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参见附件(1280kb)。
浆细胞肿瘤
浆细胞肿瘤
* 浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。
* 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白(IgG A D E M)或其多肽链的亚单位(轻链K λ重链r а μ δ ε)，而正常免疫球蛋白的下降。
* 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。
恶性浆细胞疾病临床分类
恶性浆细胞病
限局性 弥漫性
孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤
髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病
(包括各种隐匿性骨髓瘤(Idolent myeloma)
(Alexanian 1980)
产生单克隆免疫球蛋白的其他病变
* 肿瘤：B细胞肿瘤-淋巴瘤、慢淋，实体瘤-乳癌、结肠癌、前列腺癌。
* 其他：自家免疫性疾病-冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。
* 慢性炎症-胶元病、病毒感染、药物过敏等。
骨髓瘤近十余年发展史(一)
* 1984-1986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。
* 1986-1996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外
周血移植治疗MM的疗效。
* 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标
准化疗，但无Meta-analysis。
* 1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。
13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个 坏
的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能
延长缓解，同样α-IFN也显示延长缓解期的效果。
骨髓瘤近十余年发展史(二)
* 1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效
果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨
髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移
植并不优于一次，长期追踪显示Aredia治疗二年
是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解
时间。
* 2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的
类似物，抗血管生成剂等。
多发性骨髓瘤的特点
* 含盖了肿瘤治疗的策略
抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量；
* 多学科协作
内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范；
实体瘤与血液肿瘤的桥梁；
积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合；
* 并发症的处理是该病治疗的核心
疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。
多发性骨髓瘤(MM)
定义
* 全身播散疾病；
* 浆细胞呈恶性克隆性增生：
破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤；
* 病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。
* 发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤的10%。
中、日等国发病率低有报告为06/10万，欧美为2-9/10万老年及男性高发。
发病机理
* 细胞起源
* 基因异常
? 原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的 DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位
? 继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常
? 13号染色体可能存在抑癌基因
? RAS和FGFR3(酪氨酸激酶受体)突变激活
? IL-6和IGF-1促肿瘤生长
* 骨髓的微环境
* 骨髓瘤细胞归巢
* 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长
* 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关
* 骨溶解机理
* 临床表现：
浆细胞倍增时间为24-48小时，达109后减慢，可达2-6月，达3×1012进入晚期。
骨髓瘤相对器官和组织损伤
骨损伤
* 并非瘤细胞直接侵润
* 破骨细胞激活因子有关(Osteoclast activating factor)包括IL-1、IL-6、TNF、LT
* 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收(BRA)
活性的体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清
骨吸收活性↑，伴IL-1及IL-6↑
* 侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞
上清可促IL-6依赖的杂交瘤细胞B6增殖，且被
IL-6单抗抑制
骨损伤的严重性
* 笔者随访77例Ⅲ期MM患者全组5年生存率为39.8%，无骨破坏者为80%、骨破坏严重者为20.6%。其中位生存期骨损伤轻者为69月，骨损伤严重者为29月。
骨痛
* 骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。
* 骨折：可自发的发生也可活动后诱发。
* 骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。
* 骨破坏好发部位：头颅→椎体→肋骨→骨盆→肢体
高血钙(一)
* 临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。
高血钙(二)
* 纠正钙(mmol/L)=0.02(40-白蛋白)+实测量
* 纠正钙(mg/dl)=血钙实测值+4-白蛋白
* 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。
高血钙(三)
* 高钙-肾浓缩↓尿4000～6000ml→血容积下降→肾小管及小球滤过率下降→钠利尿→加重高血钙。
软组织肿物
* 15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成的软组织浸润，常为MM之特征。
* 部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。
* 形态：单发或多发，1cm～10cm直径不等有压痛。
感染
* 287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。
* 168例MM患者化疗诱发感染率：MP、VAD及M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。
* 部位：呼吸道、消化系、泌尿系 ......
浆细胞肿瘤
浆细胞肿瘤
* 浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。
* 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白(IgG A D E M)或其多肽链的亚单位(轻链K λ重链r а μ δ ε)，而正常免疫球蛋白的下降。
* 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。
恶性浆细胞疾病临床分类
恶性浆细胞病
限局性 弥漫性
孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤
髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病
(包括各种隐匿性骨髓瘤(Idolent myeloma)
(Alexanian 1980)
产生单克隆免疫球蛋白的其他病变
* 肿瘤：B细胞肿瘤-淋巴瘤、慢淋，实体瘤-乳癌、结肠癌、前列腺癌。
* 其他：自家免疫性疾病-冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。
* 慢性炎症-胶元病、病毒感染、药物过敏等。
骨髓瘤近十余年发展史(一)
* 1984-1986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。
* 1986-1996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外
周血移植治疗MM的疗效。
* 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标
准化疗，但无Meta-analysis。
* 1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。
13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个 坏
的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能
延长缓解，同样α-IFN也显示延长缓解期的效果。
骨髓瘤近十余年发展史(二)
* 1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效
果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨
髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移
植并不优于一次，长期追踪显示Aredia治疗二年
是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解
时间。
* 2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的
类似物，抗血管生成剂等。
多发性骨髓瘤的特点
* 含盖了肿瘤治疗的策略
抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量；
* 多学科协作
内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范；
实体瘤与血液肿瘤的桥梁；
积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合；
* 并发症的处理是该病治疗的核心
疼痛；骨损伤；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。
多发性骨髓瘤(MM)
定义
* 全身播散疾病；
* 浆细胞呈恶性克隆性增生：
破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤；
* 病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。
* 发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤的10%。
中、日等国发病率低有报告为06/10万，欧美为2-9/10万老年及男性高发。
发病机理
* 细胞起源
* 基因异常
? 原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的 DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位
? 继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常
? 13号染色体可能存在抑癌基因
? RAS和FGFR3(酪氨酸激酶受体)突变激活
? IL-6和IGF-1促肿瘤生长
* 骨髓的微环境
* 骨髓瘤细胞归巢
* 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长
* 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关
* 骨溶解机理
* 临床表现：
浆细胞倍增时间为24-48小时，达109后减慢，可达2-6月，达3×1012进入晚期。
骨髓瘤相对器官和组织损伤
骨损伤
* 并非瘤细胞直接侵润
* 破骨细胞激活因子有关(Osteoclast activating factor)包括IL-1、IL-6、TNF、LT
* 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收(BRA)
活性的体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清
骨吸收活性↑，伴IL-1及IL-6↑
* 侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞
上清可促IL-6依赖的杂交瘤细胞B6增殖，且被
IL-6单抗抑制
骨损伤的严重性
* 笔者随访77例Ⅲ期MM患者全组5年生存率为39.8%，无骨破坏者为80%、骨破坏严重者为20.6%。其中位生存期骨损伤轻者为69月，骨损伤严重者为29月。
骨痛
* 骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。
* 骨折：可自发的发生也可活动后诱发。
* 骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。
* 骨破坏好发部位：头颅→椎体→肋骨→骨盆→肢体
高血钙(一)
* 临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。
高血钙(二)
* 纠正钙(mmol/L)=0.02(40-白蛋白)+实测量
* 纠正钙(mg/dl)=血钙实测值+4-白蛋白
* 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。
高血钙(三)
* 高钙-肾浓缩↓尿4000～6000ml→血容积下降→肾小管及小球滤过率下降→钠利尿→加重高血钙。
软组织肿物
* 15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成的软组织浸润，常为MM之特征。
* 部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。
* 形态：单发或多发，1cm～10cm直径不等有压痛。
感染
* 287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。
* 168例MM患者化疗诱发感染率：MP、VAD及M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。
* 部位：呼吸道、消化系、泌尿系 ......
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