中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 285

    进展期胃癌新辅助化疗的进展

    北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院外科 季加孚 吴爱文

    胃癌的术前辅助化疗并非一个新的概念，很早就有相应的理念和做法。主要原因在于胃癌早期发现

    较为困难，一旦就诊多为进展期胃癌，术后5年生存率多在20-50%[1]。手术切除是目前唯一可能根治胃癌

    的手段，但仅限于病变较早的I期胃癌，故而提高手术切除率是改善胃癌患者生存情况的切实措施。值得

    注意的是，从目前研究资料来看，即使是姑息性切除也较未切除疗效好。根据中国医科大学肿瘤研究所

    报告，未手术和剖腹探查患者的生存期在3.94-4.37个月，平均寿命7.08-12.95个月；而姑息性切除患者则

    分别为11.35和14.64个月[2]。因此，目前在胃癌外科已经初步达成了这样两个共识：(1)单纯外科手术无法

    达到生物学意义上的根治, 即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此。(2)没有出现远处转移的胃癌患

    者，姑息切除的效果较之未手术者效果要好。那么，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段和提高手术切除

    率，尤其是根治性切除率成为改善胃癌患者预后的两大目标。[3]

    胃癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)，又称术前化疗，主要目的在于使肿瘤缩小，提高手术切

    除率，改善治疗效果。新辅助化疗的方案均出自胃癌化疗的经验，早期多以 5-FU 及 PDD 为主要药物，如FAM、EAP、ECF、ELF、FAMTX 等，但上述化疗方案新推出时疗效往往较好，而常常不能重复。近

    年来在胃癌化疗领域有较多发展，如5-Fu的持续灌注、化疗增敏剂的使用、新型药物的出现、与放疗的

    结合等，也为胃癌新辅助化疗提供了新的希望，因而又成为进展期胃癌研究的热点。本文结合近年国内

    外有关胃癌新辅助化疗的研究结果，对该领域的进展情况综述如下。

    一、 疗效的总体评价

    一般认为，新辅助化疗的有效率为 31-70%，切除率因所选病例差异而相差较大(40-100%)，中位生存

    期15-52个月。事实上，对于胃癌的新辅助化疗，由于随机前瞻性的临床对照试验相对较少，限制了对此

    问题的准确评价。本研究组新近在循证医学图书馆(Cochrane Library)发表的系统综述，筛选出胃癌新辅助

    化疗的随机对照研究共4项，结果发现胃癌新辅助化疗的相对危险度OR为1.05(95% CI: 0.73-1.50)，不支

    持新辅助化疗。但是文中也指出，前期随机对照研究采用化疗方案效果不佳，很大程度上影响了对新辅助

    化疗的综合评价；[4]

    另外，如纳入 MAGIC 研究的结果，则两组差异可达到统计学显著水平。MAGIC 研

    究纳入 500 名胃癌患者，随机分为围手术期化疗组和单纯手术组。化疗方案是术前和术后均接受 ECF 方

    案化疗 3 周期，结果发现围手术期化疗组可使患者 5 年总生存率从 23%提高到 36%。[5]

    该研究结果导致

    2007年NCCN指南推荐胃癌新辅助化疗作为 1 级证据。[6]

    该研究后来也受到不少批评，包括胃癌手术不够规范、术前分期不够准确、化疗毒性反应较重等，还

    有认为 MAGIC 研究中的化疗方案 ECF(表柔比星、顺铂、5-FU)是 80 年代开始流行的胃癌化疗方案，目

    前已有新替代药物，如奥沙利铂替代顺铂、卡培他滨替代 5-FU，新一代药物已显示出很好的疗效。[7]

    笔

    者在前期工作的基础上，[8]

    采用以奥沙利铂为主的 FOLFOX 方案，组织开展北京市胃癌新辅助化疗多中

    心对照研究，截至2006年共纳入99例胃癌患者，其中新辅助化疗组 38 例，临床有效率 58%，根治性切

    除率高于对照组(63% vs 52%)。[9] 286 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    除此之外，常用于胃癌新辅助化疗的药物还有紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康和 S-1，均显示了良好

    的抗肿瘤特性。[3]

    紫杉醇治疗胃癌单药有效率在 20%以上，联合使用氟尿嘧啶、亚叶酸钙、顺铂等药物

    可进一步提高疗效，最高可达70%。在我们临床应用来看，毒性反应较轻，常规应用抗过敏药物后，最为

    常见的毒性反应是骨髓抑制和脱发等。奥沙利铂联合用药治疗晚期胃癌的有效率为 42.5-64%，主要毒性

    反应是周围神经损害。对多西紫杉醇治疗胃癌的报告比紫杉醇还早，其有效率 17.5-24%，剂量由

    60-100mg/m2

    不等，不同用药间隔和剂量有效率似乎相差不多，但其严重的骨髓抑制大大限制了其临床应

    用，主要是中性粒细胞减少，且多为 III/IV度，出现粒细胞减少性发热的患者不少见。依立替康治疗晚期

    胃癌单药有效率为 14-23%，联合用药的有效率为 42.5-64%。其主要的毒性反应为致命性腹泻，其次为骨

    髓抑制。近年来S-1 为主的化疗方案报告较多。S-1是替加氟(tegafur, FT)、吉美拉西(gimeracil, CDHP)和

    奥替拉西钾(oteracil potassium, OXO)复方制剂的商品名，各组成摩尔比为 1:0.4:1。替加氟在吉美拉西和奥

    替拉西钾两种药物的调节作用下，增强了氟尿嘧啶的抗癌作用，降低了毒副作用。一项 1059 名日本胃癌

    患者参加的多中心临床研究结果显示，在根治性胃癌手术后 S-1辅助治疗组3 年生存率为 80.5%，而对照

    组仅为70.1%，且不良反应较轻，仅为恶心、呕吐、食欲减退和轻度血液学毒性。[10]

    Satoh S报告使用 S-1

    联合顺铂治疗45例进展期胃癌患者的结果，根治性切除率 80%，其中临床分期 IV期的 27 例患者中有 10

    例达到了R0切除，R0 切除与未达到 R0 切除的患者中位生存期分别为 22.3 和 12.6 个月，临床 III期的患

    者R0切除后2年生存率高达90.9%。[11]

    意大利学者D'Ugo D 等报告 30例患者胃癌新辅助化疗的3 年随访结果，其中 13例达到降期，80%根

    治性切除，切除组3年生存率达到70.8%，全组为 56.7%，但文中未提及具体化疗方案。[12]

    美国 Ajani等

    2006年报告了RTOG9904的结果，该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期化疗后同步放化疗(氟

    尿嘧啶持续灌注并紫杉醇每周输注)。结果发现，49 例患者(43 例可评价)中，病理完全缓解和 R0 切除率

    分别为26%和77%，获得病理缓解的患者1 年生存率较高(82% vs 69%)，但不良反应较多，4 度者占 21%。

    该研究主要问题是 D2 淋巴结清扫者仅占 50%。[13]

    美国斯隆凯特林纪念医院采用氟尿嘧啶联合顺铂并术

    后腹腔灌注化疗，共 38 例患者入组，术前静脉氟尿嘧啶联合顺铂两个周期后接受胃癌根治术(D2 淋巴结

    清扫)，术后腹腔灌注化疗氟脲嘧啶脱氧核苷并亚叶酸钙。该方案耐受良好，R0 切除率为84%。中位随访

    43个月，15例患者仍然存活， 病理反应良好者预后较好(P=0.053)。[14]

    美国纽约大学 Newman等报告同

    上述报告同样治疗模式的研究结果，术前化疗方案为依立替康联合顺铂，32 例可评价胃癌患者中，中位

    随访28个月，14例存活，25例R0 切除患者无局部复发 ......