晚期乳腺癌治疗的临床实践和思考
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1. 综合评估
应尽快明确患者是否出现复发转移,若已出现,则复发转移的范围大小应是制定治疗策略、实施解救治疗的最重要起始。
需特别强调骨转移的确诊:①乳腺癌的骨转移几乎均为溶骨性骨转移,我科总结的354例乳腺癌骨转移患者中,353例为溶骨性,1例为混合型,但也不能排除溶骨性治疗后成骨修复的可能;②既往有效治疗通常已将溶骨性转移转化为混合型或成骨性影像;③对全身仅有1或2处成骨性或混合型骨异常的骨转移诊断一定要慎重,因为骨外伤、骨增生或退行性变均可表现为相似影像,推荐骨组织穿刺活检以验证。
此外,目前学术界的一致观点是乳腺癌生物标志物CA 153的持续升高提示应进行进一步肿瘤复发转移的确诊检查,但不作为改变目前治疗手段的证据。
在充分的影像学检查后,应对病灶进行病理学穿刺活检,进一步明确雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(Her-2)状态。ER/PR、Her-2状态在治疗过程中的转化,已经过大量研究的证实。有分析认为,对没有发生转移患者的穿刺,穿刺导致转移不存在,而对真正转移部位的穿刺的确有针道转移的风险,但对患者已经转移的现实影响不大,并且确诊后的治疗可进一步降低这种风险。
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2. 局部治疗
我们认为,对局部复发者首选局部切除或放疗并不合理,而是应以肿瘤病灶作为解救疗效的评价指标,选择有效的全身解救治疗方案。当完全控制局部病灶或已获全身最大控制效果时,再选择手术或放疗去除局部残留病灶。如果首先去除了局部肿瘤,患者就失去了选择有效的全身解救方案的机会,随后的巩固治疗又成为没有可评价病灶的所谓“盲目”治疗。
局部治疗除用于全身治疗后的补充治疗外,还常用于一些肿瘤急症的处理。放疗常用于脑转移症状控制、骨转移脊髓压迫和病理性骨折的预防以及局部疼痛症状的控制等,特别是对多发性脑转移,放疗几乎成为最主要的治疗选择。局部病灶立体定向治疗有时可很好控制较少和较小的病灶,但40 Gy全脑放疗后半年内的肿瘤进展几为必然,因此必须承认脑转移治疗已成为乳腺癌治疗“木桶效应的短板”。乳腺癌肝转移的介入栓塞疗效的90%来源于肝动脉栓塞所致肿瘤组织动脉供血较少,并非主要源于灌注的化疗药物,因此对于化疗效果欠佳的肝转移灶,介入栓塞是一种重要的治疗选择。
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3. 治疗思路
我们必须始终牢记“乳腺癌是一种全身性疾病,复发转移的患者全身已经播散着乳腺癌细胞”的客观现实。
在此我们想提醒大家,有些患者虽然出现了所谓的复发转移,但仍有治愈的可能,因为严格说这些患者应属于局部或区域复发,具体包括保乳术后乳腺内复发、腋窝区淋巴结转移复发、锁骨上区淋巴结转移复发,乃至部分患者胸壁、肋间、肋骨的局部复发转移。我们认为其复发转移的肿瘤仍局限在原发肿瘤的区域淋巴结转移范围,通过综合治疗完全有可能获得治愈,这与全身多发性转移有本质的区别。
因此,当乳腺癌患者出现复发转移并已完善影像学、病理学和生物标志物等检查后,应综合其复发转移程度,对那些存在再次治愈可能者,在治疗方案设计、治疗强度、治疗时限等方面的把握应更积极。而对于已出现广泛内脏转移,特别是脑、肝转移者,一定在维持患者较好生活质量的前提下,实施多为单药序贯的、毒性可耐受的药物治疗,最大可能地延长生存期,避免过度治疗。
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4. 治疗实施
“解救治疗跟着自己的疗效走”是我们一直坚持的晚期乳腺癌临床实践思路。在设计起始全身性治疗方案时,我们遵循“优选既往未用过方案或既往有效而非肿瘤进展因素中止的方案,次选既往用过但疗效未评价方案,排除既往治疗无效方案”的原则。
“效不更方,无效必改”应是我们制定和更改方案的指导原则。我们认为只有以下三种情况可考虑更改治疗方案,一是肿瘤进展,二是药物毒性无法耐受,包括含蒽环类化疗方案已达到最大耐受剂量,三是经济无法维系。否则,任何对治疗方案的更改都是值得商榷的。
在解救治疗药物的选择上,一、二、三线药物的概念是相对的,开始选择哪一种药物并不重要,重要的是一旦选择了某种药物,就一定保证其用量充足,治疗时限充分,疗效和副作用评价科学、及时、准确。
不少资料已经显示,乳腺癌的疾病稳定(SD)时间≥6个月,等同于完全缓解和部分缓解对患者的生存贡献。但在临床上,常常面临患者对SD不满意的问题,因此首先我们医师本身要端正对SD的认知。
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有人提出由于总生存(OS)期未延长,不需要坚持用药的问题。其实解救治疗中疾病进展时间(TTP)与OS的关系类似辅助治疗中无病生存时间(DFS)与OS的关系。辅助治疗中,只要DFS延长,大家还是会坚持继续用药,因此解救治疗中,若疗效显著,为什么不再坚持用药至TTP呢?此外,OS与各种因素都有关系,如果只因为OS未延长,就不坚持用到TTP,我们认为这是不合理的,也是不可取的。
对于发生伴有症状的内脏或骨转移的晚期乳腺癌患者,若年龄较轻或体质状况较好,一般首选两药联合化疗,但一般都存在难以长期维系治疗的问题。我们的治疗策略是把联合药物再拆解为单药应用。对于激素受体阴性的骨转移患者,我们也多选择卡培他滨、吉西他滨和紫杉类单药的治疗策略,以便长期用药和维持。
对于ER/PR阳性、不伴有症状的内脏转移以及骨、软组织或淋巴结发生复发转移者,应当首选第三代芳香化酶抑制剂(AI)治疗,对于绝经前患者,我们的观点是双侧卵巢手术切除去势应作为基本治疗选择,而不是药物抑制卵巢功能。
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对于AI解救治疗过程中雌激素持续升高的情况,应考虑卵巢功能是否已恢复。英国学者曾做过相关调查并作出如下建议:40岁以下者接受辅助治疗时不单用AI;40~50岁者的辅助治疗最好先使用他莫昔芬;连续检测激素水平(≥6个月);若雌二醇<10 pmol/L,可单用AI,若雌二醇>10 pmol/L,此时AI不能完全发挥作用,应考虑去势或使用他莫昔芬;若月经出血,潮热突然消失应立即就诊;服药期间严格避孕;个别使用戈舍瑞林期间恢复卵巢功能的,采用卵巢切除最保险。
5. 典型病例
患者女,58岁。乳腺癌术后3年,有肋骨转移。ER阳性,绝经5年,在唐山开滦医院采用多西他赛+卡培他滨3个周期有效。患者自我感觉好,化疗反应不重。
我们清楚地看到有效的治疗可使骨转移患者1个月内病情改善(图1~4)。关于下一步的治疗,我认为不需要改成内分泌治疗。从理论上讲,多西他赛+卡培他滨的方案应当一直用到病情进展、患者难以耐受或经济无法维系,但在实际操作中,至少应坚持使用8个周期(6个月),因为SD≥6个月为临床获益,然后再考虑是否以单药(如卡培他滨)维持用药。
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6. 结语
对于晚期乳腺癌,科学与人文结合、技术与艺术并举的临床实践应是我们临床医师追求的境界。除了不断提高专业素养、丰富治疗手段之外,坚持“大医精诚”的行医理念可能比任何灵丹妙药都显得弥足珍贵——“医学绝不仅仅是装在瓶子里的药!”
综合目前的治疗手段,仅可治愈50%左右的乳腺癌患者,其余50%复发转移者无疑将进入晚期解救治疗阶段。
为了实现改善晚期乳腺癌患者生存和生活质量的目标,不但需要临床医师拥有综合技术,同时需要其具备灵活艺术。下面根据我们科近5000例晚期乳腺癌的诊治经验,谈谈我们对晚期乳腺癌的治疗体会。
图1 多西他赛+卡培他滨治疗前
图2 治疗1个周期后
图3 治疗2个周期后
图4 治疗3个周期后, http://www.100md.com