面对肝病 他汀的用武之地何在
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肝病患者,尤其是与代谢综合征相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或丙肝病毒(HCV)相关代谢异常综合征患者,服用他汀类药物可预防心血管疾病的发生。但由于无法预测他汀对肝脏纤维化的影响以及现有手段对转氨酶检测的不严谨,干扰了临床医师对他汀作用的评估。在最新一期《肝脏病学》(Hepatology 2008,48:662)上,美国弗吉尼亚大学阿尔戈等对他汀的作用机制、其对胆固醇相关的细胞信号传导路径的影响进行了综述,并总结了他汀在NAFLD、HCV感染及其他肝病中的疗效和安全性。
在肝脏,他汀抑制HMG-CoA还原酶过程中会产生许多重要而复杂的相互作用,这些机制对非酒精性脂防性肝炎(NASH)的作用尚未被充分研究。
他汀通过抑制3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的直接降胆固醇作用已被广大医生所熟知,此外他汀药物的多效性还体现在改善内皮功能异常、增加一氧化氮生物活性、抗氧化效应、抗炎和免疫调节作用方面。尤其是对于NAFLD患者,研究表明,C反应蛋白(CRP)水平升高(提示NAFLD更严重)的患者服用他汀,心血管危险改善更明显。近期的一项荟萃分析提示,他汀剂量大以及亲脂程度低与氨基转移酶水平升高发生率较高相关。
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他汀与NAFLD
NAFLD与高脂血症通常共存,因为他们均与代谢综合征相关。目前只有6项研究在为数不多的患者中评价了他汀对NAFLD患者的潜在治疗作用,其中只有3项研究有组织学结果。短期效果令人满意,组织学评价结果提示,患者炎性程度有所改善,纤维化程度无变化。
近期两项临床研究进一步支持NAFLD患者可以安全服用他汀。一项前瞻性安慰剂对照研究评估了大剂量普伐他汀在慢性肝病患者中的疗效和安全性,其中64%为NAFLD患者。结果显示,普伐他汀组胆固醇水平显著降低,转氨酶升高比例与安慰剂组无显著差异。另一项回顾性研究则进一步提供了组织学证据。研究者将17例接受他汀药物与51例未接受他汀药物的NAFLD患者的组织学转归进行了对比,患者接受他汀药物最长达16年。结果显示,他汀组11例(64%)、非他汀组18例(37%)患者纤维化评分没有变化。
他汀与HCV感染
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同NAFLD相比,HCV感染与代谢综合征的关系并不十分密切。但一种被称为HCV相关代谢异常综合征的疾病可能对HCV的自然史产生影响,该综合征包括胰岛素抵抗、低胆固醇血症和脂肪变性。研究表明,HCV RNA在类似脂筏的结构上组装病毒基因复制复合体,一种胆固醇中间体是HCV复制的关键成分,由此推测,采用他汀抑制胆固醇合成就会抑制HCV复制。体外研究表明,几种他汀类药物抗HCV活性有强有弱。
与上述相反的是,他汀治疗可上调低密度脂蛋白(LDL)受体,而HCV又是经LDL受体介导进入肝细胞的,由此看来,他汀又可能促进HCV复制。鉴于他汀作用的两面性,需要对体外研究观察到的他汀的抗病毒效应进行权衡。同NAFLD一样,他汀在降低胆固醇的疗效和ALT升高发生率方面,HCV感染者同非肝病患者无差异。
他汀与PBC
在原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者中,他汀可安全有效地降低胆固醇水平,但只有在熊去氧胆酸治疗有效的患者中,他汀才可减轻胆汁淤积。目前研究尚不足以确定PBC患者的心血管危险,但一项报告显示,12%PBC患者死于心血管疾病,提示他汀对这些患者可能有益。此外,有关他汀与其他肝病关系的文献主要是个案报告。
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他汀与肝细胞癌
从理论上讲,他汀可影响血管生成、肿瘤细胞生长、细胞凋亡和肿瘤转移。小剂量他汀增强血管内皮生长因子(VEGF)的促血管生成效应,而大剂量则抑制VEGF相关的血管生成。一些研究在人体和啮齿动物中评价了应用他汀与肝细胞癌的关系,结果并不一致。目前证据倾向于他汀类具有抗肝细胞癌的净效应。去年刊登在美国《胃肠病学》杂志上的一篇论文摘要显示,不合并肝病的糖尿病患者如果接受过他汀类药物,则发生肝细胞癌的几率减小40%。尽管该研究也存在局限性,但结果仍令人鼓舞。
研究者最后指出,目前还不清楚他汀与异常细胞信号传导路径的相互作用,而且缺乏他汀对肝脏组织学影响的长期资料。今后研究的关键是,采用组织学终点来确定应用他汀的适应证和禁忌证。, 百拇医药