乳腺癌的治疗进展与现状.ppt
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参见附件(94KB)。
乳腺癌的治疗进展与现状
赵建新
乳腺癌的危险因素
主要因素
? 年龄
? 性别
? 家族史(母亲、姐妹、女儿患乳癌)
? 一侧患乳癌
? 导管或小叶原位癌
? 良性非典型增生
次要因素
? 初潮早
? 绝经晚
? 肥胖
? 低剂量照射
乳腺癌的流行病学
? 从出生到110岁，女性有10%机会患乳癌
? 1/2以上乳癌病人>65岁
? 在美国，肺癌的死亡率已超过乳癌，但1996年的595000新癌症患者中有186000例乳癌而肺癌只有78000例
? 在中国北京上海等大城市，乳癌已成为第一位的妇女恶性肿瘤
乳腺癌的临床分期(AJCC/UICC)
?0期：TisN0M0
? Ⅰ期:T1 N0M0
? ⅡA期: T0N1M0/T1N1M0/T2N0M0
? ⅡB期: T2N1M0/T3N0M0
? ⅢA期: T0N2M0/T1N2M0/T2N2M0
T3N1M0/T3N2M0
? ⅢB期: T4 AnyN M0/AnyT N3M0
? Ⅳ期:AnyT AnyN M1
乳癌的生物学行为
? 乳癌是全身性疾病
? 直径1cm的乳癌可能由突变细胞经30次倍增，即近3年的时间生成，已足可以形成转移
? 如无新生血管形成，肿瘤<2-3mm
? 转移无固定模式
? 区域淋巴结不是滤过屏障
? 血性播散具有重要意义
Halsted乳腺癌生物学理论(一)
? 肿瘤播散遵循由近及远，由淋巴到血行
? 肿瘤细胞通过侵润淋巴管进入淋巴结---整快切除
? 淋巴结转移是肿瘤进一步播散的起源地
? 区域淋巴结是瘤细胞通过的屏障，具有治疗上的解剖学价值
Halsted乳腺癌生物学理论(二)
? 血行播散不是乳腺癌播散的主要途径，仅在晚期出现
? 肿瘤对宿主是自主性的
? 可手术乳腺癌是局部区域性的
? 手术范围和类型是影响预后的重要因素
? 局部复发完全是局部治疗的不彻底
Fisher乳腺癌生物学理论(一)
? 肿瘤细胞扩散无固定模式
? 肿瘤细胞通过栓子进入淋巴管，对整快切除理论提出挑战
? 淋巴结转移是宿主--肿瘤关系的反映，预示转移可进一步发展而非播散的起源地
? 区域淋巴结对瘤细胞播散无屏障作用，具有反映肿瘤生物学价值价值
Fisher乳腺癌生物学理论(二)
? 血行播散是乳腺癌播散的重要途径且与淋巴结转移无相关性，是治疗效果决定因素
? 肿瘤-宿主关系复杂，表现为肿瘤的多面性
? 乳腺癌早期阶段即属全身性疾病
? 不同的局部治疗方法对生存率无根本影响
? 治疗后局部复发属血源性播散在局部的表现
乳癌的治疗
? 原则：综合治疗
? 手术：只是治疗的开始，即使根治术也是相对的，局部治疗
? 放射治疗：局部治疗，是手术的补充
? 化疗
? 内分泌治疗
? 生物治疗
? 基因导向治疗
乳癌的手术治疗
? 1894年Halsted根治术
? 五六十年代扩大根治术
? 七十年代向改良根治术转变，八十年代改良根治术成为主流手术
? 现在，保留乳腺手术在欧州新加坡等地高达70%，美国50%以上，日本30%-40%，而我国少于10%
乳癌的保乳手术适应症
? Tumor size: <3cm1998 Clark 5-15cm
? Tumor position: areolar >2cm single
? Pathology: DCISLobular carcinoma
? Axillary lymph nodes
乳癌的保乳手术原则(一)
? 肿瘤与淋巴结分别切口
? 乳腺上部为弧形切口，下部可作放射状切口
? 腋部切口平行腋褶线5-6cm
? 不必切除肿瘤区域的皮肤
? 切缘无严格限制，但要保证切缘净
? 瘤床最好放置金属标记
? 腋区淋巴清扫Ⅱ水平
乳癌的保乳手术原则(二)
? 腋淋巴结的病理检查：>10个
? 哨兵淋巴结：1-3个
? 腋窝术区放置负压引流
? 放疗是保乳术后不可缺少的治疗手段，Hayman等保乳术后未放疗组三年复发率为16%，放疗组为0
乳腺癌的预后指标
? 肯定：年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数目、组织学类型、病理分级、ER、PR
? 可能：Her-2、p53、肿瘤周围血管侵犯、血管生成、瘤细胞分级
? 不肯定：DNA倍体、EGF、MVD、TGF、bcl-2、pS2、SLN、骨穿、腋淋巴结微小转移灶
乳腺癌的辅助内分泌治疗
阻断雌激素对乳癌细胞的刺激
? 阻断雌激素受体TAM
? 阻断雌激素合成：绝经后用芳香化酶抑制剂，绝经前用促黄体激素类似物(LHRHa)
? 去除卵巢功能：手术、放疗、细胞毒化疗药物
乳癌的辅助内分泌治疗原则(一)
? 决定因素是瘤组织受体状况，ER(+)
? 服TAM 5年优于2年
? TAM可降低对侧及保乳的风险
? ER(+)者与化疗序贯应用优于单用TAM
? 卵巢去势可降低风险
乳癌的辅助内分泌治疗原则(二)
? ER(-)不推荐使用TAM
? TAM治疗增加子宫内膜癌的风险，不推荐常规经阴道超声和子宫内膜活检
? 白人妇女>70岁推荐激素治疗，中国妇女雌激素受体阳性水年龄增加而增加
? 目前尚无Raloxifen和芳香化酶抑制剂的辅助治疗结果
乳癌的辅助内分泌治疗方案
? TAM : 10mg b.i.dor 20mg qd *5y
? 氨鲁米特+氢化考的松：氨鲁米特 250mg bid p.o二周后无副反应改为 250mg qid ，氢化考的松100mg qd二周后改为20mg bid芳香化酶抑制剂，42%有效，TAM失效病例36%，对骨转移疼痛疗效较好
? 兰他隆 250mg IM q2W 第二代 ，瑞宁得1mg或来曲唑2.5mg qd
? MA 160mg qdORMPA 500mg bid
乳腺癌的辅助化疗
术后辅助化疗是乳腺癌标准治疗的一部分
无论腋淋巴结阴性或阳性、绝经前后、年龄大于70岁均可改善无病生存期和总生存期
乳腺癌的辅助化疗基本原则(一)
? 联合化疗优于单药
? 疗程3-6个月内完成4-6个周期，再延长增加毒性，不增加疗效
? 加用蒽环类显著提高疗效，常规量不增加心脏毒性
? ADM与CTX足量后增加剂量不增加疗效
? 无法证明超大剂量化疗优于标准化疗
乳腺癌的辅助化疗基本原则(二)
? 紫杉类是治疗复发乳癌的有效药物
? 化疗+TAM优于化疗
? HER-2对化疗的指导意义尚待研究
? 大部分患者受益于化疗，腋淋巴结(+)或肿瘤>1.0cm都应化疗;腋淋巴结(-)肿瘤<1.0cm时需考虑其他预后指标。难确定不需化疗者
? >70岁是否化疗尚待研究
乳腺癌的辅助化疗方案(1)
? CMF: CTX100mg/m2 p.o Day1-14 q28d*6 orCTX 600mg/m2 IV Day 1,8q28d*6MTX 40 mg/m2 IV Day 1,8q28d*6 5-Fu 500mg/m2IVDay 1,8q28d*6
? FACADM 40-50mg/m2 Day 1 q21d*6LN(+)>3
? A-CMF ADM 50-60mg/m2 Day 1 q21d*4CMF* 6LN(+)>4
乳腺癌的辅助化疗方案(2)
? AC-P :CTX600IVq21*4 ,ADM60 IV q21*4 then P 175 IV Q21*4LN(+) >7-10
乳腺癌的辅助化疗的一些问题
? 紫杉类是否用辅助化疗？LN(+)≧4？
? 疗效与剂量强度相关，<65%有效剂量疗效下降，85%以上保证疗效，FEC中EPI 100mg优于50mg，5年无病生存率和总生存率分别为65%、76% vs 52%、65%
? 干细胞移植化疗：1999 ASCO 基本否定，LN(+)≧10？
乳腺癌的辅助放疗
? 保乳术后常规
? 术前T3/T4，术后腋淋巴结≧4
? 利用电脑计划和先进的放疗设备
? 放疗最好于术后6个月内完成
? 放疗是手术的补充和延续，不能替代化疗与内分泌治疗
乳腺癌的免疫治疗
乳腺癌的免疫调节剂治疗现状
? 中国免疫支持治疗 57%
? 日本 33%
? 美国 25%
免疫治疗对乳腺癌基本无效
应选择最经济最合理的治疗方案
乳腺癌的临床研究新进展
? 乳癌的早期发现方法
? 前哨淋巴结活检
? 乳癌的新辅助化疗
? 保乳手术
乳癌的早期发现方法
? 美国癌症协会推荐：≧40岁妇女，每年一次钼靶及体检：20-39岁每3年一次临床检查；≧20岁每月一次自检；高危人群适当提早检查。自检 + 临检 + 钼靶
? 钼靶发现90%的DCIS(12-15%)~~钙化
? 乳管镜：乳管灌洗液细胞学检查
? 数字化钼靶、MRI 、B-超(致密性乳腺)
前哨淋巴结活检的历史
? Virchow 1863基本概念
? Cabnas 等1977阴茎癌前哨淋巴结
? Morton 等1992四肢黑色素瘤
? Krag 1993乳腺癌前哨淋巴结
? Giuliano 1994方法
前哨淋巴结活检的方法
? 染料法
? 同位素法
? 并用法
Cody等1564里乳癌总检出率为86%，敏感性95%，假阴性5%
前哨淋巴结活检的临床意义
? Fisher 1985年1800例N0乳癌,根治、单切或单切加放疗，术后十年生存率无显著差异。有腋淋巴结转移，根治与单切加放疗十年生存率无差异。
? 腋淋巴清扫不提高生存率只是防止复发，其并发症为16-18%上肢肿胀，16-42%患肢运动障碍。
? 前哨淋巴结活检可减少并发症
前哨淋巴结活检的研究重点
? 前哨淋巴结活检的作用
? 腋淋巴结微转移的临床意义
? 前哨淋巴结活检与腋淋巴结清扫的关系
乳癌的新辅助化疗
70年代，乳癌化疗60-80%客观缓解，10-20%完全缓解。
目的：
? 降期：不能手术---能手术，不能保乳---能保乳
? 提高生存率？目前尚无差于术后辅助化疗的报道
乳癌的新辅助化疗方案
? FAC/FEC
? NA: NVB+A 25 d 1,8q21*2
? NF:5-Fu 500NVB 25 d 1,8q21*3
? Hceptin-P :CR 20%
? P-ACF
? AC
乳癌的解救化疗方案
? FAC/FEC
? PAP 135-225(175)A 60 d1q21
? NA
?NFL(米托蒽醌12d1,5-Fu 350 d1-3, LV 350 d1-3 q21)
? EAP(A 20d1,8 ,VP-16 70d4-6,DDP 50d2,7q28
? ETP
晚期乳癌的不同治疗方法比较
保乳手术历史
? 60年代就有此报道，未重视
? NSABPB04 单切+放疗同根治术疗效相同
? NSABPB061985 改良根治与局切+放疗
? 1990 MILAN 结果：保乳手术可作为乳腺癌的治疗手段之一
保乳手术
? 局部广切+术后放疗
? 危险因素：年龄、癌周EIC成分、切缘状态、术后放疗与辅助化疗
Summary
? 乳癌的切除手术不是治疗的结束，只是治疗的开始。
? 个体化治疗
? 医患沟通
? 缩小手术范围
? 综合治疗......（后略) ......
乳腺癌的治疗进展与现状
赵建新
乳腺癌的危险因素
主要因素
? 年龄
? 性别
? 家族史(母亲、姐妹、女儿患乳癌)
? 一侧患乳癌
? 导管或小叶原位癌
? 良性非典型增生
次要因素
? 初潮早
? 绝经晚
? 肥胖
? 低剂量照射
乳腺癌的流行病学
? 从出生到110岁，女性有10%机会患乳癌
? 1/2以上乳癌病人>65岁
? 在美国，肺癌的死亡率已超过乳癌，但1996年的595000新癌症患者中有186000例乳癌而肺癌只有78000例
? 在中国北京上海等大城市，乳癌已成为第一位的妇女恶性肿瘤
乳腺癌的临床分期(AJCC/UICC)
?0期：TisN0M0
? Ⅰ期:T1 N0M0
? ⅡA期: T0N1M0/T1N1M0/T2N0M0
? ⅡB期: T2N1M0/T3N0M0
? ⅢA期: T0N2M0/T1N2M0/T2N2M0
T3N1M0/T3N2M0
? ⅢB期: T4 AnyN M0/AnyT N3M0
? Ⅳ期:AnyT AnyN M1
乳癌的生物学行为
? 乳癌是全身性疾病
? 直径1cm的乳癌可能由突变细胞经30次倍增，即近3年的时间生成，已足可以形成转移
? 如无新生血管形成，肿瘤<2-3mm
? 转移无固定模式
? 区域淋巴结不是滤过屏障
? 血性播散具有重要意义
Halsted乳腺癌生物学理论(一)
? 肿瘤播散遵循由近及远，由淋巴到血行
? 肿瘤细胞通过侵润淋巴管进入淋巴结---整快切除
? 淋巴结转移是肿瘤进一步播散的起源地
? 区域淋巴结是瘤细胞通过的屏障，具有治疗上的解剖学价值
Halsted乳腺癌生物学理论(二)
? 血行播散不是乳腺癌播散的主要途径，仅在晚期出现
? 肿瘤对宿主是自主性的
? 可手术乳腺癌是局部区域性的
? 手术范围和类型是影响预后的重要因素
? 局部复发完全是局部治疗的不彻底
Fisher乳腺癌生物学理论(一)
? 肿瘤细胞扩散无固定模式
? 肿瘤细胞通过栓子进入淋巴管，对整快切除理论提出挑战
? 淋巴结转移是宿主--肿瘤关系的反映，预示转移可进一步发展而非播散的起源地
? 区域淋巴结对瘤细胞播散无屏障作用，具有反映肿瘤生物学价值价值
Fisher乳腺癌生物学理论(二)
? 血行播散是乳腺癌播散的重要途径且与淋巴结转移无相关性，是治疗效果决定因素
? 肿瘤-宿主关系复杂，表现为肿瘤的多面性
? 乳腺癌早期阶段即属全身性疾病
? 不同的局部治疗方法对生存率无根本影响
? 治疗后局部复发属血源性播散在局部的表现
乳癌的治疗
? 原则：综合治疗
? 手术：只是治疗的开始，即使根治术也是相对的，局部治疗
? 放射治疗：局部治疗，是手术的补充
? 化疗
? 内分泌治疗
? 生物治疗
? 基因导向治疗
乳癌的手术治疗
? 1894年Halsted根治术
? 五六十年代扩大根治术
? 七十年代向改良根治术转变，八十年代改良根治术成为主流手术
? 现在，保留乳腺手术在欧州新加坡等地高达70%，美国50%以上，日本30%-40%，而我国少于10%
乳癌的保乳手术适应症
? Tumor size: <3cm1998 Clark 5-15cm
? Tumor position: areolar >2cm single
? Pathology: DCISLobular carcinoma
? Axillary lymph nodes
乳癌的保乳手术原则(一)
? 肿瘤与淋巴结分别切口
? 乳腺上部为弧形切口，下部可作放射状切口
? 腋部切口平行腋褶线5-6cm
? 不必切除肿瘤区域的皮肤
? 切缘无严格限制，但要保证切缘净
? 瘤床最好放置金属标记
? 腋区淋巴清扫Ⅱ水平
乳癌的保乳手术原则(二)
? 腋淋巴结的病理检查：>10个
? 哨兵淋巴结：1-3个
? 腋窝术区放置负压引流
? 放疗是保乳术后不可缺少的治疗手段，Hayman等保乳术后未放疗组三年复发率为16%，放疗组为0
乳腺癌的预后指标
? 肯定：年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数目、组织学类型、病理分级、ER、PR
? 可能：Her-2、p53、肿瘤周围血管侵犯、血管生成、瘤细胞分级
? 不肯定：DNA倍体、EGF、MVD、TGF、bcl-2、pS2、SLN、骨穿、腋淋巴结微小转移灶
乳腺癌的辅助内分泌治疗
阻断雌激素对乳癌细胞的刺激
? 阻断雌激素受体TAM
? 阻断雌激素合成：绝经后用芳香化酶抑制剂，绝经前用促黄体激素类似物(LHRHa)
? 去除卵巢功能：手术、放疗、细胞毒化疗药物
乳癌的辅助内分泌治疗原则(一)
? 决定因素是瘤组织受体状况，ER(+)
? 服TAM 5年优于2年
? TAM可降低对侧及保乳的风险
? ER(+)者与化疗序贯应用优于单用TAM
? 卵巢去势可降低风险
乳癌的辅助内分泌治疗原则(二)
? ER(-)不推荐使用TAM
? TAM治疗增加子宫内膜癌的风险，不推荐常规经阴道超声和子宫内膜活检
? 白人妇女>70岁推荐激素治疗，中国妇女雌激素受体阳性水年龄增加而增加
? 目前尚无Raloxifen和芳香化酶抑制剂的辅助治疗结果
乳癌的辅助内分泌治疗方案
? TAM : 10mg b.i.dor 20mg qd *5y
? 氨鲁米特+氢化考的松：氨鲁米特 250mg bid p.o二周后无副反应改为 250mg qid ，氢化考的松100mg qd二周后改为20mg bid芳香化酶抑制剂，42%有效，TAM失效病例36%，对骨转移疼痛疗效较好
? 兰他隆 250mg IM q2W 第二代 ，瑞宁得1mg或来曲唑2.5mg qd
? MA 160mg qdORMPA 500mg bid
乳腺癌的辅助化疗
术后辅助化疗是乳腺癌标准治疗的一部分
无论腋淋巴结阴性或阳性、绝经前后、年龄大于70岁均可改善无病生存期和总生存期
乳腺癌的辅助化疗基本原则(一)
? 联合化疗优于单药
? 疗程3-6个月内完成4-6个周期，再延长增加毒性，不增加疗效
? 加用蒽环类显著提高疗效，常规量不增加心脏毒性
? ADM与CTX足量后增加剂量不增加疗效
? 无法证明超大剂量化疗优于标准化疗
乳腺癌的辅助化疗基本原则(二)
? 紫杉类是治疗复发乳癌的有效药物
? 化疗+TAM优于化疗
? HER-2对化疗的指导意义尚待研究
? 大部分患者受益于化疗，腋淋巴结(+)或肿瘤>1.0cm都应化疗;腋淋巴结(-)肿瘤<1.0cm时需考虑其他预后指标。难确定不需化疗者
? >70岁是否化疗尚待研究
乳腺癌的辅助化疗方案(1)
? CMF: CTX100mg/m2 p.o Day1-14 q28d*6 orCTX 600mg/m2 IV Day 1,8q28d*6MTX 40 mg/m2 IV Day 1,8q28d*6 5-Fu 500mg/m2IVDay 1,8q28d*6
? FACADM 40-50mg/m2 Day 1 q21d*6LN(+)>3
? A-CMF ADM 50-60mg/m2 Day 1 q21d*4CMF* 6LN(+)>4
乳腺癌的辅助化疗方案(2)
? AC-P :CTX600IVq21*4 ,ADM60 IV q21*4 then P 175 IV Q21*4LN(+) >7-10
乳腺癌的辅助化疗的一些问题
? 紫杉类是否用辅助化疗？LN(+)≧4？
? 疗效与剂量强度相关，<65%有效剂量疗效下降，85%以上保证疗效，FEC中EPI 100mg优于50mg，5年无病生存率和总生存率分别为65%、76% vs 52%、65%
? 干细胞移植化疗：1999 ASCO 基本否定，LN(+)≧10？
乳腺癌的辅助放疗
? 保乳术后常规
? 术前T3/T4，术后腋淋巴结≧4
? 利用电脑计划和先进的放疗设备
? 放疗最好于术后6个月内完成
? 放疗是手术的补充和延续，不能替代化疗与内分泌治疗
乳腺癌的免疫治疗
乳腺癌的免疫调节剂治疗现状
? 中国免疫支持治疗 57%
? 日本 33%
? 美国 25%
免疫治疗对乳腺癌基本无效
应选择最经济最合理的治疗方案
乳腺癌的临床研究新进展
? 乳癌的早期发现方法
? 前哨淋巴结活检
? 乳癌的新辅助化疗
? 保乳手术
乳癌的早期发现方法
? 美国癌症协会推荐：≧40岁妇女，每年一次钼靶及体检：20-39岁每3年一次临床检查；≧20岁每月一次自检；高危人群适当提早检查。自检 + 临检 + 钼靶
? 钼靶发现90%的DCIS(12-15%)~~钙化
? 乳管镜：乳管灌洗液细胞学检查
? 数字化钼靶、MRI 、B-超(致密性乳腺)
前哨淋巴结活检的历史
? Virchow 1863基本概念
? Cabnas 等1977阴茎癌前哨淋巴结
? Morton 等1992四肢黑色素瘤
? Krag 1993乳腺癌前哨淋巴结
? Giuliano 1994方法
前哨淋巴结活检的方法
? 染料法
? 同位素法
? 并用法
Cody等1564里乳癌总检出率为86%，敏感性95%，假阴性5%
前哨淋巴结活检的临床意义
? Fisher 1985年1800例N0乳癌,根治、单切或单切加放疗，术后十年生存率无显著差异。有腋淋巴结转移，根治与单切加放疗十年生存率无差异。
? 腋淋巴清扫不提高生存率只是防止复发，其并发症为16-18%上肢肿胀，16-42%患肢运动障碍。
? 前哨淋巴结活检可减少并发症
前哨淋巴结活检的研究重点
? 前哨淋巴结活检的作用
? 腋淋巴结微转移的临床意义
? 前哨淋巴结活检与腋淋巴结清扫的关系
乳癌的新辅助化疗
70年代，乳癌化疗60-80%客观缓解，10-20%完全缓解。
目的：
? 降期：不能手术---能手术，不能保乳---能保乳
? 提高生存率？目前尚无差于术后辅助化疗的报道
乳癌的新辅助化疗方案
? FAC/FEC
? NA: NVB+A 25 d 1,8q21*2
? NF:5-Fu 500NVB 25 d 1,8q21*3
? Hceptin-P :CR 20%
? P-ACF
? AC
乳癌的解救化疗方案
? FAC/FEC
? PAP 135-225(175)A 60 d1q21
? NA
?NFL(米托蒽醌12d1,5-Fu 350 d1-3, LV 350 d1-3 q21)
? EAP(A 20d1,8 ,VP-16 70d4-6,DDP 50d2,7q28
? ETP
晚期乳癌的不同治疗方法比较
保乳手术历史
? 60年代就有此报道，未重视
? NSABPB04 单切+放疗同根治术疗效相同
? NSABPB061985 改良根治与局切+放疗
? 1990 MILAN 结果：保乳手术可作为乳腺癌的治疗手段之一
保乳手术
? 局部广切+术后放疗
? 危险因素：年龄、癌周EIC成分、切缘状态、术后放疗与辅助化疗
Summary
? 乳癌的切除手术不是治疗的结束，只是治疗的开始。
? 个体化治疗
? 医患沟通
? 缩小手术范围
? 综合治疗......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 39-乳腺疾病基础知识 早期乳腺癌的治疗(四)：新辅助化疗.pdf
- 乳腺癌.pdf
- 38-乳腺疾病基础知识 早期乳腺癌的治疗(三)：化疗.pdf
- 肿瘤学临床实践指南(中国版)乳腺癌.pdf
- 24-可手术乳腺癌CMF辅助化疗随机研究的30年随访：队列研究.pdf
- 乳腺癌改良根治术的手术技巧.pdf
- 原发性双侧乳腺癌的诊治.pdf
- 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范_2007版_.pdf
- 乳腺癌诊治的过去、现在与未来-沈镇宙.pdf
- 07-双膦酸盐治疗转移性乳腺癌的新进展.pdf
- 01-妊娠与乳腺癌.pdf
- 13-早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗的新进展.pdf
- 乳腺癌诊治的过去、现在与未来-沈镇宙.pdf
- 14-晚期乳腺癌的化学治疗及研究进展.pdf
- 晚期乳腺癌治疗进展－新英格兰杂志.pdf