有机磷农药中毒[1].ppt
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参见附件(428KB)。
有机磷农药中毒
概述
* 有机磷农药仍是当前我国生产和使用最多的农药。品种达百余种，大多属剧毒类或高毒类。由于生产或使用不当，或防护不周，发生急、慢性中毒。也可因误服、自服或污染食物而引起急性中毒，病死率达 15%。
药物性质
* 有机磷农药易挥发，有蒜臭味，通常在酸性环境中稳定，遇碱性则易分解。
* 可经呼吸道、消化道和皮肤吸收，迅速随血流分布到全身各器官组织，可在脂 肪组织中贮存，脂肪组织中浓度可达血浓度的20~50倍。
* 体内许多酶参与其代谢转化，其代谢产物能与体内许多基团结合，如羧酸、醇、酚、巯基、葡萄糖醛酸和谷胱甘肽等，而失去抑制胆碱酯酶(ChE)的能力。主要通过肾脏排出。
中毒作用机制
Ach的生理作用部位或ChE存在部位见如下图表：
迟发性神经毒作用机制
* 某些有机磷尚可与脑和脊髓中的特异蛋白质"神经毒酯酶"(NTE)结合，使NTE老化，即有机磷抑制轴索内NTE，使轴索内轴浆运输中的能量代谢发生障碍，轴索发生退行性变性，继发脱髓鞘病变，引起迟发性神经毒作用。
* 此外，有些有机磷可能干扰神经轴索内的钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ，导致轴突变性和迟发性神经毒作用发生。
临床表现
1.急性中毒
* 经口服中毒者潜伏期约5~10分钟，首发症状为恶心、呕吐，全身中毒症状与摄入量明显呈正相关
* 经皮肤或呼吸道吸收中毒者，潜伏期长，中毒症状相对较轻
胆碱能危象
* 典型急性中毒称为胆碱能危象，表现三类效应：
* ①毒蕈碱样效应；
* ②烟碱样效应；
* ③中枢神经系统效应。
①毒蕈碱样效应
* 主要是乙酰胆碱对副交感神经末梢兴奋所致，类似毒蕈碱作用。
* 出现较早，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加：多汗、多泪、缩瞳、流涎、恶心呕吐、腹痛腹泻、支气管平滑肌痉挛、支气管分泌增多、心跳减慢、尿失禁。
"水漫金山"
②烟碱样效应
* 是乙酰胆碱作用于横纹肌和交感神经节所致，肌张力增强，肌纤震颤、肌束颤动，心率加速，心律不齐。甚至全身抽搐，可因呼吸肌麻痹而死亡。
"先紧后松"
③中枢神经系统效应
* 头昏、头痛、眼花、软弱无力、意识模糊、昏迷、抽搐，可因中枢性呼吸衰竭死亡。
急性有机磷中毒诊断分级
* 以临床表现为主，ChE活力测定作参考。
* 轻度中毒：轻度中枢神经系统和毒蕈碱样症状；
* 中度中毒：伴出现肌颤、大汗淋漓；
* 重度中毒：昏迷、抽搐、肺水肿、呼吸麻痹等。
2.中间综合征(中间期肌无力综合征，IMS)
*因其发生在急性中毒胆碱能危象之后，迟发神经病变之前而命名。发生率约7%左右。
* 发病机制尚未阐明。IMS患者ChE活性持续下降，但ChE活性持续下降者，并不全发生IMS。
中间综合征
* IMS多发生在急性中毒后1~4天，个别短至10小时，长至7天。
* 主要表现为脑神经3~7和9~12支配的肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肉以及呼吸肌的力弱和麻痹。
* IMS一般持续2~3天，个别长达1个月，肌力恢复顺序是：
颅神经支配肌肉>呼吸肌>肢体近端肌肉>屈颈肌。
肌无力表现
* 在意识清醒情况下，出现部分或全部上述肌肉无力或麻痹。患者不能抬头，上、下肢抬举困难、不能睁眼、不能张口、吞咽困难、声音嘶哑、复视、咀嚼不能、转颈和耸肩力弱、伸舌困难等。严重者呼吸肌(膈肌和肋间肌)麻痹，出现胸闷、气憋、紫绀、呼吸肌动度减弱、呼吸浅速，患者常迅速发展到呼吸衰竭·，如不及时建立人工气道，辅以机械通气，呼吸衰竭是IMS主要致死原因。
3.迟发性多发性神经病变
* 少数有机磷中毒恢复后2～4周出现进行性肢体麻木、刺痛，呈对称性手套袜套型感觉异常，伴肢体肌肉萎缩无力。重症患者出现轻瘫或瘫痪，病变呈对称性，下肢病变重于上肢。一般6～12个月渐康复。
4.急性期伴发症
* 有机磷严重中毒后期猝死发生与剂量相关的心脏受损有关，患者如密切随访，可发现有严重异常的EKG表现，并可见心肌酶谱异常升高。
* 有机磷中毒伴发急性胰腺炎的发生率约0.6%，往往呈"无痛型"。有报道33例急性中毒伴血淀粉酶升高，16例发生呼吸衰竭，应引起重视。少数患者发生中毒性肝病。
5.慢性中毒
* 有机磷低浓度长期接触是否存在慢性中毒，尚无定论。
* 一般认为，慢性中毒时，血ChE明显抑制，但症状、体征不明显。
* 可有神经功能损害、神经精神改变和自主神经功能障碍等，系有机磷所致非胆碱能损害，有待进一步论证。
实验室检查
* ChE活力测定是诊断有机磷中毒的标志酶。但此酶活性下降与病情轻重并不平行，故不作为中毒严重度的分级依据。
* 生物样品(血、尿、胃液等)中农药及其代谢产物的测定，对中毒的诊断和鉴别诊断有指导意义。
治疗
1.迅速清除毒物
* 迅速清除毒物，阻止未吸收毒物继续吸收。
* 除常规洗胃外可用2%～5%碳酸氢钠(敌百虫忌用)或1∶5000高锰酸钾(对硫磷忌用)洗胃，反复洗胃，直至洗出液无蒜臭味。继之用 20%甘露醇250~500ml、或50%硫酸镁60~100rnl导泻。
2.特效解毒剂应用
(1)抗胆碱药阿托品与莨菪碱类
* 能有效阻断毒蕈碱样作用，解除呼吸中枢的抑制作用。
* 轻症：阿托品1～2mg，中度中毒2～4mg，重度中毒：3～10mg首剂，必要时每15分钟一次静脉注射。
* 山莨菪碱在解除平滑肌痉挛，减少分泌物，改善微循环，调节体温方面优于阿托品，且无大脑兴奋作用，推荐应用。
阿托品化
* 阿托品化即临床出现
⑴瞳孔较前扩大；
⑵口干、皮肤干燥；
⑶颜面潮红；
⑷肺湿罗音消失；
⑸心率加快。
即应减少阿托品剂量或停用。根据有无异常分泌物、体温和脉搏来调整阿托品用量，与传统的阿托品化治疗相比，阿托品用量可明显减少，疗程明显缩短，并发症和死亡率明显减少。
阿托品中毒
* 如出现：
⑴瞳孔扩大；
⑵神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷；
⑶尿潴留。
提示阿托品中毒，应停用阿托品，必要时用毛果云香碱解毒。
对有心动过速及高热患者，应慎用阿托品。
(2)肟(wo、)类(胆碱酯酶)复能剂
* 能使被抑制的ChE复能，并减轻或消除烟碱样作用，宜及早、足量、重复应用。中毒24小时磷酰化ChE老化达97%，老化的ChE不易被复能，故宜早用。肟类复能剂的有效血浆浓度4mg/L，故首剂应足量，以尽快达到有效血浓度。有机磷可由贮存组织中释放人血，使复能的ChE再抑制，症状反复，病情恶化，故需反复持续用药。
* 如氯磷定首剂15～30mg/kg可在5分钟内达到血浆浓度>4mg/L，并维持6小时。首剂后2～4小时以500mg/h维持之，直至症状消失，血ChE活力稳定在正常值50%～60%以上。
* 国内现有肟类复能剂是氯解磷定(PAM-CL)、碘解磷定(PAM-I)和双复磷(DMO4)。PAM-CL可以肌注或静脉应用，不与血浆蛋白结合，肝脏代谢快，4小时内由肾排出83%，在体内无蓄积作用，是首选药物。近年来动物实验研究发现肟类复能剂尚存在ChE重活化作用以外的解毒效应，能迅速充分地恢复已衰竭的呼吸中枢神经传导和吸肌神经肌肉传递功能。
阿托品与肟类复能剂联合应用
* 有互补增效作用。我国已研制使用的复方制剂有：解磷注射液(2ml/支)。
* 目前国内使用的复能剂对敌敌畏、敌百虫、乐果、氧化乐果等疗效较差，则以阿托品类药物治疗为主。
* 常用解毒药的用法和参考剂量见表12-2。
3.血液净化治疗
* 近年来用于有机磷重症中毒病人的治疗，取得了显著疗效。
* 可选用血液灌流加血液透析，或血液灌流加腹膜透析。且早期、反复应用，以清除血液中和蓄积组织中释放入血的有机磷农药，提高治愈率。
4.对症、支持治疗
* 一旦出现呼吸肌麻痹，及早行气管插管或切开，保持气道通畅，给予辅助呼吸，直至自主呼吸稳定。
* 严重中毒者积极防治脑水肿、肺水肿，做好EKG监护，加用糖皮质激素。及时纠正电解质和酸碱失衡。发生OPDP者处理参见"周围神经系统损害"节。
End !
有机磷农药中毒
概述
* 有机磷农药仍是当前我国生产和使用最多的农药。品种达百余种，大多属剧毒类或高毒类。由于生产或使用不当，或防护不周，发生急、慢性中毒。也可因误服、自服或污染食物而引起急性中毒，病死率达 15%。
药物性质
* 有机磷农药易挥发，有蒜臭味，通常在酸性环境中稳定，遇碱性则易分解。
* 可经呼吸道、消化道和皮肤吸收，迅速随血流分布到全身各器官组织，可在脂 肪组织中贮存，脂肪组织中浓度可达血浓度的20~50倍。
* 体内许多酶参与其代谢转化，其代谢产物能与体内许多基团结合，如羧酸、醇、酚、巯基、葡萄糖醛酸和谷胱甘肽等，而失去抑制胆碱酯酶(ChE)的能力。主要通过肾脏排出。
中毒作用机制
Ach的生理作用部位或ChE存在部位见如下图表：
迟发性神经毒作用机制
* 某些有机磷尚可与脑和脊髓中的特异蛋白质"神经毒酯酶"(NTE)结合，使NTE老化，即有机磷抑制轴索内NTE，使轴索内轴浆运输中的能量代谢发生障碍，轴索发生退行性变性，继发脱髓鞘病变，引起迟发性神经毒作用。
* 此外，有些有机磷可能干扰神经轴索内的钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ，导致轴突变性和迟发性神经毒作用发生。
临床表现
1.急性中毒
* 经口服中毒者潜伏期约5~10分钟，首发症状为恶心、呕吐，全身中毒症状与摄入量明显呈正相关
* 经皮肤或呼吸道吸收中毒者，潜伏期长，中毒症状相对较轻
胆碱能危象
* 典型急性中毒称为胆碱能危象，表现三类效应：
* ①毒蕈碱样效应；
* ②烟碱样效应；
* ③中枢神经系统效应。
①毒蕈碱样效应
* 主要是乙酰胆碱对副交感神经末梢兴奋所致，类似毒蕈碱作用。
* 出现较早，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加：多汗、多泪、缩瞳、流涎、恶心呕吐、腹痛腹泻、支气管平滑肌痉挛、支气管分泌增多、心跳减慢、尿失禁。
"水漫金山"
②烟碱样效应
* 是乙酰胆碱作用于横纹肌和交感神经节所致，肌张力增强，肌纤震颤、肌束颤动，心率加速，心律不齐。甚至全身抽搐，可因呼吸肌麻痹而死亡。
"先紧后松"
③中枢神经系统效应
* 头昏、头痛、眼花、软弱无力、意识模糊、昏迷、抽搐，可因中枢性呼吸衰竭死亡。
急性有机磷中毒诊断分级
* 以临床表现为主，ChE活力测定作参考。
* 轻度中毒：轻度中枢神经系统和毒蕈碱样症状；
* 中度中毒：伴出现肌颤、大汗淋漓；
* 重度中毒：昏迷、抽搐、肺水肿、呼吸麻痹等。
2.中间综合征(中间期肌无力综合征，IMS)
*因其发生在急性中毒胆碱能危象之后，迟发神经病变之前而命名。发生率约7%左右。
* 发病机制尚未阐明。IMS患者ChE活性持续下降，但ChE活性持续下降者，并不全发生IMS。
中间综合征
* IMS多发生在急性中毒后1~4天，个别短至10小时，长至7天。
* 主要表现为脑神经3~7和9~12支配的肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肉以及呼吸肌的力弱和麻痹。
* IMS一般持续2~3天，个别长达1个月，肌力恢复顺序是：
颅神经支配肌肉>呼吸肌>肢体近端肌肉>屈颈肌。
肌无力表现
* 在意识清醒情况下，出现部分或全部上述肌肉无力或麻痹。患者不能抬头，上、下肢抬举困难、不能睁眼、不能张口、吞咽困难、声音嘶哑、复视、咀嚼不能、转颈和耸肩力弱、伸舌困难等。严重者呼吸肌(膈肌和肋间肌)麻痹，出现胸闷、气憋、紫绀、呼吸肌动度减弱、呼吸浅速，患者常迅速发展到呼吸衰竭·，如不及时建立人工气道，辅以机械通气，呼吸衰竭是IMS主要致死原因。
3.迟发性多发性神经病变
* 少数有机磷中毒恢复后2～4周出现进行性肢体麻木、刺痛，呈对称性手套袜套型感觉异常，伴肢体肌肉萎缩无力。重症患者出现轻瘫或瘫痪，病变呈对称性，下肢病变重于上肢。一般6～12个月渐康复。
4.急性期伴发症
* 有机磷严重中毒后期猝死发生与剂量相关的心脏受损有关，患者如密切随访，可发现有严重异常的EKG表现，并可见心肌酶谱异常升高。
* 有机磷中毒伴发急性胰腺炎的发生率约0.6%，往往呈"无痛型"。有报道33例急性中毒伴血淀粉酶升高，16例发生呼吸衰竭，应引起重视。少数患者发生中毒性肝病。
5.慢性中毒
* 有机磷低浓度长期接触是否存在慢性中毒，尚无定论。
* 一般认为，慢性中毒时，血ChE明显抑制，但症状、体征不明显。
* 可有神经功能损害、神经精神改变和自主神经功能障碍等，系有机磷所致非胆碱能损害，有待进一步论证。
实验室检查
* ChE活力测定是诊断有机磷中毒的标志酶。但此酶活性下降与病情轻重并不平行，故不作为中毒严重度的分级依据。
* 生物样品(血、尿、胃液等)中农药及其代谢产物的测定，对中毒的诊断和鉴别诊断有指导意义。
治疗
1.迅速清除毒物
* 迅速清除毒物，阻止未吸收毒物继续吸收。
* 除常规洗胃外可用2%～5%碳酸氢钠(敌百虫忌用)或1∶5000高锰酸钾(对硫磷忌用)洗胃，反复洗胃，直至洗出液无蒜臭味。继之用 20%甘露醇250~500ml、或50%硫酸镁60~100rnl导泻。
2.特效解毒剂应用
(1)抗胆碱药阿托品与莨菪碱类
* 能有效阻断毒蕈碱样作用，解除呼吸中枢的抑制作用。
* 轻症：阿托品1～2mg，中度中毒2～4mg，重度中毒：3～10mg首剂，必要时每15分钟一次静脉注射。
* 山莨菪碱在解除平滑肌痉挛，减少分泌物，改善微循环，调节体温方面优于阿托品，且无大脑兴奋作用，推荐应用。
阿托品化
* 阿托品化即临床出现
⑴瞳孔较前扩大；
⑵口干、皮肤干燥；
⑶颜面潮红；
⑷肺湿罗音消失；
⑸心率加快。
即应减少阿托品剂量或停用。根据有无异常分泌物、体温和脉搏来调整阿托品用量，与传统的阿托品化治疗相比，阿托品用量可明显减少，疗程明显缩短，并发症和死亡率明显减少。
阿托品中毒
* 如出现：
⑴瞳孔扩大；
⑵神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷；
⑶尿潴留。
提示阿托品中毒，应停用阿托品，必要时用毛果云香碱解毒。
对有心动过速及高热患者，应慎用阿托品。
(2)肟(wo、)类(胆碱酯酶)复能剂
* 能使被抑制的ChE复能，并减轻或消除烟碱样作用，宜及早、足量、重复应用。中毒24小时磷酰化ChE老化达97%，老化的ChE不易被复能，故宜早用。肟类复能剂的有效血浆浓度4mg/L，故首剂应足量，以尽快达到有效血浓度。有机磷可由贮存组织中释放人血，使复能的ChE再抑制，症状反复，病情恶化，故需反复持续用药。
* 如氯磷定首剂15～30mg/kg可在5分钟内达到血浆浓度>4mg/L，并维持6小时。首剂后2～4小时以500mg/h维持之，直至症状消失，血ChE活力稳定在正常值50%～60%以上。
* 国内现有肟类复能剂是氯解磷定(PAM-CL)、碘解磷定(PAM-I)和双复磷(DMO4)。PAM-CL可以肌注或静脉应用，不与血浆蛋白结合，肝脏代谢快，4小时内由肾排出83%，在体内无蓄积作用，是首选药物。近年来动物实验研究发现肟类复能剂尚存在ChE重活化作用以外的解毒效应，能迅速充分地恢复已衰竭的呼吸中枢神经传导和吸肌神经肌肉传递功能。
阿托品与肟类复能剂联合应用
* 有互补增效作用。我国已研制使用的复方制剂有：解磷注射液(2ml/支)。
* 目前国内使用的复能剂对敌敌畏、敌百虫、乐果、氧化乐果等疗效较差，则以阿托品类药物治疗为主。
* 常用解毒药的用法和参考剂量见表12-2。
3.血液净化治疗
* 近年来用于有机磷重症中毒病人的治疗，取得了显著疗效。
* 可选用血液灌流加血液透析，或血液灌流加腹膜透析。且早期、反复应用，以清除血液中和蓄积组织中释放入血的有机磷农药，提高治愈率。
4.对症、支持治疗
* 一旦出现呼吸肌麻痹，及早行气管插管或切开，保持气道通畅，给予辅助呼吸，直至自主呼吸稳定。
* 严重中毒者积极防治脑水肿、肺水肿，做好EKG监护，加用糖皮质激素。及时纠正电解质和酸碱失衡。发生OPDP者处理参见"周围神经系统损害"节。
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