肿瘤相关基因.ppt
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参见附件(360KB)。
肿瘤相关基因
肿瘤相关基因
* 癌基因
* 抑癌基因
* 肿瘤转移基因
* 肿瘤转移相关基因
* 肿瘤转移抑制基因
癌基因(oncogene)
* 病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
* 细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 原癌基因
proto-onc
病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
? 1968年 Duesberg 等首次发现
?Rous 肉瘤病毒
? 基因组编码酪氨酸蛋白激酶基因，证实它在细胞转化中起关键作用
? 来自病毒，因而被命名为病毒癌基因
细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 1972年Bishop核酸分子杂交法证实：
* 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和v- onc相似的DNA序列
* 这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能
* 细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖
原癌基因(proto-onc)
* 未激活的细胞癌基因
* 在人体正常细胞中存在
* 是一种正常基因
* 作用：调控细胞生长和分化
* 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中都存在
原癌基因的分类
* 按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列四类：
1.蛋白激酶类
2.信息传递蛋白类
3.生长因子及其受体类
4.核内蛋白类
细胞癌基因与致癌
* 癌基因在生物进化中具高度保守性
* 正常细胞中的癌基因和肿瘤细胞中的癌基因的核苷酸顺序十分相似，后者可使NIH 3T3 细胞恶性转化，前者需经激活后才具有转化能力
* 说明：在正常情况下细胞癌基因不致癌，生理条件下内外环境中的某些刺激可激活癌基因，从而调节细胞的生长、分化和信息传递
通常认为：癌基因
* 并不是肿瘤所特有
* 是细胞的正常基因
* 能诱导正常细胞发生转化，并使正常细胞获得一个或多个新的生物特性的基因
* 只有在被激活后发生异常表达时，才会导致细胞发生恶性转化
细胞癌基因的生理功能主要表现为：
* ① 调节细胞生长
* ② 参与细胞分化和发育过程
* 具有正常生理功能的同时又具有潜在致癌能力的原癌基因，其致癌潜能的发挥，首先需要被激活
常见的激活因素：
* 病毒
* 化学物质
*辐射
原癌基因的激活机理
1. DNA重排
2. 基因放大
3. 点突变
4. 其它调控的异常
DNA 重排
* 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 负调控区的失活或丢失
DNA 重排
1插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞外(外源性)如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入 c-myc 的旁侧(5'或3'端)，使c-myc过量表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞内(内源性)如：内源性逆转录病毒的LTR
* 染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子
* 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活
* c-myc基因定位于8q24，*Ig ?、Ig ?、Ig λ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11
* c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使 c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生
DNA 重排
2负调控区的失活或丢失
* 小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区
* 人c-myc的负调控区在5'端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失
* Duesberg 提出：1号外显子被切断时，ras基因即被激活
* 虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区(并不是个别现象)，因而使原癌基因被激活的可能性大为减少
点突变
* 在 ras 基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌(Ha-ras，Kit-ras)，胃(N-ras)，乳腺(Ha-ras)等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换
* 突变(一个氨基酸置换)可使其编码产物蛋白p21的 GTPase 活性明显下降，从而影响p21的生物学活性
基因放大
* 基因扩增，可导致基因过量表达
* 基因放大一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变
在人体肿瘤中，如：
* 人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因放大
* 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因放大与癌转移可能有关
* 神经母细胞瘤中 N-myc 基因放大明显与病程发展有关
其它调控的异常
* 反式(Trans)调控系统
* 转录后的调控异常
反式(Trans)调控系统
* 已证明某些基因产物可影响其它基因的转录，如：
* 病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中TAT(LOR)区
* SV40中的某些片段
* RSV的gag区
* 原癌基因很可能会接受其它基因(包括病毒的基因产物)的控制或影响
* 值得注意的是： v-myc 进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表达的 c-myc 等位基因关闭，提示：myc 产物或由myc 诱导产生的物质对c-myc的转录发生Trans的负控制
转录后的调控异常
* 成纤维细胞经生长因子处理后，结果：
* c-myc 的mRNA量增高
* 转录水平并不改变
* 说明：mRNA转录后加工或稳定性的改变
* 基因的转录后调控：当前了解甚少，原癌基因的转录后调控的异常了解的更少
抑癌基因
tumor suppressor gene
* 肿瘤抑制基因(抗癌基因)
* 最早由A.Knudson Jr.提出
* 细胞内一类抑制肿瘤发生、生长的基因，最近又发展为指能对抗癌基因作用的基因
* 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定
* 肿瘤抑制基因的失活和癌基因的激活都是癌化过程的一部分
抗癌基因主要功能
* (1) 诱导终末分化
* (2) 维持基因稳定
* (3) 触发衰老，诱导细胞程序性死亡
* (4) 调节细胞生长
* (5) 抑制蛋白激酶活性
* (6) 改变DNA甲基化酶活性
* (7) 调节组织蛋白酶活性
* (8) 调节血管形成
* (9) 促进细胞间联系
肿瘤细胞
转移基因与转移抑制基因
* 肿瘤细胞转移基因的激活和/或转移抑制基因失活均可诱发肿瘤细胞转移表型而导致转移的发生
* 原发部位肿瘤组织中具有转移潜性的细胞群是肿瘤转移的细胞生物学基础
目前发现：
* 癌基因有100多个
* 抗癌基因有7个
* 转移基因(metastasis gene)有一些?
* 直接促进转移发生的关键基因，其存在或表达增强会引起侵袭转移的发生
* 转移相关基因( metastasis-asscciated gene )有一些?
* 只涉及转移的某个阶段，并非参与整个转移过程
目前发现：
* 转移抑制基因(metastasis suppressor gene)有一些？
* Soble认为：凡是能抑制肿瘤转移的基因均可命名为转移抑制基因
* 抑制肿瘤细胞的转移表型
* 研究表明，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果
肿瘤相关基因的发现和深入研究的意义：--提高了人们的认识
? 细胞增殖与分化的调控机制
? 恶性肿瘤的发生，发展规律
? 肿瘤浸润转移机制-- 为肿瘤的诊断提供了崭新的途径
肿瘤的发生、转移与某些特定的癌基因密切相关，对这些癌基因及其产物的检测，为肿瘤的临床诊断提供了一条崭新的途径，必将受到临床实验室技术人员和肿瘤工作者的重视
ras 癌基因
-参与人类肿瘤的发生发展
? 最初在急性转化性逆转录病毒实验中，从Harvey、Kirsten两株大鼠肉瘤病毒中克隆出的转化基因
? 自82年 Weinberg 等人发现人膀胱癌细胞系中有活化的H-ras基因后，对ras在人类肿瘤发生发展中所起的作用引起了极大关注
? 目前研究认为：ras癌基因
?参与细胞生长和分化的调控
?参与多种肿瘤的形成与发展
ras 基因家族
> 家族中与人类肿瘤相关的特征性基因有：
H-ras定位于11号染色体 是大鼠肉瘤病毒的转化基因
K-ras定位于12号染色体 是大鼠肉瘤病毒的转化基因
N-ras定位于 1号染色体人神经母细胞瘤中分离得到
ras 基因家族
ras家族的基因所共有的特征为：
1. 基因组中有5个外显子：4个编码的外显子和1个5'端非编码外显子
2. 外显子所编码的蛋白为188-189 个氨基酸残基，分子量为21kD(p21蛋白)，此蛋白具有高度特异性和同源性，尤其在氨基酸序列的前80个氨基酸残基中，几乎无种属间差别，具有高度保守性
正常ras蛋白具有以下特点：
* p21(ras蛋白)位于细胞膜的内侧面，以软脂酸共价键形式固定于脂质双层膜的内表面
* 对GTP和GDP具有高度亲和力，并具有同源性GTP酶的活性
ras 蛋白
* ras蛋白的生化性质与G蛋白非常类似
* G蛋白具有从膜结合受体到腺苷酸环化过程的信号传导作用，提示：ras蛋白可能也具有信号传导通路的作用
* 目前，尚未发现ras蛋白作用的特异受体和靶细胞
G蛋白
G蛋白
ras 蛋白
* 有人推测：在哺乳动物细胞中
*ras蛋白作用的靶分子：
* 很可能是磷脂酶C
磷脂酶C--信号传递途径的一个重要成份
* 被激活后的磷脂酶C
* PIP2 (IP3+DG
* IP3和DG是促进细胞增殖的第二信使
* 现已证实，在ras癌基因转化的细胞中IP3 ，DG和PIP2的含量均明显多于未转化的细胞
ras基因激活机制：
* 原癌基因的激活过程称为活化
* 活化后的ras基因能使NIH 3T3细胞系转化为肿瘤细胞
* ras基因活化的主要方式有：
* (1) 编码区内的突变
* (2) 插入激活
突变激活-- ras 基因家族的主要激活方式
* 在实体瘤中占10～15%
* 目前较公认：ras基因突变点位于三种 ras 基因的第12、13、59或61位氨基酸密码子
* Seeburg等采用定点突变技术，对H-ras基因第12位密码子--甘氨酸的所有置换氨基酸的可能性进行了分析，结果表明，此位点上，除置换氨基酸为脯氨酸外，其余的置换氨基酸均具有转化潜能，但有程度差异
* 到目前为止，在肿瘤中尚未发现二个或三个位点同时突变
插入激活
* ras 基因附近插入一个强启动子(promoter)或增强子(enhaner)可使 ras 基因表达增强
基因扩增，碱基缺失
* 正常基因的扩增或非编码外显子的缺失也能使 ras 基因呈高表达
* 但这两种方式在 ras 基因激活中较少见
ras蛋白
* 目前认为：两种形式
* 活化
* 非活化
* 通常情况下，细胞内的ras蛋白分子处于非活化状态
非活化状态下的ras蛋白特征:
* 具有GTP酶活性
* 能够与GDP结合
* 当ras蛋白受到信号传递通道上游某一外界因子的刺激时，使GDP磷酸化变成GTP，随后ras蛋白发生构象改变，成为活化状态
* 活化的ras蛋白与效应分子相互作用，实现生长信号的传递，而且这种作用发生，活化的ras蛋白会迅速失活，转变为与GDP结合的非活化形式
* 此过程主要是ras蛋白自身的GTP酶作用，它能催化GTP水解，使活化ras蛋白能立即转变成为非活化状态的ras蛋白
活化的ras蛋白的生化性质
* ras基因的任何突变使正常的ras蛋白转变为能够使NIH 3T3 细胞转化的蛋白，从生化角度上讲，这种突变激活可分为二种
* (1)突变失去内在的GTP酶活性
* (2)突变改变了对GDP和GTP的亲和力
* ras 蛋白功能取决于编码蛋白的基因序列和与之密切相关的结构域......（后略) ......
肿瘤相关基因
肿瘤相关基因
* 癌基因
* 抑癌基因
* 肿瘤转移基因
* 肿瘤转移相关基因
* 肿瘤转移抑制基因
癌基因(oncogene)
* 病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
* 细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 原癌基因
proto-onc
病毒癌基因
virus oncogene(v-onc)
? 1968年 Duesberg 等首次发现
?Rous 肉瘤病毒
? 基因组编码酪氨酸蛋白激酶基因，证实它在细胞转化中起关键作用
? 来自病毒，因而被命名为病毒癌基因
细胞癌基因
cellular oncogene(c-onc)
* 1972年Bishop核酸分子杂交法证实：
* 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和v- onc相似的DNA序列
* 这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能
* 细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖
原癌基因(proto-onc)
* 未激活的细胞癌基因
* 在人体正常细胞中存在
* 是一种正常基因
* 作用：调控细胞生长和分化
* 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中都存在
原癌基因的分类
* 按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列四类：
1.蛋白激酶类
2.信息传递蛋白类
3.生长因子及其受体类
4.核内蛋白类
细胞癌基因与致癌
* 癌基因在生物进化中具高度保守性
* 正常细胞中的癌基因和肿瘤细胞中的癌基因的核苷酸顺序十分相似，后者可使NIH 3T3 细胞恶性转化，前者需经激活后才具有转化能力
* 说明：在正常情况下细胞癌基因不致癌，生理条件下内外环境中的某些刺激可激活癌基因，从而调节细胞的生长、分化和信息传递
通常认为：癌基因
* 并不是肿瘤所特有
* 是细胞的正常基因
* 能诱导正常细胞发生转化，并使正常细胞获得一个或多个新的生物特性的基因
* 只有在被激活后发生异常表达时，才会导致细胞发生恶性转化
细胞癌基因的生理功能主要表现为：
* ① 调节细胞生长
* ② 参与细胞分化和发育过程
* 具有正常生理功能的同时又具有潜在致癌能力的原癌基因，其致癌潜能的发挥，首先需要被激活
常见的激活因素：
* 病毒
* 化学物质
*辐射
原癌基因的激活机理
1. DNA重排
2. 基因放大
3. 点突变
4. 其它调控的异常
DNA 重排
* 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 负调控区的失活或丢失
DNA 重排
1插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞外(外源性)如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入 c-myc 的旁侧(5'或3'端)，使c-myc过量表达
* 插入的启动子或增强子来自细胞内(内源性)如：内源性逆转录病毒的LTR
* 染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子
* 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活
* c-myc基因定位于8q24，*Ig ?、Ig ?、Ig λ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11
* c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使 c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生
DNA 重排
2负调控区的失活或丢失
* 小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区
* 人c-myc的负调控区在5'端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失
* Duesberg 提出：1号外显子被切断时，ras基因即被激活
* 虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区(并不是个别现象)，因而使原癌基因被激活的可能性大为减少
点突变
* 在 ras 基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌(Ha-ras，Kit-ras)，胃(N-ras)，乳腺(Ha-ras)等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换
* 突变(一个氨基酸置换)可使其编码产物蛋白p21的 GTPase 活性明显下降，从而影响p21的生物学活性
基因放大
* 基因扩增，可导致基因过量表达
* 基因放大一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变
在人体肿瘤中，如：
* 人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因放大
* 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因放大与癌转移可能有关
* 神经母细胞瘤中 N-myc 基因放大明显与病程发展有关
其它调控的异常
* 反式(Trans)调控系统
* 转录后的调控异常
反式(Trans)调控系统
* 已证明某些基因产物可影响其它基因的转录，如：
* 病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中TAT(LOR)区
* SV40中的某些片段
* RSV的gag区
* 原癌基因很可能会接受其它基因(包括病毒的基因产物)的控制或影响
* 值得注意的是： v-myc 进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表达的 c-myc 等位基因关闭，提示：myc 产物或由myc 诱导产生的物质对c-myc的转录发生Trans的负控制
转录后的调控异常
* 成纤维细胞经生长因子处理后，结果：
* c-myc 的mRNA量增高
* 转录水平并不改变
* 说明：mRNA转录后加工或稳定性的改变
* 基因的转录后调控：当前了解甚少，原癌基因的转录后调控的异常了解的更少
抑癌基因
tumor suppressor gene
* 肿瘤抑制基因(抗癌基因)
* 最早由A.Knudson Jr.提出
* 细胞内一类抑制肿瘤发生、生长的基因，最近又发展为指能对抗癌基因作用的基因
* 在生物体内与癌基因功能相抵抗，共同保持生物体内正负信号相互作用的相对稳定
* 肿瘤抑制基因的失活和癌基因的激活都是癌化过程的一部分
抗癌基因主要功能
* (1) 诱导终末分化
* (2) 维持基因稳定
* (3) 触发衰老，诱导细胞程序性死亡
* (4) 调节细胞生长
* (5) 抑制蛋白激酶活性
* (6) 改变DNA甲基化酶活性
* (7) 调节组织蛋白酶活性
* (8) 调节血管形成
* (9) 促进细胞间联系
肿瘤细胞
转移基因与转移抑制基因
* 肿瘤细胞转移基因的激活和/或转移抑制基因失活均可诱发肿瘤细胞转移表型而导致转移的发生
* 原发部位肿瘤组织中具有转移潜性的细胞群是肿瘤转移的细胞生物学基础
目前发现：
* 癌基因有100多个
* 抗癌基因有7个
* 转移基因(metastasis gene)有一些?
* 直接促进转移发生的关键基因，其存在或表达增强会引起侵袭转移的发生
* 转移相关基因( metastasis-asscciated gene )有一些?
* 只涉及转移的某个阶段，并非参与整个转移过程
目前发现：
* 转移抑制基因(metastasis suppressor gene)有一些？
* Soble认为：凡是能抑制肿瘤转移的基因均可命名为转移抑制基因
* 抑制肿瘤细胞的转移表型
* 研究表明，肿瘤的转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因及转移抑制相关基因综合作用的结果
肿瘤相关基因的发现和深入研究的意义：--提高了人们的认识
? 细胞增殖与分化的调控机制
? 恶性肿瘤的发生，发展规律
? 肿瘤浸润转移机制-- 为肿瘤的诊断提供了崭新的途径
肿瘤的发生、转移与某些特定的癌基因密切相关，对这些癌基因及其产物的检测，为肿瘤的临床诊断提供了一条崭新的途径，必将受到临床实验室技术人员和肿瘤工作者的重视
ras 癌基因
-参与人类肿瘤的发生发展
? 最初在急性转化性逆转录病毒实验中，从Harvey、Kirsten两株大鼠肉瘤病毒中克隆出的转化基因
? 自82年 Weinberg 等人发现人膀胱癌细胞系中有活化的H-ras基因后，对ras在人类肿瘤发生发展中所起的作用引起了极大关注
? 目前研究认为：ras癌基因
?参与细胞生长和分化的调控
?参与多种肿瘤的形成与发展
ras 基因家族
> 家族中与人类肿瘤相关的特征性基因有：
H-ras定位于11号染色体 是大鼠肉瘤病毒的转化基因
K-ras定位于12号染色体 是大鼠肉瘤病毒的转化基因
N-ras定位于 1号染色体人神经母细胞瘤中分离得到
ras 基因家族
ras家族的基因所共有的特征为：
1. 基因组中有5个外显子：4个编码的外显子和1个5'端非编码外显子
2. 外显子所编码的蛋白为188-189 个氨基酸残基，分子量为21kD(p21蛋白)，此蛋白具有高度特异性和同源性，尤其在氨基酸序列的前80个氨基酸残基中，几乎无种属间差别，具有高度保守性
正常ras蛋白具有以下特点：
* p21(ras蛋白)位于细胞膜的内侧面，以软脂酸共价键形式固定于脂质双层膜的内表面
* 对GTP和GDP具有高度亲和力，并具有同源性GTP酶的活性
ras 蛋白
* ras蛋白的生化性质与G蛋白非常类似
* G蛋白具有从膜结合受体到腺苷酸环化过程的信号传导作用，提示：ras蛋白可能也具有信号传导通路的作用
* 目前，尚未发现ras蛋白作用的特异受体和靶细胞
G蛋白
G蛋白
ras 蛋白
* 有人推测：在哺乳动物细胞中
*ras蛋白作用的靶分子：
* 很可能是磷脂酶C
磷脂酶C--信号传递途径的一个重要成份
* 被激活后的磷脂酶C
* PIP2 (IP3+DG
* IP3和DG是促进细胞增殖的第二信使
* 现已证实，在ras癌基因转化的细胞中IP3 ，DG和PIP2的含量均明显多于未转化的细胞
ras基因激活机制：
* 原癌基因的激活过程称为活化
* 活化后的ras基因能使NIH 3T3细胞系转化为肿瘤细胞
* ras基因活化的主要方式有：
* (1) 编码区内的突变
* (2) 插入激活
突变激活-- ras 基因家族的主要激活方式
* 在实体瘤中占10～15%
* 目前较公认：ras基因突变点位于三种 ras 基因的第12、13、59或61位氨基酸密码子
* Seeburg等采用定点突变技术，对H-ras基因第12位密码子--甘氨酸的所有置换氨基酸的可能性进行了分析，结果表明，此位点上，除置换氨基酸为脯氨酸外，其余的置换氨基酸均具有转化潜能，但有程度差异
* 到目前为止，在肿瘤中尚未发现二个或三个位点同时突变
插入激活
* ras 基因附近插入一个强启动子(promoter)或增强子(enhaner)可使 ras 基因表达增强
基因扩增，碱基缺失
* 正常基因的扩增或非编码外显子的缺失也能使 ras 基因呈高表达
* 但这两种方式在 ras 基因激活中较少见
ras蛋白
* 目前认为：两种形式
* 活化
* 非活化
* 通常情况下，细胞内的ras蛋白分子处于非活化状态
非活化状态下的ras蛋白特征:
* 具有GTP酶活性
* 能够与GDP结合
* 当ras蛋白受到信号传递通道上游某一外界因子的刺激时，使GDP磷酸化变成GTP，随后ras蛋白发生构象改变，成为活化状态
* 活化的ras蛋白与效应分子相互作用，实现生长信号的传递，而且这种作用发生，活化的ras蛋白会迅速失活，转变为与GDP结合的非活化形式
* 此过程主要是ras蛋白自身的GTP酶作用，它能催化GTP水解，使活化ras蛋白能立即转变成为非活化状态的ras蛋白
活化的ras蛋白的生化性质
* ras基因的任何突变使正常的ras蛋白转变为能够使NIH 3T3 细胞转化的蛋白，从生化角度上讲，这种突变激活可分为二种
* (1)突变失去内在的GTP酶活性
* (2)突变改变了对GDP和GTP的亲和力
* ras 蛋白功能取决于编码蛋白的基因序列和与之密切相关的结构域......（后略) ......
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