正确认识循证证据,合理使用RAAS抑制剂
肾素血管紧张素系统(RAAS)抑制剂问世是心血管药物治疗领域的一个重大进展。无论是早期使用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),还是最近使用迅速增多的血管紧张素受体拮抗剂(ARB),都显著提高了多种血管性疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭及包含蛋白尿在内的各种肾脏疾病)的治疗效果。有学者认为,联合使用ACEI和ARB全面阻断RAAS很可能实现全面获益,从而大幅降低高危心血管疾病患者发生各种严重致死性并发症的风险。但也有学者顾虑两种药物联合使用可能并无更多益处,相反有可能产生不可预测的结局。基于对此问题的分歧和结论的不确定性,近年来研究者在多种心血管疾病患者中进行了多项重要的单药治疗与联合治疗的对比试验,包括RESOLVD、CHARM以及最近发表的ONTARGET研究。
RESOLVD试验
RESOLVD试验在左室射血分数 (LVEF)<40%的心衰患者中进行,对比坎地沙坦与依那普利单独或联合治疗疗效。在平均43个月的随访期间,研究的主要终点(包括运动耐受能力、左心室功能以及生活质量)在3组间均无显著差异。联合治疗使血压进一步降低6/4 mmHg,并降低醛固酮以及脑钠肽水平,同时显著增加了左心室舒张末期与收缩末期容量。联合治疗组全因死亡率(8.7%)明显高于坎地沙坦组(6.1%)和依那普利组(3.7%),特别是较大剂量联合治疗组(11.4%)与依那普利组相比差异显著(P=0.02)。死亡率间的明显差异可能是该试验未继续进行的主要原因。
, http://www.100md.com
CHARM试验
CHARM试验纳入不同程度有症状的心功能不全患者,分为3个亚组。第一亚组为LVEF<40%且不能耐受ACEI治疗者;第二亚组为LVEF<40% 且正在接受ACEI治疗者;第三亚组为LVEF>40%的患者,不论是否正在服用ACEI。各亚组均随机给予坎地沙坦或安慰剂,主要终点均为由心血管死亡和心衰所致住院组成的复合终点。在第一亚组中,坎地沙坦与安慰剂相比显著降低主要终点发生率(-23%, P=0.004)。在第二亚组,坎地沙坦使收缩压进一步降低4.6 mmHg,舒张压降低3.0 mmHg,坎地沙坦与ACEI联合使用比ACEI单独使用进一步降低了主要终点发生率(-15%, P=0.01)。在第三亚组,坎地沙坦使收缩压进一步降低6.9 mmHg,使舒张压降低2.9 mmHg,与安慰剂相比,坎地沙坦未显著降低主要终点发生率(-11%, P=0.12)。该试验显示,LVEF异常的患者在ACEI基础上加用坎地沙坦可进一步降低心血管事件发生率,但获益有限,因为研究对象中包含近50%的高血压患者,降压本身的获益也不能排除。而在LVEF正常者中,64%患有高血压,这种联合治疗很可能完全不能带来任何降压以外的益处。
, 百拇医药
ONTARGET试验
ONTARGET试验纳入多种高心血管风险患者,绝大部分同时有高血压,对比了替米沙坦、雷米普利单独或联合使用预防包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和因心衰住院在内的心血管复合终点的作用。平均随访56个月,替米沙坦组血压略低于雷米普利组,联合治疗降压作用更强。雷米普利、替米沙坦单药组和联合治疗组主要复合终点事件数无显著差异,但联合治疗显著增加了低血压症状(P<0.001)、晕厥(P=0.03)及肾功能不全(P<0.01)发生率。与雷米普利相比,替米沙坦预防脑卒中作用略强(-9%),但预防心肌梗死(+7%)和心衰住院(+12%)的作用较弱。与雷米普利相比,联合治疗尽管使收缩压进一步降低了2 mmHg,但未能更有效地预防脑卒中、心肌梗死及心衰等严重心血管疾病。更令人遗憾的是,联合治疗增加非心血管死亡风险(+10%),尽管未达到统计学意义,其临床意义仍不容忽视。联合治疗还增加了肾功能损害(33%, P<0.001)及急性肾功能衰竭需要透析治疗的风险(+37%)。ONTARGET试验对ARB能否预防新发糖尿病和新发房颤也提供了非常强有力的证据,与雷米普利相比,替米沙坦未显示出预防新发糖尿病和新发房颤的作用。实际上,即使两种药物联合也不能更有效地预防新发糖尿病或新发房颤。
毫无疑问, ACEI和ARB必将继续作为心血管治疗的核心药物。尽管两种药物预防心脑血管疾病的差别不大,但仍有证据显示,ACEI预防心肌梗死和心衰可能更有效。ACEI与ARB联合使用应仅限于极高危患者,如单独使用ACEI仍不能控制症状的严重心衰患者、单独使用ARB疗效不足的蛋白尿或严重肾功能不全患者。在治疗过程中,应密切监测患者的血压,避免发生严重低血压。无论患者是否有高血压,都应密切关注血压,不能撇开血压奢谈降压以外的器官保护作用。
(参考文献从略), 百拇医药
RESOLVD试验
RESOLVD试验在左室射血分数 (LVEF)<40%的心衰患者中进行,对比坎地沙坦与依那普利单独或联合治疗疗效。在平均43个月的随访期间,研究的主要终点(包括运动耐受能力、左心室功能以及生活质量)在3组间均无显著差异。联合治疗使血压进一步降低6/4 mmHg,并降低醛固酮以及脑钠肽水平,同时显著增加了左心室舒张末期与收缩末期容量。联合治疗组全因死亡率(8.7%)明显高于坎地沙坦组(6.1%)和依那普利组(3.7%),特别是较大剂量联合治疗组(11.4%)与依那普利组相比差异显著(P=0.02)。死亡率间的明显差异可能是该试验未继续进行的主要原因。
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CHARM试验
CHARM试验纳入不同程度有症状的心功能不全患者,分为3个亚组。第一亚组为LVEF<40%且不能耐受ACEI治疗者;第二亚组为LVEF<40% 且正在接受ACEI治疗者;第三亚组为LVEF>40%的患者,不论是否正在服用ACEI。各亚组均随机给予坎地沙坦或安慰剂,主要终点均为由心血管死亡和心衰所致住院组成的复合终点。在第一亚组中,坎地沙坦与安慰剂相比显著降低主要终点发生率(-23%, P=0.004)。在第二亚组,坎地沙坦使收缩压进一步降低4.6 mmHg,舒张压降低3.0 mmHg,坎地沙坦与ACEI联合使用比ACEI单独使用进一步降低了主要终点发生率(-15%, P=0.01)。在第三亚组,坎地沙坦使收缩压进一步降低6.9 mmHg,使舒张压降低2.9 mmHg,与安慰剂相比,坎地沙坦未显著降低主要终点发生率(-11%, P=0.12)。该试验显示,LVEF异常的患者在ACEI基础上加用坎地沙坦可进一步降低心血管事件发生率,但获益有限,因为研究对象中包含近50%的高血压患者,降压本身的获益也不能排除。而在LVEF正常者中,64%患有高血压,这种联合治疗很可能完全不能带来任何降压以外的益处。
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ONTARGET试验
ONTARGET试验纳入多种高心血管风险患者,绝大部分同时有高血压,对比了替米沙坦、雷米普利单独或联合使用预防包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和因心衰住院在内的心血管复合终点的作用。平均随访56个月,替米沙坦组血压略低于雷米普利组,联合治疗降压作用更强。雷米普利、替米沙坦单药组和联合治疗组主要复合终点事件数无显著差异,但联合治疗显著增加了低血压症状(P<0.001)、晕厥(P=0.03)及肾功能不全(P<0.01)发生率。与雷米普利相比,替米沙坦预防脑卒中作用略强(-9%),但预防心肌梗死(+7%)和心衰住院(+12%)的作用较弱。与雷米普利相比,联合治疗尽管使收缩压进一步降低了2 mmHg,但未能更有效地预防脑卒中、心肌梗死及心衰等严重心血管疾病。更令人遗憾的是,联合治疗增加非心血管死亡风险(+10%),尽管未达到统计学意义,其临床意义仍不容忽视。联合治疗还增加了肾功能损害(33%, P<0.001)及急性肾功能衰竭需要透析治疗的风险(+37%)。ONTARGET试验对ARB能否预防新发糖尿病和新发房颤也提供了非常强有力的证据,与雷米普利相比,替米沙坦未显示出预防新发糖尿病和新发房颤的作用。实际上,即使两种药物联合也不能更有效地预防新发糖尿病或新发房颤。
毫无疑问, ACEI和ARB必将继续作为心血管治疗的核心药物。尽管两种药物预防心脑血管疾病的差别不大,但仍有证据显示,ACEI预防心肌梗死和心衰可能更有效。ACEI与ARB联合使用应仅限于极高危患者,如单独使用ACEI仍不能控制症状的严重心衰患者、单独使用ARB疗效不足的蛋白尿或严重肾功能不全患者。在治疗过程中,应密切监测患者的血压,避免发生严重低血压。无论患者是否有高血压,都应密切关注血压,不能撇开血压奢谈降压以外的器官保护作用。
(参考文献从略), 百拇医药