新一代长效胰岛素: 地特胰岛素
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基础胰岛素的应用在2型糖尿病治疗中具有非常重要的作用,而中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)的一些缺陷影响了其在临床上的治疗效果。NPH胰岛素不能很好地模拟生理基础胰岛素分泌,皮下注射后5~7小时出现作用高峰,患者睡前注射可在夜间01:00~03:00时出现低血糖,而且其平均作用时间约13小时,不能满足机体对基础胰岛素的需求。
为克服NPH胰岛素的缺陷,将14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸所形成的新一代长效胰岛素类似物——地特胰岛素(Insulin Detemir或Levemir?誖)具有诸多特点:1天注射1次、个体内变异性小、无作用高峰、更少低血糖风险、更少体重增加且促有丝分裂潜能较小等,这些特点使其具备能更好地模拟生理性基础胰岛素分泌模式的特性。
1. 地特胰岛素研发背景
正常人体在基础状态,如隔夜持续空腹状态时,胰岛素分泌形式呈小剂量持续性分泌。而在葡萄糖负荷或进餐时,胰岛素分泌迅速增加。应用胰岛素治疗糖尿病,需精细模拟正常人体的基础与餐时胰岛素分泌模式,从而达到良好控制血糖的目的。目前临床应用的中效胰岛素(NPH胰岛素)是通过在可溶性的胰岛素溶液中加入鱼精蛋白制成混悬液,从而延迟其作用时间。但是,糖尿病患者在注射该胰岛素前,需将其重新摇混,如果没有重新摇混或悬浮不完全,则容易造成胰岛素浓度不稳定,导致吸收也不恒定。NPH胰岛素的吸收峰值出现在注射后5 ~ 7小时,峰值出现的时间和峰值浓度难以精确预测,可出现较大的个体内及个体间变异,有增加低血糖风险的倾向。特别是NPH胰岛素常需在睡前注射,由此更增加了夜间低血糖发生风险。NPH胰岛素的这种缺陷促使研究者寻找个体内变异更小、低血糖反应更少且吸收更平缓的长效胰岛素类似物。有研究显示,相同的患者在相同的部位每次注射相同剂量的NPH胰岛素后,存在一定的吸收变异,从而给血糖控制带来一定困难。因此,理想的基础胰岛素应具备下列条件:作用时间能维持长达24小时;制剂为澄清的溶液状态,注射前无须重新混匀;药代动力学曲线平缓,皮下注射后吸收稳定,无明显的吸收和作用峰值。地特胰岛素正是克服了NPH胰岛素的上述缺陷,满足了上述要求,从而更接近于理想的基础胰岛素。
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2. 地特胰岛素结构特点
在基础胰岛素的研发过程中,研究人员曾采取过3种成功的策略。首先是改变胰岛素的氨基酸序列,使胰岛素的等电点为中性,这样就降低了胰岛素类似物在生理pH范围内的溶解度。按照这样的策略,在酸性介质中配制而成的胰岛素类似物,注射时无需重新摇混。在中性的皮下环境中,该胰岛素的溶解度变小,形成微沉淀,导致固相部分缓慢溶解,从而引起吸收延迟。其次是通过钴离子替换胰岛素六聚体结构中心部位的锌离子而形成一个稳定的六聚体。最后一种方法是通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子连接,从而稳定自身聚合,增加在皮下组织胰岛素与白蛋白的亲合力。这种胰岛素在血液循环中可与白蛋白形成可逆性的胰岛素-白蛋白复合体,后者不能通过毛细血管壁,因而进一步延长了胰岛素的作用时间。而且,这种中性制剂在注射和吸收的任何阶段均不发生沉淀。
地特胰岛素作为新一代长效胰岛素类似物,是第一个通过酰化反应将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的长效胰岛素类似物。它是通过去除天然人胰岛素B链30位的苏氨酸,然后将14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到天然人胰岛素B链29位的赖氨酸残基上形成的(图1)。皮下注射地特胰岛素后,它能与组织间液中的白蛋白结合。当进入血液循环后,98%的地特胰岛素与血浆白蛋白结合,明显缓冲胰岛素作用的变异,因此在1型和2型糖尿病患者中,与NPH胰岛素相比,地特胰岛素的个体内变异均较小。
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3. 地特胰岛素长效作用的机制
地特胰岛素制剂为无色澄清的中性溶液。在锌离子存在的条件下,胰岛素分子以六聚体的形式存在,而14碳脂肪酸侧链可增加胰岛素六聚体的稳定性,从而减慢其在皮下组织的扩散和吸收速度。14碳脂肪酸侧链还可与白蛋白可逆性结合,进一步减慢胰岛素吸收速度。此外,地特胰岛素注射后可在皮下形成独特的双六聚体,该聚合过程也使地特胰岛素的作用延迟。在血液循环中,约98%的地特胰岛素与白蛋白可逆性结合。白蛋白是一种多功能的转运蛋白,它可与许多药物可逆性结合而形成白蛋白-药物复合体,后者在通过毛细血管壁的过程中将受到限制,从而改变药物的作用时间。血液循环中的地特胰岛素首先与白蛋白结合,然后再从白蛋白上解离出来,呈现可逆性的结合过程,进一步延长了作用时间。地特胰岛素在治疗剂量时,只占有白蛋白结合位点的极小部分。白蛋白浓度超过胰岛素6万多倍,而每个白蛋白上有 8个以上结合位点均可与地特胰岛素相结合。到达靶组织后,地特胰岛素与胰岛素受体的亲和力是它与白蛋白亲和力的1万多倍,因而它能迅速和白蛋白解离,与胰岛素受体结合,使该化学反应过程不断向释放地特胰岛素的方向进行。图2所示为地特胰岛素延长作用时间的位点。
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4. 地特胰岛素的安全性
我们在评价任何胰岛素的安全性时,尤其关注胰岛素所引起的低血糖反应、体重变化、促有丝分裂等副作用。莱乌(Leeuw)等的研究显示,在212例应用地特胰岛素和99例应用NPH胰岛素的糖尿病患者中,地特胰岛素组的夜间(23:00~06:00)低血糖发生率比NPH胰岛素组显著降低32%(P=0.016)。治疗结束时,校正基线体重后,地特胰岛素组的平均体重为71.5 kg,而NPH胰岛素组为72.8 kg,差异非常显著(P<0.001)。
临床实践中,患者个体内变异最受关注。同一患者接受两次等剂量胰岛素注射之间,在血糖下降方面存在的差异即为个体内变异。长效胰岛素通常在睡前注射,这种变异与胰岛素引起的夜间低血糖有关。海斯(Heise)和克莱因(Klein)等的研究显示,患者注射地特胰岛素后具有较小的个体内变异。
生理剂量胰岛素的主要作用是调节机体代谢,超生理剂量的胰岛素则与胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)受体结合,促进有丝分裂。对于胰岛素类似物,如地特胰岛素(对天然人胰岛素的分子结构进行了化学修饰)和甘精胰岛素(改变了天然人胰岛素的等电点),应该充分考虑其安全性。库尔茨斯(Kurtzhals)等的研究显示,地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力及其促有丝分裂的潜能远小于甘精胰岛素(表1)。
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通过去除胰岛素B链30位的苏氨酸,同时将14碳脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位赖氨酸,形成了新一代长效胰岛素类似物地特胰岛素。地特胰岛素制剂为澄清的中性溶液,克服了NPH胰岛素的许多缺陷,具有1天注射1次、减少体重增加的特点,注射前无需重新摇混,皮下注射后吸收稳定,有较小的个体内变异性和更少的低血糖反应,并且有较小的促有丝分裂潜能,能更好、更安全地模拟生理性基础胰岛素分泌模式。
图1 地特胰岛素结构特点
图2 地特胰岛素延长作用时间位点
表1 人胰岛素及长效胰岛素类似物的促有丝分裂作用
IGF-1受体IGF-1受体亲和力促有丝分裂
亲和力与胰岛素受体亲和力的比值作用强度
人胰岛素1001100
甘精胰岛素6417.5783
地特胰岛素160.911, 百拇医药