月，其后阿司匹林75-162mg/d终身服用。PCI支架置入者在阿司匹林基础上合并使用氯吡格雷75mg/d，最长不超过12月(裸金属支架≥1月，西莫罗司≥3月，紫杉醇支架≥6月)。有4年的长期随访，提示接受药物洗脱支架植入的患者，联合使用氯吡格雷的时间可能需进一步延长至2年或更长。但尚缺乏长期使用氯吡格雷的效果和安全性，以及成本/效益的证据。
24、阿司匹林服用的最佳时间？
心血管系统的多种生理活动均表现在昼夜节律(circadian rhythms)。2004年Kriszbacher等在stroke发表文章(Stroke，2004；35：2760)指出：由于心脑血管事件高发时段为6-12点(Circulation.1998；98：31-39.Stroke.1998；29：992-996)肠溶阿司匹林服用后需3-4小时达到血药高峰，如每天上午服药不能对事件高发时段提供最有力保护，加之夜间人体活动少，血液粘稠，血小板易于聚集，因此提出阿司匹林晚上服用更加有利(图9).但此建议仍然缺乏循证医学证据，需要相关随机临床对照研究进一步验证，并且阿司匹林一旦生效，其抗血小板聚集作用是持续性的，过分强调固定某一时辰服药不一定必要。
Hermida等初步研究发现对于轻度高血压患者，晚上服用小剂量阿司匹林具有轻度降压作用，而上午服用则无此作用，提示阿司匹林服用具有生物时效性。
综上所述：结合阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶的作用机理和药代动力学特点，最重要的是坚持每天服用阿司匹林。对于肠溶剂型，空腹服用有利于药物吸收，提高生物利用度。非肠溶剂型则需在饭后服用以降低不良反应，提高耐受性。
25、阿司匹林的疗程是多久？
美国心脏协会以、美国卒中协会及欧洲心脏协会等指南均推荐：心脑血管疾病及高危因素患者，如无禁忌证，小剂量阿司匹林应终生服用。
中断阿司匹林治疗，心脑血管事件的危险将迅速增高到原来水平，阿司匹林治疗时间越长，生存获益越大。
高危患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终生过程。Ferrari等对1999年9月至2002年4月间1236例急性冠状动脉综合征(ACS)住院患者进行了问卷调查，结果发现， 中途停用阿司匹林的患者ST段抬高ACS再发率达39%，比持续服用阿司匹林患者高出18%(J Am Coll Cardiol.2005；45：456-459)。同样，在脑梗死高危患者，停用阿司匹林明显增加脑梗死/TIA的风险(Arch Neurol.2005；62：1217-1220)。
Califf等观察了坚持服用阿司匹林与生存率之间的关系。数据来自DUKE心血管疾病数据库，共纳入25000例患者。其中包括以下几种人群：一直服用阿司匹林、开始未曾服用后来坚持服用、开始服用阿司匹林但后来未坚持、一直未服用阿司匹林。研究结果表明：坚持服用阿司匹林的患者，其20年的生存率显著高于未曾服用阿司匹林的患者，以及曾经服用服用但后来未坚持服用的患者。结果表明：坚持长期服用阿司匹林的患者，其生存收益最大。(Am J Cardiol.2002；89：653-661)。
26、和普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林有何特点？
最常见的阿司匹林不良反应是胃肠道刺激，原因之一是由于胃上皮细胞与阿司匹林的直接接触造成胃壁的损伤，并且用药剂量越大，时间越长，用药所造成的损伤也就越大(Dammann HG Gastroenterol Int 1998；11：205-16)。
肠溶阿司匹林具有抗酸包衣，目的是阻止阿司匹林在胃内释放，使其只在碱性环境的小肠内释放(Latta G. Bayer report，2000)，避免了乙酰水杨酸与胃上皮细胞直接接触造成的损伤。
Cole等比较减少阿司匹林剂量或使用肠溶剂型对胃粘膜损伤的保护作用。12例健康志愿者分别接受300mg普通阿司匹林、75mg普通阿司匹林、300mg肠溶阿司匹林或75mg肠溶阿司匹林治疗共5天。胃肠道粘膜损伤评分显示：肠溶阿司匹林显著减少胃肠道粘膜损伤。胃肠道粘膜损伤评分在肠溶阿司匹林为4，而在普通阿司匹林为7(P=0.03)；胃镜检查结果显示：肠溶阿司匹林300mg/d无论较普通阿司匹林75mg/d还是300mg/d均显著减少胃粘膜损伤，阿司匹林肠溶剂(300mg/d)对胃粘膜不造成损伤，而普通剂型的阿司匹林(75或300mg/d)分别造成2和18处损伤(Aliment Pharmacol Ther.1999；13：187-193)。
和普通阿司匹林相比，肠溶阿司匹林的特点在于对胃粘膜的损伤减秒，是长期服用的最佳剂型，并获得AHA等欧美指南的推荐。
27、"规范使用阿司匹林"的含义
主要为4方面
①在所有有适应证的患者使用阿司匹林。
2003年一项统计数字显示我国冠心病和脑梗死患者阿司匹林使用率还不到15%(IMS：diary in Shanghai in 2003)，而美国心脏协会2006年11月年会统计资料显示目前美国冠心病住院患者阿司匹林使用率均在95%以上。
②合适的剂量：循环医学证实阿司匹林长期应用的最佳剂量为75-150mg/d，急性期需要增加剂量(150-300mg/d)。而中国2004年调查显示超过60%患者使用小于75mg/d的剂量(中华全科医师杂志.2005；4：412-415)，达不到应有的效果。
③合适的疗程：欧美指南推荐如无禁忌证阿司匹林终生服用，我国的指南也推荐长期服用，但是很多患者目前没有做到这一点。
④最佳的肠溶剂型，尤其是高质量的肠溶剂型，才能达到副作用最少，疗效最佳(Darius H. Proceedings of the ESC congress， Barcelona，Spain， August 1999)。
28.阿司匹林的环氧化酶作用会给心血管系统带来不利影响吗？
2005年新英格医学杂志连续发表多篇文章，显示选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂如：塞来昔布、罗非昔布等在患者中长期使用明显增加心血管事件如心肌梗死、心血管死亡及心力衰竭风险。COX-2的安全性问题引起心血管医生和FDA的关注。阿司匹林同样作为环氧化酶抑制剂，会给心血管系统带来不利影响吗？
体内环氧化酶主要包括两种，环氧化酶1(COX-1)和COX-2。小剂量阿司匹林选择性抑制COX-1，对COX-2无影响。大剂量阿司匹林可同时抑制COX-1和COX-2(Proc Natl Acad Sci USA.1975；72：3073-3076)。但是对有核细胞，由于COX可不断再生，因此其活性被阿司匹林抑制后能完全恢复(Proc Natl Acad Sci USA.1999；96：272-277)。而血小板无核细胞，其COX-1被抑制后不能恢复。因此，用于心血管疾病防治的小剂量阿司匹林给心血管系统带来的是获益。
29、阿司匹林与其他哪些物质之间相互作用能影响抗血小板效应？
其他非甾体抗炎药
其他非甾体类抗炎药(NSAIDS)，如布洛芬等，可与阿司匹林竞争结合位点或影响阿司匹林的生物利用度，从而影响其抗血小板效应。此外，选择性COX-2抑制剂减少PGI2的产生，而不影响TXA2的生成，与阿司匹林的作用相反，可增加心血管事件的发生。
抗凝药
同时服用抗凝药(双香豆素类衍生物)增加阿司匹林的抗血小板作用，及抗凝药的作用。因此，二者合用仅限于有特别危险因素的患者。
酒精
健康人饮酒后会使阿司匹林的抗血小板作用增强，出血时间延长(Deykin等1982). 在慢性酗酒肝功能受损者，这一效应增强。相反，小剂量阿司匹林(75mg)通过延缓胃排空而降低血中酒精浓度(Kechagias等1997)。
30、阿司匹林与ACEI联合应用影响相互的疗效吗？
ACEI抑制缓激肽的降解，从而促进PGI2的合成，而阿司匹林抑制COX的作用减少PGI2的合成，因此有学者认为阿司匹林与ACEI联合应用减少获益。但从目前的证据看，小剂量阿司匹林与ACEI合用无不良的相互作用。
首先，PGI2主要由COX-2产生，小剂量阿司匹林选择性抑制COX-1，大剂量阿司匹林可同时抑制COX-1和COX-2。其次，COX-2和PGI2的产生主要在内皮细胞等有核细胞，环氧化酶活性被阿司匹林抑制后能完全恢复(Proc Natl Acad Sci USA.1999；96：272-277)。因此，阿司匹林和ACEI的相互作用呈剂量依赖性，小剂量阿司匹林不影响ACEI疗效。
大量随机对照研究(RCT)结果也证实小剂量阿司匹林不影响ACEI在心力衰竭、急性心肌梗死、高血压等疾病中的疗效。(Heart Dis.2000；2：185-190.Arch Intern Med.2003；163：1574-1579.Eur J Clin Pharmacol.2000；56：609-620)。
31、高血压患者服用阿司匹林安全吗？
血压控制良好的高血压患者服用阿司匹林是安全的。
由于担心出血的增加，高血压患者使用阿司匹林被许多人误认为是不安全的。而HOT研究(Lancet 1998；351：1755-1762)为阿司匹林在高血压患者中应用阿司匹林的安全性和有效性提供了循证医学的证据。
试验中半数受试者接受阿司匹林(75mg/d)治疗，另半数则服用安慰剂。结果显示阿司匹林可使血压控制良好的高血压患者(<140/90mmHg)主要心血管事件的相对危险降低15%，心肌梗死的相对危险降低36%，脑出血并没有增加。
JNC7指出：控制血压的高血压患者应考虑小剂量阿司匹林治疗。而在血压未良好控制的高血压患者，阿司匹林可能增加脑出血风险。
32、糖尿病患者服用阿司匹林安全吗？
小剂量阿司匹林不增加糖尿病患者视网膜、玻璃体出血风险。
ETDRS(the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)研究(JAMA.1992；266：1292-1300)证实了阿司匹林对糖尿病患者的安全性和有效性。该研究共入选3711例糖尿病患者，随机接受阿司匹林650mg/d或安慰剂治疗，平均随访5年。结果显示：阿司匹林不增加出血性卒中、胃肠道出血、视网膜及玻璃体出血风险，而致死和非致死性心肌梗死风险下降18%。
2006年美国糖尿病协会最新糖尿病诊治指南(Diabetes Care 29(suppl1):S4-S42)推荐。
存在心血管疾病的糖尿病患者，服用阿司匹林(75-162mg/d)行二级预防。(A)
不存在心血管疾病的糖尿病患者(1或2型)，如果年龄>40岁，或存在以下危险因素中的一项，应服用阿司匹林(75-162mg/d)，行一级预防(A)。这些危险因素包括：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿。如年龄30-40岁，特别是存在其他心血管危险因素的患者，应该考虑使用阿司匹林。
33、阿司匹林在手术前需要停药吗？
是否停药需要综合考虑个体的效益和风险。
围手术期继续使用小剂量阿司匹林增加术中出血风险。但是，除颅内手术和前列腺切除术外(Br J Urol. 1993；71:574-6.Neurosurgery 1994；35：1061-4)。小剂量阿司匹林不增加出血并发症的严重性以及围手术期的死亡率。另一方面民，停用阿司匹林增加围手术期心血管事件危险。对于血管重建术者，停用阿司匹林将增加移植血管桥和支架内血栓形成风险。ACC/AHA2004 ST段抬高心肌梗死(STEMI)指南推荐：STEMI患者，择期或非择期CABG术前，不必停用阿司匹林。AHA/ACC2006年PCI指南也指出PCI术患者术前应持续服用阿司匹林，并适当加量。
阿司匹林在以下情况术前需停用：已知或估计阿司匹林的围手术期危险与停用阿司匹林的心脑血管事件危险相似，或更严重。(Journal of Internal Medicine.2005；257：399-414)。
34、有胃肠道溃疡史或出血史患者，如何安全使用阿司匹林？
既往有胃溃疡或出血史的患者，如需服用阿司匹林，可加用质子泵阻滞剂等胃粘膜保护剂。
Chan等在新英格兰医学杂志上报告，将因消化道溃疡出血副作用而停用阿司匹林的患者随机分为氯吡格雷组和阿司匹林加胃粘膜保护剂埃索美拉唑组，结果证实，阿司匹林加埃索美拉唑组出血副作用明显低于单用氯吡格雷组(0.7% vs 8.6%，P=0.001)，说明加用胃粘膜保护剂可以明显降低阿司匹林的胃肠道副作用。(N Engl J Med .2005；352：238-244)。
35、发生"阿司匹林抵抗"的原因？
阿司匹林抵抗可分为临床阿司匹林抵抗与生化阿司匹林抵抗。临床阿司匹林抵抗是指长期口服阿司匹林治疗但仍然发生血栓栓塞事件(Chest.2001；119：39S-63S)。生化阿司匹林抵抗是指应用阿司匹林后，实验室指标不能达到预期的抑制血小板聚集效果，如抑制血栓烷素生物合成、抑制血小板聚集以及不能引起出血时间延长等(Chest.2004；126：234S-264S)。二者往往需要结合考虑判断。
服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因包括(Circulation.2002;106:653-658)：
①缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力
②非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件，如心源性栓塞，大动脉炎等。
③阿司匹林生物利用度降低：包括阿司匹林剂量不足，未坚持服用等。
④药物相互作用：如布洛芬与阿司匹林竞争结合位点。
⑤其他血小板激活途径：COX1以外的激活途径，血小板对胶原、ADP敏感性增加、血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断(例如通过其他有核细胞的COX-2)
⑥血小板更新加快(如冠状动脉旁路移植术后、糖尿病、吸烟等)
⑦其他：如基因多态性等。
36、"阿司匹林抵抗"的检测方法有哪些？
关于阿司匹林"抵抗"的实验室检测，目前尚无公认的能预测临床事件的方法。
主要方法有：测定皮肤出血时间、光镜下或采用血小板功能分析仪PFA-100等方法测定血小板聚集率、尿中的血栓素代谢产物等测定等。但由于特异性、敏感性以及重复性不能令人满意，且与临床的相关性不确定等原因，未广泛应用于临床。目前尚无一种实验室检测显示与临床事件有良好的相关性，也就是说没有任何一个实验室检测指标可以预测临床心血管事件(Circulation.2004;110:1706-1708)。
因此，总体来说，阿司匹林抵抗的机制，实验室检测及其临床相关性尚未明确。2004年ACCP7及ESC指南指出：在应用阿司匹林个体中，不推荐常规血小板功能的检测来评价阿司匹林的抗血小板作用，而阿司匹林抑制TXA2生物活性带来的临床获益是毋庸置疑的。(Chest.2004;126:234S-264S)
37、"阿司匹林抵抗"应如何处理？
对于"阿司匹林抵抗"的定义尚有争议，加之目前无任何一种检测方法可能预测临床"抵抗"事件，因此抵抗的处理尚无统一方案。2004年ESC抗血小板药物应用专家共识明确指出：抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括氯吡格雷，各种药物抵抗的发生率可能是相近的，不应仅以可能的药物抵抗为理由放弃抗血小板药物治疗。
目前可采用的"阿司匹林抵抗"处理策略包括：①控制各项可能的影响因素，如戒烟、降脂、降压、降糖、避免与非甾体类抗炎药合用等；②应用合适的剂量③坚持长期服用④增加剂量可能有效；⑤换用其他抗血小板药物可能是一种选择，但2006年AHA指南指出以上措施目前缺乏循证证据。
38、血小板减少患者可以应用阿司匹林吗？
此类患者应慎用阿司匹林。
首先应该明确其导致血小板减少的基础疾病并加以治疗。是否需要使用阿司匹林应根据患者具体临床情况判断。从临床经验看，血小板低于8×109/L时原则上禁用。
39、肝肾功能不全的患者，阿司匹林应如何应用？
小剂量阿司匹林并不影响肾功能(Semin Nephrol.1995;15:244-252)。因为肾PGI2主要来源于COX-2(N Engl J Med.2001;345:433-442)。而小剂量阿司匹林并不影响COX-2。大剂量阿司匹林，尤其是剂量过大使血药浓度达250mg/ml时易发生肾功能损害，但此损伤为可逆性，停药后可恢复。
伴动脉粥样硬化疾病的肾功能不全患者心血管事件风险明显升高，应用阿司匹林可获益，但使用时应权衡阿司匹林带来的获益与出血风险。
HOT亚组分析(J Hypertens.2002；20：2301-2307)结果显示：血肌酐>115umol/L的高血压患者使用阿司匹林心血管事件和心肌梗死有更明显的下降(-13和-7事件/1000患者年)。而出血风险在亚组间并没有明显差异(1-2出血/1000病人年)，提示对血肌酐中度增高的高血压患者，小剂量阿司匹林能带来获益。此外，Baigent等研究显示，血肌酐>150umol/L患者，100mg/d阿司匹林应用12个月不增加主要出血风险(Am J Kidney Dis.2005;45:473-484)。
2005年英国成人慢性肾脏疾病指南推荐：对10年冠心病风险>20%的慢性肾脏疾病患者，应服用阿司匹林预防心血管事件。伦敦皇家内科医师协会和肾脏协会"成人及儿童肾功能不全治疗指南"推荐：所有存在心肌梗死、脑梗死、周围血管疾病、急性冠状动脉综合征或冠状动脉血运重建的透析患者，均应服用阿司匹林(Concise UK CKD guidelines.www.renal.org)。
阿司匹林主要在肝脏代谢，因此肝功能严重障碍者慎用。
40、痛风患者如何应用阿司匹林？
痛风患者应慎用阿司匹林。
从药代动力学来看，阿司匹林减弱促尿酸排泄抗痛风药(如丙磺舒、苯磺唑酮)的作用。排尿酸药主要抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸的排泄，从而降低尿酸水平。
人体试验结果显示不同剂量的阿司匹林对尿酸排泄的作用是不一样的。部分研究显示在服用丙磺舒(治疗痛风药物)的痛风患者，同时服用小剂量阿司匹林并不影响丙磺舒的促尿酸排泄作用(J Rheumatol.2000;27:2873-2876)。
41、中国人阿司匹林应用剂量是否与欧美国家相同？
CAST研究是在中国进行的急性脑梗死患者阿司匹林应用的研究，结果显示在国人中，急性脑梗死患者服用阿司匹林(160mg/d)维持4周是安全有效的。证实国人脑梗死急性期使用与国外指南推荐剂量(150-325mg/d)基本一致。
COMMIT(Lancet.2005;366:1587-1589)是在中国进行的急性心肌梗死研究，作为基础抗血小板治疗的阿司匹林剂量为162mg/d，说明急性心肌梗死患者阿司匹林剂量国人和欧美基本相同。
我国新推出的"阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用"(中华心血管杂志.2006;34:281-284)和"规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识"(中华内科杂志.2006;45:81-81)推荐剂量与国外指南一致。
42、阿司匹林防治心脑血管疾病的经济效益如何？
药物经济学分析显示阿司匹林是目前防治心脑血管事件成本效益最佳的药物之一。
在心血管事件防治中，抗血小板药物、抗高血压药物、降脂药物都是重要的治疗手段。Marshall等对照研究多种心血管药物成本效益学，结果显示：对于10年心血管事件风险为10%的患者，使用阿司匹林治疗避免1例心血管事件的综合费用仅为3500英镑，而使用降压药物、氯吡格雷或辛伐他汀达到同样效果其花费则为18300、60000和614000英镑，分别是阿司匹林的5.28、17.14和17.54倍(BMJ.2002;325:197-756)。
2005年中国和比利时、德国联合进行的中国阿司匹林一级预防费用-效益研究结果显示：对于冠心病风险大于0.98%/年的人群，应用阿司匹林即可以节约医疗费用。对于冠心病风险大于1.5%/年的人群应用阿司匹林一级预防，每人每年可以节约92元医疗费用，如果以保守的5000万人群计算(中国仅高血压人群就达1.6亿)，则每年仅一级预防至此可以节约46亿元卫生经费，对于我们这样经济发展中的人口国，尤其具有重大的社会和经济效益。
四、不良反应
43、如何正确对待阿司匹林不良反应？
小剂量阿司匹林的心血管事件防治作用已被大量的循证医学证据所证实在，是防治心脑血管事件的基石。
阿司匹林的获益远远大于风险。ATC荟萃分析指出：应用小剂量阿司匹林进行二级预防，减少严重血管事件的绝对获益为：22-38/1000病人年。在一级预防人群中，每1000名5年冠心病发生风险超过5%的患者中，阿司匹林可以避免6-12次心肌梗死发作。而阿司匹林引起的大出血发生率极低：为0.19-1.6/1000病人年(Am J Med.2006;119:198-202)。
阿司匹林不良反应中最常见为胃肠道刺激症状和轻度胃肠道出血。阿司匹林引起轻度胃肠道出血与剂量有关。一项综合了51项临床试验，包括338，191例患者的荟萃分析显示：100mg以下阿司匹林胃肠道出血发生率为1.1%，100-325mg为2.4%，325mg以上为2.5%。这些不良反应可以通过与质子泵抑制剂或肠溶剂型来处理，而脑梗死或心肌梗死的后果无论对家庭还是个人来说都是严重的。
当患者原有消化性溃疡或幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症或并有其他抗血栓药物及非甾醇类抗炎药(NSAIDS)时，不论什么剂量的阿司匹林或者其他抗血小板药物均有可能引起原有病损的出血多于安慰剂。
44、为什么肠溶阿司匹林不良反应少？
肠溶阿司匹林由于制作工艺的不同，疗效和安全性优于非肠溶阿司匹林。现在拜司匹灵(r)为例加以说明。因为在众多的肠溶阿司匹林中，拜司匹灵(r)凭其独特的精确肠溶技术而独树一帜。
原料控制方面：拜耳企标与国标对比要求更严格，均匀的原料颗粒避免了阿司匹林非正常颗粒在肠壁的聚集，副产物少表明原因的纯度更高(表1)
独特的肠衣工艺：拜司匹灵(r)包衣采用水为介质，包衣厚薄均匀，其独特的工艺使包衣具备强抗酸能力，确保药物在胃内不溶解。水是目前国际公认的最佳包衣介质，但以水为介质对设备及工艺要求更严格，需同时控制温度、湿度及喷淋速度等。目前市售的大部分肠溶阿司匹林包衣采用有机介质、抗酸能力弱、稳定性差，导致药物早期快速释放，损伤胃肠粘膜。
拜司匹灵(r)肠溶标准远高于国家标准。中华人民共和国药典2005年版指出：肠溶片在特定酸性环境中的溶出度只要小于标示量的10%即可。而拜司匹灵(r)肠溶标准远高于国家标准，在胃内不溶解，在肠内精确、缓慢释放，即所谓精确肠溶，从而保护胃粘膜，最大限度提高患者的依从性。
复旦大学药学院曾对我国6种市售阿司匹林肠溶片进行体外溶出试验比较，以评价其质量。研究结果显示：拜司匹灵(r)在酸性条件下溶出度为0，而其他多种肠溶阿司匹林在胃内都有部分溶解(中国临床药学杂志.2001;10:296-298)。提示：拜司匹灵(r)在模拟胃液环境中稳定性良好，无溶出，避免药物与胃壁直接接触从而降低了胃肠道不良反应。
拜司匹灵(r)在碱性介质中缓慢释放：6种市售阿司匹林肠溶片在PH6.8磷酸盐缓冲液的释放均符合中国药典对肠溶衣片的要求。但将拜司匹灵(r)与其他5种制剂进行组间比较显示：拜司匹灵(r)与其他5种制剂的主要溶出参数存在显著性差异(P<0.05)，拜司匹灵(r)的溶出速度显著慢于其他5种制剂(图10)。提示：拜司匹灵(r)在模似肠道环境中的溶出速度慢于其他5种制剂，在保证药生物利用度的同时达到充分缓冲的作用，进一步降低了胃肠道不良反应。
最后，从临床研究看，使用拜司匹灵(r)为研究药物的WHS研究，4万名女性使用拜司匹灵(r)10年，而其不良反应发生率与安慰剂相当。拜司匹灵(r)上市之后监测研究显示，与普通阿司匹林相比，拜司匹灵(r)使上腹部不适减少60%，病休率下降78%，住院率下降64%。拜司匹灵(r)100mg服用2年的依从性仍高达84.3%，终止治疗率仅16%(Proceedings of the ESC congress， Barcelona， Spain， August 1999)。
总之，在众多的肠溶阿司匹林中，拜司匹灵(r)凭借严格 的工艺标准和先进的包衣技术，达到精确肠溶，可以最大限度降低胃肠道不良反应，改善患者依从性。其确切的疗效及卓越的安全性已被临床研究证实，是心血管高危患者长期用药的理想剂型之一。
45、小剂量阿司匹林是否增加颅内出血？
小剂量阿司匹林用于心血管疾病的防治不增加颅内出血的发生。
内科医生健康研究(PHS)2万名美国医师采用325mg/隔日的小剂量阿司匹林，观察5年结果显示健康男性首次心肌梗死的危险显著降低44%。出血性卒中无明显增加。
女性健康研究(WHS)证实小剂量阿司匹林可应用于≥45岁的健康女性心血管事件的一级预防。4万名女性采用100mg/隔日的剂量。结果显示，与安慰剂相比，小剂量阿司匹林明显降低年龄≥45岁妇女性首次卒中的危险17%(相对危险比[RR]，0.83；95%PCI，0.69-0.99；P＝0.04)，出血性卒中无明显增加。
部分荟萃分析显示阿司匹林增加颅内出血主要与使用阿司匹林剂量过大或与其他抗凝药物合用有关。如英国医生试验(British Male Doctors' Trail.BMD)使用500mg/d的剂量，国际卒中试验抗血小板治疗带来的出血性卒中风险通常发生在与肝素合用时，俣用与单用分别为9例/1000例和2例/1000例(Lancet，1997;343:1569-1581)。
46、阿司匹林哮喘
由于服用阿司匹林而诱发的哮喘称为"阿司匹林哮喘"。除了阿司匹林外，其它一些解热镇痛药如消炎痛、氨基比林、布洛芬等也同样会引起哮喘。目前认为阿司匹林诱发的哮喘是一种具有特征性的临床综合征，又可称之为"阿司匹林诱发性哮喘"或"阿司匹林敏感性哮喘"。
阿司匹林诱发哮喘的机理比较复杂，过去认为这是因为病人对阿司匹林过敏所致，但在阿司匹林哮喘时血清IgE并不升高，抗原皮试阴性。因此过敏机理已被否定。目前比较公认的学说是阿司匹林等药物通过抑制气道环氧化酶途径，使前列腺素E的合成减少，而前列腺素E具有扩张支气管的作用，结果使合成前列腺素E的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成过多的白细胞三烯D4、C3、E4、F4。由于白细胞三烯类(尤其是D4)具有很强的支气管收缩效应，从而引发哮喘。
47、如何看待阿司匹林的胃肠道副作用
阿司匹林不良反应中最常见为胃肠道刺激症状和轻度胃肠道出血。阿司匹林引起轻度胃肠道出血与剂量相关，一项综合了51项临床试验，包括338，191例患者的荟萃分析显示，100mg以下阿司匹林胃肠道出血发生率为1.1%(Am J Hematol.2004，75:40-47)。McQuaid等荟萃分析小剂量阿司匹林(75-325mg/d)副作用，结果显示与安慰剂对照，阿司匹林增加的胃肠道大出血发生绝对值为0.12%(AJM.2006.624)。
精确肠溶的小剂量阿司匹林其胃肠道副作用和安慰剂无显著性差异，内科医生健康研究(PHS)中2万名美国内科医师服用小剂量阿司匹林5年，女性健康研究中4万名女性服用拜阿司匹林10年，结果均显示其胃肠道副作用与安慰剂组也无显著差异。与安慰剂相比，阿司匹林增加的胃肠道不适发生率绝对值为0.2-0.6%。2002年ATC荟萃分析由于纳入了部分大剂量阿司匹林试验(>500mg/d)，因而胃肠道不适发生率略高。
五、其他抗血小板药物
48、指南对氯吡格雷应用的推荐？
循证医学支持氯吡格雷主要用于以下情况：①急性冠状动脉综合征：在长期应用阿司匹林的基础上，短期合并使用；②PCI围手术期：在长期应用阿司匹林原基础上，根据不同的支架类型，短期合并使用氯吡格雷1-12个月；对植入药物洗脱支架的患者可能需进一步延长疗程。③对于阿司匹林过敏或不能耐受患者，可用氯吡格雷替代阿司匹林行二级预防。
作为一级预防用药，阿司匹林是唯一有循证医学证据的抗血小板药物，氯吡格雷目前还没有一级预防适应证。
2005年美国卒中协会脑梗死急性期指南指出，阿司匹林是唯一有循证医学证据的抗血小板药物，氯吡格雷等其他抗血小板药物尚无此文面的证据，相关临床试验正在进行中。
CHARISMA研究显示，在动脉粥样硬化的高危患者的一级预防中，在阿司匹林的基础上长期合并使用氯吡格雷获益无增加，而出血并发症显著增加，提示这些情况下，双重抗血小板治疗与单用阿司匹林疗效无差异，但出血并发症增加，应用时需全面考虑。
49、与阿司匹林相比，氯吡格雷的疗效如何？
二级预防中，CAPRIE研究(Lancet，1996;348:1329-39)是迄今为止唯一阿司匹林和氯吡格雷直接比较的研究。
CAPRIE共入选19，000余例临床确诊的缺血性卒中，MI或有症状的动脉粥样硬化性外周血管疾病(PAD)患者，为多中心、前瞻性、随机双盲研究。入选患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/d或氯吡格雷75mg/d，平均随访36月。主要终点为缺血性脑卒中、心肌梗死或心脑血管死亡的复合终点，目的是比较新型ADP受体拮抗剂氯吡格雷了阿司匹林预防高危患者血管事件的有效性和安全性。
CAPRIE研究结果显示阿司匹林组和氯吡格雷组血管事件发生率分别为5.83%和5.32%，即氯吡格雷组总的血管事件较阿司匹林组低0.51%，差异具有统计学意义，但绝对差别很小(marginal significant)。其亚组分析显示：①亚组之间的疗效存在显著差异(P=0.042)，即：药物对入选患者的不同亚组疗效(心肌梗死、脑梗死、外周动脉疾病患者)具有显著差异。②对于卒中患者，二者疗效没有显著差异。③对于心肌梗死患者，二者疗效也无统计学差异。④二者疗效差别主要在PDA亚组，占总体差别的80%(阿司匹林总事件例数较氯吡格雷组多82例，其中PAD组多62例)(图11)
总结CAPRIE研究，对于PAD患者，氯吡格雷疗效优于阿司匹林，而对心肌梗死及脑梗死患者，二者疗效无显著性差异。欧洲心脏协会(ESC)在其2004抗栓指南中指出：目前无证据显示氯吡格雷疗效优于阿司匹林，有待于进一步临床试验的评价。
50、氯吡格雷与阿司匹林的不良反应比较？
作为迄今为止唯一一个将阿司匹林和氯吡格雷直接比较的CAPRIE研究(Lancet.1996；348：1329-39)显示：325mg/d阿司匹林和75mg/d氯吡格雷相比，总不良反应无差异；出血并发症亦无差异(9.27% vs 9.28%)。进一步亚组分析虽然消化道出血阿司匹林组发生率略高，但二者差异很小。883例患者服用1年氯吡格雷较阿司匹林组(325mg/d)减少1例消化道大出血，但增加的费用超过100万美金(AJM，2006)。而严重皮疹和腹泻在氯吡格雷组较多见(P<0.05)。
2004年Victor L等在美国血液病学杂志发表一篇关于抗血小板药物出血并发症的荟萃分析，共收集了1988-2002年发表的51个临床试验，纳入33，8191例患者，旨在评估各类抗血小板药物的出血风险。将抗血小板药物分为6组：分别为阿司匹林<100mg组；阿司匹林100-325mg组以及325mg以上组，双嘧达莫组、氯吡格雷组、静脉和口服GPⅡb/Ⅲa抑制剂组。结果显示①出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关。②小剂量阿司匹林和双嘧达莫的出血危险最低。③当阿司匹林剂量大于100mg时，增加出血事件发生的危险，与氯吡格雷和噻氯匹啶相似。④出血危险最高的是GPⅡb/Ⅲa抑制受体拮抗剂。该荟萃分析证实，小剂量阿司匹林的安全性最佳(Am J Hematol。2004；76：40-47)(图12)。
51、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂临床如何应用？
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作用于血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体，抑制血小板聚集的最后通路。
GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂没有一级预防的证据。目前指南推荐主要在长期应用阿司匹林的基础上，短期联合应用于中高危非ST段抬高ACS患者急性期(使用特定GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，如eptifibatide、tirofiban)，以及PCI围手术期。随着更多临床试验的揭晓，人们对GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的认识会更加深入。
52、西洛他唑临床如何应用？
西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞磷酸二酯酶抑制血小板聚集。西洛他唑适应证主要为间歇性跛行等外周血管闭塞性疾病，常规治疗(改善危险因素和运动治疗)效果不好，并且不准备行外科手术及导管介入治疗的患者(CHEST.2004；126：609S-626S)。
西洛他唑目前尚缺乏对心血管疾病的预防作用的强有力证据，欧美心血管疾病一级预防、冠心病以及卒中指南中目前尚没有对西洛他唑的推荐。相信随着更多临床试验的展开，人们对西洛他唑的疗效和风险会有更全面的认识。
总结与展望
作为历史最悠久的药物之一，阿司匹林经过100多年的实践仍然是目前临床一线用药。与这一现象平行的是，阿司匹林的适应证也在不断增加。而许多迷人的前景还需要进一步深入研究(如抗肿瘤？神经保护效应？治疗老年痴呆？)。
阿司匹林目前已经成为心脑血管疾病二级预防的标准、基本抗血小板治疗药物。在一级预防领域，大量证据显示其同样具有重要作用。相信随着大量一级预防研究结果的揭晓，阿司匹林一级预防的作用会引起更多医务工作者和大众的关注。
阿司匹林成为一种"多重作用"的物质：关于阿司匹林多种多样的作用机制所进行的大量基础研究也不断深入进行。显然，除了抑制环氧化酶外，其他相互独立的过程与阿司匹林的多重作用有关。这些过程使得阿司匹林区别于其他环氧化酶抑制剂。而且，研究的兴趣从单因素分析模型(抑制COX)转变为多因素理论，因此更加广泛(在分子和细胞水平上发生多种相互作用与协同)。有证据表明阿司匹林可作为促进健康的调节因子。也有许多研究探讨阿司匹林与其他药物(如其他抗血小板药物、他汀类等)之间的相互作用，结果令人鼓舞。
关于阿司匹林剂量与疗效关系方面进行更深入的研究可能会得出有意义的结果。在剂量方面(不同剂量产生不同效应)以及时间方面(如考虑到昼夜节律、间歇给药)需要研究。最后，研究者的注意力也需要转到阿司匹林应用者――毕竟，他们的个体特征(如年龄、性别、心脏病危险因素、代谢异常、伴随疾病)在决定阿司匹林对其疗效起关键性作用。
考虑到有如此多的展望与挑战，百年老药阿司匹林的"未来才刚刚开始"。
阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用
中国专家共识(2005)
中华医学会心血管病学分会 中华心血管杂志编辑委员会
一、概要
(一)阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面的主要进展
在20多种抗血板药物中，经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证，可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物包括长期口服制剂阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期静脉内应用的血板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂(阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽)。
阿司匹林曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表胆其有抗血小板作用。目前已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。阿司匹林在心血管疾病(CVD)防治中的重要作用正在日益得到重视。
(二)阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的重要作用
有关阿司匹林一级预防至今最大的汇总分析是抗血栓治疗试验协作组(Antithrombotic Trialists' Collaboration)所作的总计大约56000例心血管高危患者的前瞻性随机多中心临床研究资料评价，包括5个近期持续一年以上的临床试验(BMD、HOT、PPP、PHS及TPT研究)。结果表明：在无动脉硬化性心脏病史的患者中，阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降15%；心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低23%，其中有血管病史的患者降低31%，有糖尿病史的患者降低27%，有高血压病史的患者降低24%，而总胆固醇水平<5.0mmol/L的患者降低45%(表1)
表1 阿司匹林与安慰剂对照CVD一级预防资料
临床试验观察对象例数阿司匹林用量随访时间避免CVD事件
/1000例/年PHS健康男医生22071325mg/2d5.01.9PPP高危男女4495100mg/d3.61.0HOT高血压1879075mg/d3.81.3BMD健康男医生5139500mg/d5.80.4TPT高危男性508575mg/d6.32.7注：PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案；HOT：高血压最佳治疗国际研究；BMD：英国男性医生试验；TPT：血栓预防试验
临床试验汇总分析显示，阿司匹林使每年预测冠心病事件<1%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低26%，每年预测冠心病事件为1-3%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低20%，每年预测冠心病事件≥3%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低35%。在权衡受益和风险(阿司匹林引起的出血)以后，美国心脏协会(AHA)对于阿司匹林用于一级预防作为了具体的指导建议：阿司匹林应考虑用于10年心血管事件危险≥10%的健康男性和女性。
2005年Ridker等在新英格兰医学杂志发表了阿司匹林在一级预防中具有里程碑意义的妇女健康研究(WHS)。39876例最初健康女性(45岁或以上)接受阿司匹林100mg隔天1次，观察10年，结果显示：阿司匹林显著降低女性首次卒中发生率17%，其中缺血性卒中下降24%，短暂性脑缺血TIA下降22%，而出血性卒中的风险未增加。65岁以上女性亚组分析结果显示，阿司匹林显著减少主要血管事件26%，降低心肌梗死发生率34%。WHS进一步强化了阿司匹林在女性一级预防中的地位，同时证实健康妇女(10年冠心病风险仅为2.5%)，也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益。
(三)阿司匹林治疗缺血性心脏病的临床试验证据
抗栓临床试验协作组对287项研究的汇总分析显示135000例抗血小板治疗与对照组比较的患者和77000例不同抗血小板治疗方案比较的患者中，接受抗血小板治疗的患者所有严重血管事伯的联合终点约减少1/4，其中非致死性心肌梗死减少1/3，非致死性卒中减少1/4，而血管性死亡减少1/6。
阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用。阿司匹林对既往有心肌梗死史者非致死性心肌再梗死下降30%(P<0.0001)，血管性死亡下降15%(P＝0.0006)，全因死亡下降12%(P＝0.02)；急性心肌梗死患者非致死性心肌再梗死下降55%(P<0.0001)，血管性死亡下降22%(P<0.0001)，全因死亡率下降22%(P<0.0001)。在慢性稳定性心弱绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中，阿司匹林可使致死性急性心肌梗死(AMI)的发病率降低34%，非致死性AMI的发病率降低39%，血管性死亡降低22%、全因的死亡降低26%(P均<0.001)。在急性冠状动脉综合征的治疗中，氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效不论在非经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者(CURE研究)还是PCI的患者(PCI-CURE和CREDO研究)均优于单用阿司匹林。
(四)阿司匹林在缺血性心脏病防治中的最适剂量
设计严谨的随机临床试验已证明，阿司匹林长期使用的最低的有效剂量为75-150mg/d，在减少高危患者血管事件中阿司匹林75-150mg/d剂量的疗效优于更高剂量的疗效(表2)，因此最低有效剂量(75-150mg/d)用于长期治疗符合"疗效最大，毒性最小"的原则。
表2 在减少高危患者血管事件中阿司匹林剂量的直接比较
阿司匹林用量临床试验数量患者例数OddS下降%500-1500mg/2d342245119±3160-325mg/2d192651326±375-150mg/2d12677632±3(五)阿司匹林不良反应及获益/风险比
阿司匹林的不良反应主要有：出血并发症、胃肠道刺激症状及腹泻、皮疹等。对于PCI后需用大剂量阿司匹林时同时使用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂有助于减少胃肠黏膜出血并发症。用于一级预防，阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险二者之间的评估，对于血管事件低危患者(≤1%/年)，收益与出血并发症相抵消。相反，在心血管或脑血管合并症高危的患者(>3%/年)，收益明显大于风险。
(六)关于阿司匹林抵抗
1、目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准，因此也缺乏严谨的发生率调，阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象，这种现象在其他抗血小板药物如氯吡格雷中也有报道。
2、缺血性血管事件的发生通常是多种危险因素共同作用的结果，仅仅依靠阿司匹林一种因素的干预要达到预防全部(目前是1/4)缺血性血管事件是不可能的。仅仅依靠任何其他一种因素干预(降血压、调脂、控制血糖、戒烟等)同样也达不到。服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因很多，包括阿司匹林抵抗(表3)。
表3服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因
1、缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力2、非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件冠状动脉栓塞动脉炎3、阿司匹林生物利用度减低阿司匹林剂量摄入不足阿司匹林剂量不足联合摄入某种非甾体类抗炎药物4、其他血小板的激活途径血小板的激活途径没有被阿司匹林阻断血小板对胶原、ADP敏感性的增加血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断(例如通过其他有核细胞的COX-2)5、血小板更新加快(如冠状动脉旁路移植术后、糖尿病)6、基因多态性血小板糖尿白Ⅰa/Ⅱa、Ⅰb/Ⅴ/Ⅸ和Ⅱb/Ⅲa受体的多态性胶原和von Wilebrand因子受体的多态性COX-1、COX-2、TXA2合酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性ⅩⅢ因子Val34Leu多态性3、目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法包括：血小板聚集率(由ADP、花生四烯酸、胶原、肾上腺素等诱导)、血小板集合力(由血小板功能分析仪PFA-100、RPFA等自动半定量测定)、出血时间(皮肤穿刺点出血时间)和血栓素生成试验(尿TXB2浓度测定)。这些方法各有其局限性，用于诊断的标准值及与临床事件相关性尚不确定。
4、已有前瞻性临床研究的资料分析显示，阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关，如HOPE研究(以尿TXB2为指标)及PURSUIT研究(临床分析、无血小板功能指标)等，提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究，包括诊断标准、与临床事件的相关性及防治方法等。
二、阿司匹林在动脉硬化性心血管病中的临床应用建议
(一)阿司匹林用于缺血性心血管病高危人群一级预防的建议
建议下列高危人群应用阿司匹林(75-150mg/d)进行一级预防
1、 患有高血压但血压控制满意(<150/90mmHg)，同时有下列情况之一者：①年龄在50岁以上②具有靶器官损害，包括血浆肌酐中度增高③糖尿病。
2、 患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素者：①有早发冠心病家族史②吸烟③高血压④超重与肥胖，尤其腹型肥胖⑤白蛋白尿⑥血脂异常。
3、 10年缺血性心血管病风险≥10%的人群或俣并下述三项及以上危险因素者：①血脂紊乱②吸烟③肥胖④≥50岁⑤早发CVD疾病家族史(男<55岁、女<65岁发病史)
(二)在缺血性心脏病患者应用阿司匹林治疗的建议
1、适合于阿司匹林单药应用的情况
⑴慢性稳定性心绞痛：建议口阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。
⑵既往心肌梗死史(ST段抬高和不抬高的AMI后)建议口服阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。
⑶冠状动脉旁路移植术：建议术前不必停用阿司匹林，术后24h开始口服阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)长期服用。
⑷外周血管疾病：慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗，颈动脉狭窄患者无论是否接受介入治疗或颈动脉内膜切除术，建议长期服用阿司匹林100mg/d(75-150mg/d)。对阿司匹林不能耐受或过敏者，可选用氯吡格雷75mg/d替代治疗。
⑸冠心病合并糖尿病患者：建议常规应用阿司匹林100mg(75-150mg/d)。
⑹心房颤动：建议阿司匹林300mg/d，用于非瓣膜性心脏病、心房颤动的中低危患者或不宜应用华法林的高危患者。
⑺心脏瓣膜置换术后：所有置入机械瓣膜者，均应华法林治疗，推荐INR目标值为2.5(2.0-3.0)，对同时合并有其他危险因素，如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、左心室射血分数降低等，建议同时联合应用小剂量阿司匹林75-100mg/d。心脏瓣膜置换术患者必须停用华法林时，建议使用低分子量肝素和阿司匹林75-100mg/d治疗。
2、阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况。
⑴ST段抬高的AMI：不论是否接受PCI治疗，均建议联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d(75-150mg/d)长期应用。氯吡格雷300mg负荷量，然后75mg/d。对非介入治疗的患者氯吡格雷至少服用1个月，对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。对行介入治疗患者，建议氯吡格雷75mg/d继续应用9-12个月。围术期必要时加用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。
⑵非ST段抬高的AMI：不论是否介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d(75-150mg/d)长期服用。氯吡格雷300mg/d负荷量，继之75mg/d，至少服用1个月，对行介入治疗的患者，建议服用9-12个月，围术期必要时应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂静滴。
⑶择期PCI：建议阿司匹林口服100-300mg/d预处理2-3天，若拟行冠状动脉支架植入术时，术前6-24h加用氯吡格雷300mg；术后阿司匹林100-300mg/d继续长期服用；同时服用氯吡格雷75mg/d，置入裸金属支架至少1月，置入药物洗脱支架者至少6个月。
三、小结
1、建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。
2、现有证所据支持阿司匹林长期治疗以预防中、高危患者(如冠心病10年危险≥10%)和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。
3、在急性冠状动脉综合征患者，不论ST段是否抬高，均建议联合使用阿司匹林和氯吡格雷。
4、在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下(如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中)需要给予150-300mg的负荷量，以确保迅速彻底的抑制血栓烷A2依赖性血小板聚集。
5、建议长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d(75-150mg/d)。
6、对合并胃肠道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。
7、关于"阿司匹林抵抗"，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。
8、当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药(COX-2抑制剂)时，应注意其可能存在的对心血管的影响。
9、阿司匹林价格低，使用方便，疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率。
缺血性脑血管病阿司匹林规范应有共识
共识专家组
一、 急性缺血性卒中
(一) 证据
在急性缺血性卒中病人已经评价过阿司匹林的作用，尚未评价过其他抗血小板药物的作用(包括噻氯吡啶、氯吡格雷、阿司匹林和双密哒莫的复合制剂)。目前已经完成两个大规模的临床试验，包括国际脑卒中试验(IST)和中国急性卒中试验(CAST)。两项研究均在卒中发病48小时内应用阿司匹林(IST平均用药在卒中发病后19小时，CAST则是25小时)。IST研究一共入选了19435例患者，结果显示阿司匹林组患者14天病死率显著降低(9.0% vs9.4%，P=0.03)，缺血性卒中复发率明显减少(2.8% vs 3.9%，P<0.001)。出血性卒中则与对照组差异无统计学意义(0.9% vs 0.8%)；阿司匹林组随访6个月患者的死亡和致残率显著降低(61.2% vs 63.5%，P＝0.03)。
CAST研究一共包括21106例缺血性卒中患者，发病48小时内给予阿司匹林160mg/d，共用4周。结果显示，阿司匹林组早期病死率显著下降(3.3% vs 3.9%，P=0.04)，缺血性卒中复发率下降(1.6% vs 2.1%，P＝0.01)。出院时阿司匹林组的病死率和致残率与对照组相比有下降趋势(30.5% vs 31.6%，P＝0.08)，但差异未达到统计学意义。
(二) 建议
1、 对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林，剂量100-300mg/d，应用2-4周后调整为二级预防长期用药剂量75-150mg/d。
2、 溶栓治疗的急性缺血性卒在患者，应该在溶栓治疗24小时后使用阿司匹林，剂量为100-300mg/d.
3、 除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林。
(三)说明
阿司匹林应该尽早使用，原则上在发病48小时内使用。如果为了预防深静脉血栓和其他特殊情况需要使用肝素类药物的话，联合使用阿司匹林是安全的。阿司匹林的禁忌证包括胃肠道出血和过敏，此种情况下可以考虑使用其他抗血小板药物。
二、 非心源性缺血性卒中或一过性脑缺血发作(TIA)的二级预防
(一)证据
抗栓试验组对287个随机临床对照研究进行了荟萃分析，结果显示具有卒中或TIA病史的受试者服用抗血小板药物可以显著降低其总死亡率(P＝0.002)、血管性死亡率(P＝0.04)、非致命性血管事件(P＝0.002)、非致命性卒中(P<0.0001)和心肌梗死(P＝0.009)。其中阿司匹林使受试者总血管事件降低23%。进一步分析结果显示阿司匹林最有效的二级预防长期应用剂量为75-150mg/d。瑞典阿司匹林低剂量试验对1360例卒中或TIA受试者使用阿司匹林75mg/d，结果显示阿司匹林组卒中和病死率下降18%(P＝0.02)。卒中、卒中合并TIA、心肌梗死发生率下降16-20%。欧洲卒中预防研究，对卒中和TIA患者给予阿司匹林50mg/d，结果显示卒中发生率下降18%，病死率下降13%。
(二)建议
1、对于非心源性卒中和TIA(即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性)的患者，建议使用抗血小板药物，阿司匹林(75-150mg/d)，或者使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂(aggrenox)或氯吡格雷(75mg/d)。
2、对于有中高度出血并发症危险的患者，建议使用低剂量阿司匹林50-100mg/d。
3、对阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷。
三、心源性缺血性卒中和TIA的二级预防
(一)证据
抗栓协作组已经证实抗凝治疗在心房纤颤病人预防卒中的作用。欧洲房颤试验对过去3个月有卒中或TIA的受试者给予口服阿司匹林300mg/d，结果显示阿司匹林组卒中、周围血管栓塞发生率有下降趋势(15% vs 19%，RR 0.83；95%CI 0.65-1.05)，但未达到统计学意义。
(二)建议
1、对于伴有房颤的心源性卒中或TIA患者建议长期口服抗凝剂治疗。
2、如果有使用抗凝剂禁忌证的患者，建议使用阿司匹林75-325mg/d。
四、一级预防
(一)证据
Ridker等所做的阿司匹林在卒中一级预防中具有重要意义的妇女健康研究，39876例最初健康的女性(45岁以上)接受阿司匹林100mg隔日一次，观察10年，结果显示，阿司匹林显著降低首次卒中发生率达17%(RR 0.83.95%CI 0.69-0.99；P＝0.04)，其中缺血性卒中下降24%(RR0.763 95%CI 0.59-0.92；P＝0.008)，TIA下降22%(RR 0.78，95% CI0.64-0.94；P＝0.01)，同时未增加出血性卒中的风险。65岁以上女性亚组分析结果显示，阿司匹林同时显著减少主要血管事件(包括心肌梗死、卒中、血管事件死亡)达26%(RR0.74，95 CI 0.44-0.97；P＝0.04)。
(二)建议
1、女性健康研究提示在年龄≥45岁的女性应用小剂量阿司匹林可以降低首次卒中的风险，为阿司匹林在卒中一级预防中的应用提供了新的证据。
2、对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，应该使用小剂量阿司匹林(75-150mg)。
缺血性脑血管阿司匹林规范应用共识专家组成员
樊东升 高 山 高旭光 贺茂林 胡学强 黄一宁 姜卫剑 李小鹰
李焰生 吕传真 潘小平 蒲传强 戚晓昆 孙宁玲 王丽娟 王少红
王拥军 张苏明 张微微 张 茁 赵 东
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