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参见附件(274kb)。
中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 323
卡培他滨治疗晚期胃癌的研究进展
南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 龚新雷
摘要 胃癌是人类最常见的恶性肿瘤，危害严重。卡培他滨(希罗达)作为新一代的氟脲嘧啶
类口服药物，具有明显的细胞靶向性，能选择性地在肿瘤组织内激活，发挥抗癌作用，其治疗方
便，疗效可靠，毒副反应少，符合卫生经济学要求。本文拟从实验研究、临床上采用希罗达单药
治疗和希罗达与铂类、紫杉类以及其他药物联合应用等多个方面，概要地综述了近年来希罗达用
于晚期胃癌化疗的最新研究进展。
关键词 胃癌/进展期；化疗；卡培他滨/希罗达；
胃癌(Gastric carcinoma) 是人类最常见的恶性肿瘤，危害性严重。在全世界范围内，胃癌的发病率为
10~150/10 万，每年新发病例约 93.4万人， 位居所有恶性肿瘤的第 2位； 死亡约70 万人，死亡率位列
所有肿瘤的第4位 (占10.4%)。胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚地区(日本、韩国和中国)为高发区，约占全球总数的 2/3； 其次为南美地区(智利，秘鲁，哥斯达黎加等)及一些中亚国家，在欧洲每年新发
14.3 万人，而北美地区的胃癌相对少见，但在美国仍然居于肿瘤死因的第 8 位，据统计，2006 年美国新
发胃癌22，280例，死亡11，430例。
在我国，胃癌仍高居各种恶性肿瘤之首，每年新确诊患者达 30 万多，约占全球的 1/3；大约死亡 26
万/年，占所有恶性肿瘤死亡的23.24%，死亡率接近25/10万；同时，多年来仍然呈上升趋势。由于胃癌
早期诊断率较低，临床确诊时接近 40%的患者失去手术机会，而且即使行根治术的患者，术后又有将近
50%左右会出现复发、转移，所以大多数的患者需要接受化疗。
胃癌的化疗经历了近50年的历史，氟脲嘧啶类药物始终贯穿其中，迄今为止仍然是构成胃癌化疗的
基本用药之一。卡培他滨(Capecitabine，Xeloda，希罗达)是一种新型口服氟脲嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后通过独特的三步酶促反应在肿瘤细胞内转换为 5-氟脲嘧啶(5-Fu)而发挥高度选择性抗癌作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动学特性，对多种实体肿瘤包括胃癌在内有较强的
抗癌活性。另外，由于其疗效确切，毒副反应少，耐受性好，口服方便，故乐于为广大患者所接受。近
年来，希罗达用于晚期胃癌化疗的临床研究和实践越来越多，大有取代 5-Fu的趋势。现将近年来希罗达
治疗胃癌有关研究的新进展综述如下：
一、 实验研究和单药治疗
希罗达属于5-Fu的前体药物， 口服后生物利用度很高， 可经小肠完整吸收， 模拟持续性静脉输注5-Fu，同时避免胃肠外给药的屏障问题，这为希罗达在胃癌化疗中的最佳使用提供了特别的基础。希罗达吸收
后通过肝脏和肿瘤组织内的羧酸酯酶、胞苷脱氨酶的作用下形成 2 种中间产物―脱氧氟胞苷和脱氧氟尿
苷，最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化在在肿瘤细胞内转变为 5-Fu，发挥选择性的局部抗癌作用。
之后，5-Fu 则在二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、二氢嘧啶酶以及 b-酰脲-丙酸酶的作用下降解为 a-氟-b-丙氨酸
(FBAL)排出体外，其中 DPD 是这一分解代谢过程的限速酶。上述希罗达在肿瘤组织中选择性活化， 大
大提高了药物在癌细胞内的浓度和抗肿瘤作用，并且明显减少了全身的毒性作用，达到高效的靶向治疗。 324 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
TP酶是近年来日益受到重视的肿瘤细胞生长因子。1992年，Furukawa 首先发现 TP酶具有血管生成
活性，与血小板源性内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelial cell growth factor，PD-ECGF)的结构和
作用十分相似，因此TP酶又被称为肿瘤相关血管生成因子。多项研究已经发现 TP酶在包括胃癌在内的
多种恶性肿瘤组织中的活性明显高于正常组织[1]。现在已知 TP酶对肿瘤的负面影响主要是该酶的促肿瘤
血管生成作用，肿瘤组织的TP酶过度表达虽然是不良的预后因素，但同时也意味着十分有利于希罗达在
肿瘤组织内选择性激活，可以提高肿瘤组织内的 5-Fu浓度，从而在一定程度上发挥增强药物浓度的靶向
聚集和增强抗癌作用。宋振川等[2]
曾经应用 ELISA 法检测了胃癌患者的胃癌组织、正常胃粘膜、胃周淋
巴结及网膜组织中的TP酶的含量，发现 TP酶在胃癌组织和胃周淋巴结中的含量明显高于正常胃粘膜和
网膜组织(P<0.05)；从而提示5-Fu类药物，尤其是希罗达可以作为胃癌化疗的基本药物。
1998年，日本学者Ishlkawa 等[3]
在体外实验研究中发现希罗达对于包括胃癌、结肠癌和乳腺癌等多
个裸鼠肿瘤模型中的肿瘤有效，尤其是抗胃癌生物活性高。Verweij 等[4]
进一步的动物体内研究发现：希
罗达联合顺铂(PDD)对于异种移植的胃癌具有协同抑制作用。新近，Fujimoto-Ouchi
等[5]
还发现，希罗达、PDD联合曲妥珠单抗(Herceptin)在肿瘤异种移植模型上， 可明显抑制Her-2过表达的人类胃癌肿瘤的生长。
早在 2001 年 ASCO 年会上，日本 Wasaburo 等[6]
最先报告了希罗达单药治疗进展期胃癌的 II 期临床
研究，共入组31例胃癌患者，每天口服希罗达 1657mg/m2
，连用 3 周，每 4周重复；结果：客观有效率
(RR)达到19.4%(95%CI： 7.5～37.5%)， 中位生存期(MST)和中位疾病进展时间(TTP)分别为 248 天(95%CI：
193～313 天)和 85 天(95%CI：44～129 天)。同年，韩国的 Hong 等[7]
也进行了一项希罗达治疗晚期/转
移性胃癌的开放的多中心 II 期临床研究，有4 个中心参与，口服希罗达 1250mg/m2
，Bid，d1～14，每 3
周重复。 共入选44例初治的胃癌， 40例可以评价疗效。 结果获得部分缓解(PR)15例 (34%)， 疾病稳定(SD)13
例(30%)，中位 TTP 为 3.2 月，MST 为 9.5 月；主要的不良反应有手足综合症 (68.2%) 、恶心(27.3%)、腹泻(27.3%)和厌食(20.5%)。2002年，墨西哥学者 Leon-Rodriguez 等报告，口服希罗达 1250mg/m2
，Bid，d1～21， q4w， 治疗进展期胃癌 18例， 获得 RR 26%。 2003年， 日本 Koizumi报告， 应用希罗达828mg/m2
，Bid， d1～14， q3w， 治疗进展期胃癌， RR为 19%。 2004年， 韩国的 Hong等报告， 应用希罗达 1250mg/m2
，Bid，d1～14，q3w，治疗 44 例进展期胃癌， RR 达到 34%。到了 2006 年， 日本 Sakamoto 等[8]
又报
告了一项希罗达治疗晚期胃癌 4 周方案的多中心 II 期临床研究。希罗达 828 mg/m2
，bid，d1～21，每 4
周重复。60 例初治的晚期胃癌入组，55例可评价疗效， RR为 29%，另有 20%的患者获得 SD；如果按
意向性治疗分析(ITT) ......
卡培他滨治疗晚期胃癌的研究进展
南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 龚新雷
摘要 胃癌是人类最常见的恶性肿瘤，危害严重。卡培他滨(希罗达)作为新一代的氟脲嘧啶
类口服药物，具有明显的细胞靶向性，能选择性地在肿瘤组织内激活，发挥抗癌作用，其治疗方
便，疗效可靠，毒副反应少，符合卫生经济学要求。本文拟从实验研究、临床上采用希罗达单药
治疗和希罗达与铂类、紫杉类以及其他药物联合应用等多个方面，概要地综述了近年来希罗达用
于晚期胃癌化疗的最新研究进展。
关键词 胃癌/进展期；化疗；卡培他滨/希罗达；
胃癌(Gastric carcinoma) 是人类最常见的恶性肿瘤，危害性严重。在全世界范围内，胃癌的发病率为
10~150/10 万，每年新发病例约 93.4万人， 位居所有恶性肿瘤的第 2位； 死亡约70 万人，死亡率位列
所有肿瘤的第4位 (占10.4%)。胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚地区(日本、韩国和中国)为高发区，约占全球总数的 2/3； 其次为南美地区(智利，秘鲁，哥斯达黎加等)及一些中亚国家，在欧洲每年新发
14.3 万人，而北美地区的胃癌相对少见，但在美国仍然居于肿瘤死因的第 8 位，据统计，2006 年美国新
发胃癌22，280例，死亡11，430例。
在我国，胃癌仍高居各种恶性肿瘤之首，每年新确诊患者达 30 万多，约占全球的 1/3；大约死亡 26
万/年，占所有恶性肿瘤死亡的23.24%，死亡率接近25/10万；同时，多年来仍然呈上升趋势。由于胃癌
早期诊断率较低，临床确诊时接近 40%的患者失去手术机会，而且即使行根治术的患者，术后又有将近
50%左右会出现复发、转移，所以大多数的患者需要接受化疗。
胃癌的化疗经历了近50年的历史，氟脲嘧啶类药物始终贯穿其中，迄今为止仍然是构成胃癌化疗的
基本用药之一。卡培他滨(Capecitabine，Xeloda，希罗达)是一种新型口服氟脲嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后通过独特的三步酶促反应在肿瘤细胞内转换为 5-氟脲嘧啶(5-Fu)而发挥高度选择性抗癌作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-Fu静脉滴注的药动学特性，对多种实体肿瘤包括胃癌在内有较强的
抗癌活性。另外，由于其疗效确切，毒副反应少，耐受性好，口服方便，故乐于为广大患者所接受。近
年来，希罗达用于晚期胃癌化疗的临床研究和实践越来越多，大有取代 5-Fu的趋势。现将近年来希罗达
治疗胃癌有关研究的新进展综述如下：
一、 实验研究和单药治疗
希罗达属于5-Fu的前体药物， 口服后生物利用度很高， 可经小肠完整吸收， 模拟持续性静脉输注5-Fu，同时避免胃肠外给药的屏障问题，这为希罗达在胃癌化疗中的最佳使用提供了特别的基础。希罗达吸收
后通过肝脏和肿瘤组织内的羧酸酯酶、胞苷脱氨酶的作用下形成 2 种中间产物―脱氧氟胞苷和脱氧氟尿
苷，最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化在在肿瘤细胞内转变为 5-Fu，发挥选择性的局部抗癌作用。
之后，5-Fu 则在二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、二氢嘧啶酶以及 b-酰脲-丙酸酶的作用下降解为 a-氟-b-丙氨酸
(FBAL)排出体外，其中 DPD 是这一分解代谢过程的限速酶。上述希罗达在肿瘤组织中选择性活化， 大
大提高了药物在癌细胞内的浓度和抗肿瘤作用，并且明显减少了全身的毒性作用，达到高效的靶向治疗。 324 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
TP酶是近年来日益受到重视的肿瘤细胞生长因子。1992年，Furukawa 首先发现 TP酶具有血管生成
活性，与血小板源性内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelial cell growth factor，PD-ECGF)的结构和
作用十分相似，因此TP酶又被称为肿瘤相关血管生成因子。多项研究已经发现 TP酶在包括胃癌在内的
多种恶性肿瘤组织中的活性明显高于正常组织[1]。现在已知 TP酶对肿瘤的负面影响主要是该酶的促肿瘤
血管生成作用，肿瘤组织的TP酶过度表达虽然是不良的预后因素，但同时也意味着十分有利于希罗达在
肿瘤组织内选择性激活，可以提高肿瘤组织内的 5-Fu浓度，从而在一定程度上发挥增强药物浓度的靶向
聚集和增强抗癌作用。宋振川等[2]
曾经应用 ELISA 法检测了胃癌患者的胃癌组织、正常胃粘膜、胃周淋
巴结及网膜组织中的TP酶的含量，发现 TP酶在胃癌组织和胃周淋巴结中的含量明显高于正常胃粘膜和
网膜组织(P<0.05)；从而提示5-Fu类药物，尤其是希罗达可以作为胃癌化疗的基本药物。
1998年，日本学者Ishlkawa 等[3]
在体外实验研究中发现希罗达对于包括胃癌、结肠癌和乳腺癌等多
个裸鼠肿瘤模型中的肿瘤有效，尤其是抗胃癌生物活性高。Verweij 等[4]
进一步的动物体内研究发现：希
罗达联合顺铂(PDD)对于异种移植的胃癌具有协同抑制作用。新近，Fujimoto-Ouchi
等[5]
还发现，希罗达、PDD联合曲妥珠单抗(Herceptin)在肿瘤异种移植模型上， 可明显抑制Her-2过表达的人类胃癌肿瘤的生长。
早在 2001 年 ASCO 年会上，日本 Wasaburo 等[6]
最先报告了希罗达单药治疗进展期胃癌的 II 期临床
研究，共入组31例胃癌患者，每天口服希罗达 1657mg/m2
，连用 3 周，每 4周重复；结果：客观有效率
(RR)达到19.4%(95%CI： 7.5～37.5%)， 中位生存期(MST)和中位疾病进展时间(TTP)分别为 248 天(95%CI：
193～313 天)和 85 天(95%CI：44～129 天)。同年，韩国的 Hong 等[7]
也进行了一项希罗达治疗晚期/转
移性胃癌的开放的多中心 II 期临床研究，有4 个中心参与，口服希罗达 1250mg/m2
，Bid，d1～14，每 3
周重复。 共入选44例初治的胃癌， 40例可以评价疗效。 结果获得部分缓解(PR)15例 (34%)， 疾病稳定(SD)13
例(30%)，中位 TTP 为 3.2 月，MST 为 9.5 月；主要的不良反应有手足综合症 (68.2%) 、恶心(27.3%)、腹泻(27.3%)和厌食(20.5%)。2002年，墨西哥学者 Leon-Rodriguez 等报告，口服希罗达 1250mg/m2
，Bid，d1～21， q4w， 治疗进展期胃癌 18例， 获得 RR 26%。 2003年， 日本 Koizumi报告， 应用希罗达828mg/m2
，Bid， d1～14， q3w， 治疗进展期胃癌， RR为 19%。 2004年， 韩国的 Hong等报告， 应用希罗达 1250mg/m2
，Bid，d1～14，q3w，治疗 44 例进展期胃癌， RR 达到 34%。到了 2006 年， 日本 Sakamoto 等[8]
又报
告了一项希罗达治疗晚期胃癌 4 周方案的多中心 II 期临床研究。希罗达 828 mg/m2
，bid，d1～21，每 4
周重复。60 例初治的晚期胃癌入组，55例可评价疗效， RR为 29%，另有 20%的患者获得 SD；如果按
意向性治疗分析(ITT) ......
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