2008 ASCO年会吉西他滨最新研究进展荟萃(下)吉西他滨(健择)在实体肿瘤中的应用
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编者按 吉西他滨治疗实体肿瘤的多项最新研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会上公布,其中乳腺癌和卵巢癌领域的部分进展本报已于8月14日刊登。本版将着重介绍吉西他滨在消化道和泌尿道肿瘤中的应用。
自1996年被FDA批准用于治疗胰腺癌以来,吉西他滨一直是胰腺癌化疗方案的基础药物。近年来吉西他滨的应用范围已逐渐扩展到胆管癌、结直肠癌、膀胱癌等多种实体肿瘤,其在这些领域中的研究进展在今年ASCO年会上也有较多报道,在此由石远凯教授作一总结,以飨读者。
吉西他滨治疗胰腺癌
表1 胰腺癌切除后吉西他滨辅助化疗可显著延长患者生存期并延缓肿瘤复发
吉西他滨治疗组观察组P值
中位DFS13.4个月6.9个月P<0.001
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中位OS22.8个月20.2个月P=0.005
表2 5种以吉西他滨为基础的联合化疗方案与单药治疗的疗效比较
联合化疗组对照组6个月总生P值12个月总生P值
存率改善存率改善
吉西他滨+顺铂5%0.247%0.37
吉西他滨+氟尿嘧啶2%0.464%0.19
吉西他滨+伊立替康吉西他滨-1%0.880%0.97
吉西他滨+奥沙利铂单药11%0.00075%0.06
吉西他滨+卡培他滨7%0.035%0.08
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1996年,FDA批准吉西他滨用于治疗胰腺癌,自此胰腺癌的化疗进入了“吉西他滨时代”。在此后的临床实践中,吉西他滨在疗效和安全性方面大大超越了先前以5氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗,并取代后者成为各类胰腺癌化疗方案的基石。近10年来,胰腺癌内科治疗的探索基本在与吉西他滨联合或序贯治疗的框架内进行,也佐证了吉西他滨在胰腺癌全身治疗中的核心地位。
本届ASCO年会上公布的数项胰腺癌相关研究围绕吉西他滨在胰腺癌术后辅助化疗中的作用、放疗联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性以及如何优化吉西他滨为基础的联合化疗方案等热点问题展开探讨。
CONKO-001(摘要号LBA4504)研究纳入368例接受过R0/R1切除的胰腺癌患者,随机给予吉西他滨辅助治疗或仅作观察。该研究初期数据显示,吉西他滨组患者耐受性良好,且根治后患者的无病生存期(DFS)显著延长。本次年会公布的数据(表1)显示,与观察组相比,胰腺癌切除后以吉西他滨辅助化疗6个月(1 g/m2,第1、8、15天,每4周为1个周期)可显著延长患者DFS和中位总生存期(OS),进一步证实即使胰腺癌已经完全切除,仍有必要使用吉西他滨进行辅助治疗以延缓和减少肿瘤复发。
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放疗对无法切除的胰腺癌是否有治疗价值目前尚有争议,E4201研究(摘要号4506)中,74例无法手术的局部晚期胰腺癌患者随机接受吉西他滨单药或在此基础上联合放疗。结果表明,吉西他滨联合放疗可进一步延长患者中位生存期(MST),提高客观缓解率(ORR),放疗虽然增加了不良反应,但一般可以控制。因此,对于不可切除的局部晚期胰腺癌,在吉西他滨化疗的基础上联合放疗仍可能有积极作用。
吉西他滨与多种化疗药物具有协同抗癌作用,如何选择以吉西他滨为基础的联合化疗以进一步改善晚期胰腺癌患者的生存有重要意义。一项荟萃研究(摘要号15661)比较了5种以吉西他滨为基础的联合化疗方案与吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的效果(表2)。吉西他滨联合奥沙利铂或卡培他滨较吉西他滨单药治疗可改善6个月的总生存率。但是两种方案12个月的总生存率相当。
上述热点研究显示,术后使用吉西他滨进行辅助治疗可延缓肿瘤复发并改善生存。吉西他滨联合奥沙利铂或卡培他滨较单药治疗对近期疗效有改善,但在远期疗效上无优势。因此,目前吉西他滨(健择)单药依然是晚期胰腺癌的标准方案。
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吉西他滨治疗结直肠癌
随着新型细胞毒药物和靶向治疗在临床中的普及,结直肠癌患者的生存期有了较大幅度的延长,随之二线治疗失败的难治性结直肠癌如何治疗逐渐成为一个突出的问题。5-FU是治疗晚期结直肠癌的基础药物,吉西他滨可促进5-FU与其靶点(胸苷酸合成酶)结合,增强后者抑制DNA合成的效应,因而二者具有协同作用。今年ASCO年会上公布的一项荟萃研究(摘要号20655)探讨了吉西他滨联合5-FU(包括卡培他滨)治疗难治性结直肠癌的疗效和安全性。结果显示吉西他滨联合5-FU对难治性结直肠癌有效,ORR为30%~38.3%,疾病稳定(SD)率为45%~70.5%,至疾病进展时间(TTP)为4~8.3个月,OS为9.8~18个月。这些数据表明,对于二线治疗失败后无其他选择且不符合临床研究入组条件的患者,可尝试使用吉西他滨联合5-FU或卡培他滨进行治疗。
吉西他滨治疗胆管癌
目前,对于不可切除和(或)发生转移的胆管癌,以吉西他滨或5-FU为基础的化疗是标准治疗方案。鉴于吉西他滨与铂类和5-FU具有协同抗癌作用,近年来已有研究关注吉西他滨与铂类或卡培他滨等新型氟尿嘧啶类药物联合治疗胆管癌的可行性。ASCO年会公布的两项研究进行了这方面的探索。
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摘要号为15536的研究共入组40例未经化疗且不可手术切除的胆管癌患者,使用吉西他滨+奥沙利铂治疗,该方案获得的疾病控制率(DCR)为52.5%,TTP为4.0个月,MST达9.7个月,最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少(5%),显示吉西他滨联合奥沙利铂对晚期胆管癌有抗肿瘤作用,且耐受性较好。
SAKK 44/02研究(摘要号15531)纳入44例不可切除或发生转移、疼痛强度≥20的晚期胆管癌患者,使用吉西他滨+卡培他滨治疗,临床获益率达36%。分层分析表明,基线生活质量较好者化疗获益率高且预后较好,提示胆管癌患者即使已丧失手术时机或已转移,仍不应放弃以吉西他滨为主的化疗,生活质量尚好者尤其应当坚持治疗。
吉西他滨治疗膀胱癌
已有大规模随机研究显示,对于局部晚期和转移性膀胱癌,吉西他滨+顺铂与以往的标准治疗方案MVAC(甲氨蝶呤/长春碱/多柔比星/顺铂)相比疗效相当,但安全性大大优于后者,据此美国国立综合癌症网络(NCCN)等权威指南推荐吉西他滨+顺铂方案作为cT2至cT4期膀胱癌化疗以及手术前后新辅助和辅助治疗的标准方案。2008年ASCO年会公布的两项研究有望进一步拓展吉西他滨在膀胱癌治疗领域中的应用。
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5030号摘要入组102例经顺铂治疗的晚期膀胱癌患者,随机使用吉西他滨+紫杉醇(GP)6周期方案化疗或GP方案维持治疗至疾病进展。结果表明,GP维持治疗缓解率高达50%,尽管缓解率、PFS和OS并未显著优于6周期化疗组,但50%的缓解率仍相当有价值。一线治疗疗效较好、缓解期较长的患者可从维持治疗中显著获益,提示对于一线治疗效果较好的膀胱癌患者,GP维持治疗可能是更好的选择。
浅表性膀胱癌经卡介苗和表柔比星一线治疗后约有35%的患者在5年内复发,吉西他滨在复发性浅表性膀胱癌的局部治疗中也可能有应用价值。5075号摘要纳入120例复发性移行细胞癌患者,随机使用吉西他滨或丝裂霉素做膀胱内灌注。结果显示吉西他滨组复发率明显降低,且耐受性显著优于丝裂霉素组。
总结
2008年ASCO年会上公布的吉西他滨(健择)治疗各类实体瘤的最新进展有数十项之多。在此呈现的仅为一小部分,但仍可从中看出吉西他滨在诸多治疗领域中的现有地位和发展方向。
胰腺癌治疗中吉西他滨仍然具有毋庸置疑的核心作用,如何进一步优化以其为基础的综合治疗仍有广阔的探索空间。利用吉西他滨与其他抗癌药物的协同作用进行联合化疗可在胆管癌和结直肠癌的治疗中取得可喜的疗效,而维持治疗与局部灌注等治疗模式也为吉西他滨在膀胱癌治疗领域中的应用提供了更多的选择。期待国内同道在临床实践中合理使用吉西他滨,总结我们自己的经验并有所创新。, http://www.100md.com