肿瘤相关基因.ppt
http://www.100md.com
参见附件(360kb)。
肿瘤相关基因
肿瘤相关基因
* 癌基因
* 抑癌基因
* 肿瘤转移基因
* 肿瘤转移相关基因
* 肿瘤转移抑制基因
癌基因(oncogene)
* 病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
* 细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 原癌基因
proto-onc
病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
? 1968年 Duesberg 等首次发现
? Rous 肉瘤病毒
? 基因组 编码酪氨酸蛋白激酶 基因，证实它在细胞转化中起关键作用
? 来自病毒，因而被命名为病毒癌基因
细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 1972年Bishop 核酸分子杂交法证实：
* 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和v- onc相似的DNA序列
* 这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能
* 细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖
原癌基因(proto-onc)
* 未激活的细胞癌基因
* 在人体正常细胞中存在
* 是一种正常基因
* 作用：调控细胞生长和分化
* 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中都存在
原癌基因的分类
* 按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列四类：
1. 蛋白激酶类
2. 信息传递蛋白类
3. 生长因子及其受体类
4. 核内蛋白类
细胞癌基因与致癌
* 癌基因在生物进化中具高度保守性
* 正常细胞中的癌基因和肿瘤细胞中的癌基因的核苷酸顺序十分相似，后者可使NIH 3T3 细胞恶性转化，前者需经激活后才具有转化能力
* 说明：在正常情况下细胞癌基因不致癌，生理条件下内外环境中的某些刺激可激活癌基因，从而调节细胞的生长、分化和信息传递
通常认为：癌基因
* 并不是肿瘤所特有
* 是细胞的正常基因
* 能诱导正常细胞发生转化，并使正常细胞获得一个或多个新的生物特性的基因
* 只有在被激活后发生异常表达时，才会导致细胞发生恶性转化
细胞癌基因的生理功能主要表现为：
* ① 调节细胞生长
* ② 参与细胞分化和发育过程
* 具有正常生理功能的同时又具有潜在致癌能力的原癌基因，其致癌潜能的发挥，首先需要被激活
常见的激活因素：
* 病毒
* 化学物质
* 辐射
原癌基因的激活机理
1. DNA重排
2. 基因放大
3. 点突变
4. 其它调控的异常
DNA 重排
* 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 负调控区的失活或丢失
DNA 重排
1 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞外(外源性)如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入 c-myc 的旁侧(5'或3'端)，使c-myc过量表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞内(内源性)如：内源性逆转录病毒的LTR
* 染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子
* 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活
* c-myc基因定位于8q24，* Ig ?、Ig ?、Ig λ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11
* c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使 c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生
DNA 重排
2 负调控区的失活或丢失
* 小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区
* 人c-myc的负调控区在5'端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失
* Duesberg 提出：1号外显子被切断时，ras基因即被激活
* 虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区(并不是个别现象)，因而使原癌基因被激活的可能性大为减少
点突变
* 在 ras 基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌(Ha-ras，Kit-ras)，胃(N-ras)，乳腺(Ha-ras)等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换
* 突变(一个氨基酸置换)可使其编码产物蛋白p21的 GTPase 活性明显下降，从而影响p21的生物学活性
基因放大
* 基因扩增，可导致基因过量表达
* 基因放大一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变
在人体肿瘤中，如：
* 人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因放大
* 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因放大与癌转移可能有关
* 神经母细胞瘤中 N-myc 基因放大明显与病程发展有关
其它调控的异常
* 反式(Trans)调控系统
* 转录后的调控异常
反式(Trans)调控系统
* 已证明某些基因产物可影响其它基因的转录，如：
* 病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中TAT(LOR)区
* SV40中的某些片段
* RSV的gag区
* 原癌基因很可能会接受其它基因(包括病毒的基因产物)的控制或影响
* 值得注意的是： v-myc 进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表达的 c-myc 等位基因关闭，提示：myc 产物或由myc 诱导产生的物质对c-myc的转录发生Trans的负控制
转录后的调控异常
* 成纤维细胞经生长因子处理后，结果：
* c-myc 的mRNA量增高
* 转录水平并不改变
* 说明：mRNA转录后加工或稳定性的改变
* 基因的转录后调控：当前了解甚少，原癌基因的转录后调控的异常了解的更少
抑癌基因
tumor suppressor gene
* 肿瘤抑制基因(抗癌基因)
* 最早由A.Knudson Jr.提出
* 细胞内一类抑制肿瘤发生、生长的基因，最近又发展为指能对抗癌基因作用的基因
* 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定 ......
肿瘤相关基因
肿瘤相关基因
* 癌基因
* 抑癌基因
* 肿瘤转移基因
* 肿瘤转移相关基因
* 肿瘤转移抑制基因
癌基因(oncogene)
* 病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
* 细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 原癌基因
proto-onc
病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
? 1968年 Duesberg 等首次发现
? Rous 肉瘤病毒
? 基因组 编码酪氨酸蛋白激酶 基因，证实它在细胞转化中起关键作用
? 来自病毒，因而被命名为病毒癌基因
细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 1972年Bishop 核酸分子杂交法证实：
* 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和v- onc相似的DNA序列
* 这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能
* 细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖
原癌基因(proto-onc)
* 未激活的细胞癌基因
* 在人体正常细胞中存在
* 是一种正常基因
* 作用：调控细胞生长和分化
* 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中都存在
原癌基因的分类
* 按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列四类：
1. 蛋白激酶类
2. 信息传递蛋白类
3. 生长因子及其受体类
4. 核内蛋白类
细胞癌基因与致癌
* 癌基因在生物进化中具高度保守性
* 正常细胞中的癌基因和肿瘤细胞中的癌基因的核苷酸顺序十分相似，后者可使NIH 3T3 细胞恶性转化，前者需经激活后才具有转化能力
* 说明：在正常情况下细胞癌基因不致癌，生理条件下内外环境中的某些刺激可激活癌基因，从而调节细胞的生长、分化和信息传递
通常认为：癌基因
* 并不是肿瘤所特有
* 是细胞的正常基因
* 能诱导正常细胞发生转化，并使正常细胞获得一个或多个新的生物特性的基因
* 只有在被激活后发生异常表达时，才会导致细胞发生恶性转化
细胞癌基因的生理功能主要表现为：
* ① 调节细胞生长
* ② 参与细胞分化和发育过程
* 具有正常生理功能的同时又具有潜在致癌能力的原癌基因，其致癌潜能的发挥，首先需要被激活
常见的激活因素：
* 病毒
* 化学物质
* 辐射
原癌基因的激活机理
1. DNA重排
2. 基因放大
3. 点突变
4. 其它调控的异常
DNA 重排
* 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 负调控区的失活或丢失
DNA 重排
1 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞外(外源性)如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入 c-myc 的旁侧(5'或3'端)，使c-myc过量表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞内(内源性)如：内源性逆转录病毒的LTR
* 染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子
* 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活
* c-myc基因定位于8q24，* Ig ?、Ig ?、Ig λ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11
* c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使 c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生
DNA 重排
2 负调控区的失活或丢失
* 小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区
* 人c-myc的负调控区在5'端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失
* Duesberg 提出：1号外显子被切断时，ras基因即被激活
* 虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区(并不是个别现象)，因而使原癌基因被激活的可能性大为减少
点突变
* 在 ras 基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌(Ha-ras，Kit-ras)，胃(N-ras)，乳腺(Ha-ras)等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换
* 突变(一个氨基酸置换)可使其编码产物蛋白p21的 GTPase 活性明显下降，从而影响p21的生物学活性
基因放大
* 基因扩增，可导致基因过量表达
* 基因放大一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变
在人体肿瘤中，如：
* 人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因放大
* 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因放大与癌转移可能有关
* 神经母细胞瘤中 N-myc 基因放大明显与病程发展有关
其它调控的异常
* 反式(Trans)调控系统
* 转录后的调控异常
反式(Trans)调控系统
* 已证明某些基因产物可影响其它基因的转录，如：
* 病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中TAT(LOR)区
* SV40中的某些片段
* RSV的gag区
* 原癌基因很可能会接受其它基因(包括病毒的基因产物)的控制或影响
* 值得注意的是： v-myc 进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表达的 c-myc 等位基因关闭，提示：myc 产物或由myc 诱导产生的物质对c-myc的转录发生Trans的负控制
转录后的调控异常
* 成纤维细胞经生长因子处理后，结果：
* c-myc 的mRNA量增高
* 转录水平并不改变
* 说明：mRNA转录后加工或稳定性的改变
* 基因的转录后调控：当前了解甚少，原癌基因的转录后调控的异常了解的更少
抑癌基因
tumor suppressor gene
* 肿瘤抑制基因(抗癌基因)
* 最早由A.Knudson Jr.提出
* 细胞内一类抑制肿瘤发生、生长的基因，最近又发展为指能对抗癌基因作用的基因
* 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PPT附件(360kb)。