慢性丙型肝炎治疗的应答预测及其临床意义
应答预测的基本概念
在2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,曼斯(Manns)等报告了12KD聚乙二醇干扰素α-2b (PEG IFNα-2b,佩乐能)联合利巴韦林(RBV)治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果:获得持续病毒学应答(SVR)的患者在随访5年后,99%仍可保持血清HCV RNA阴性,且达到SVR的患者无1例发生肝病进展,这一结果表明,SVR意味着丙型肝炎获得临床治愈。
干扰素(IFN)或PEG IFN联合RBV治疗常伴不良反应,如流感样症状、白细胞或血小板减少、贫血等,极少数患者甚至可发生严重不良反应,尤其是在治疗的前12周,加上医疗费用较高,患者在不同治疗阶段都要面临是否继续治疗的问题。理想的丙型肝炎治疗方案应该是:在治疗早期即能准确预测SVR或不应答。对于获得SVR可能性大的患者,应鼓励他们坚持治疗。对于几乎没有可能达到SVR的患者,应根据患者的意愿,在综合考虑其他因素(如继续小剂量维持治疗,预防肝硬化或肝癌)后,建议患者早期停止治疗,这样不仅可避免不良反应,还可节省医疗费用。
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慢性丙型肝炎治疗的应答预测分为阳性预测与阴性预测。阳性预测指获得SVR的可能性,阴性预测指不应答的可能性。阳性预测值(PPV)指第4周达到快速病毒学应答(RVR)或第12周达到早期病毒学应答(EVR)的患者继续治疗至疗程结束,随访24周后获得SVR的概率。RVR被定义为:PEG IFN+RBV治疗第4周时HCV RNA转阴。EVR被定义为:治疗第12周时HCV RNA转阴或较基线值下降≥2 log10。阴性预测值(NPV)指未达到EVR的患者继续治疗至疗程结束,随访24周后不能达到SVR的概率。
理想的丙型肝炎治疗方案不仅应具有较高的PPV,使达到RVR或EVR的患者有信心坚持治疗,还要有较高的NPV,使早期停止治疗的患者不会因此丧失治愈的机会。
PEG IFNα-2b +RBV注册临床研究的应答预测结果
Manns等在欧美进行的佩乐能注册临床研究表明,佩乐能联合RBV治疗慢性丙型肝炎,76%所有基因型患者以及75%基因1型患者达到EVR,根据EVR对所有基因型患者的SVR预测,PPV为72%,NPV为100%。根据EVR对基因1型患者的SVR预测,PPV和NPV分别为71%和100%。坚持888治疗原则的患者,即坚持80%以上佩乐能推荐剂量[1.5 μg/(kg·w)]、80%以上RBV的初始剂量[10.6 mg/(kg·d)]及80%以上的推荐疗程(48周),PPV和NPV分别为80%和100%。佩乐能联合RBV治疗,第12周达到EVR的患者,大多数继续治疗至48周随访24周后可获得SVR。达到EVR可以激励患者继续坚持治疗,最终达到SVR。如果患者第12周未达到EVR,则72周后100%不会达到SVR,可以考虑停止治疗,根据药物经济学原理,适时停止治疗可以节省20%的医药费用,并且可避免不良反应的发生。
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IDEAL研究的应答预测结果
IDEAL研究是全球第一项大样本(n=3070)、前瞻性、随机对照、头对头比较两种丙型肝炎治疗方案的多中心临床试验。所有研究对象均为初治的基因1型丙型肝炎患者。试验共分3组,每组病例数均超过1000例,各组间患者的基线特征相似,无显著差异。IDEAL研究的主要目的是比较按体重给药的佩乐能[1.5 μg/(kg·w)]与按固定剂量给药的PEG IFNα-2a (180 μg/w)分别联合RBV的疗效差异。同时该研究还比较了佩乐能1.5 μg/(kg·w)与1.0 μg/(kg·w)联合RBV的疗效差异。研究结果显示,尽管PEG IFNα-2a 180 μg/w组实际联合了更大剂量的RBV,但3种联合方案的SVR相似,分别为40%、38%和41%,无显著差异。然而佩乐能1.5 μg/(kg·w)组与PEG IFNα-2a 180 μg/w组的复发率分别为24%和32%,相差8%,95%可信区间为 -13.2%~-2.8%,上限与下限值之间不经过0,具有统计学显著差异。
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IDEAL研究证明了佩乐能联合RBV治疗丙型肝炎的SVR高预测性。在佩乐能1.5 μg/(kg·w)组中,第4周达到RVR的患者有92%的可能性继续治疗至48周随访24周后获得SVR (PPV=92%);佩乐能1.0 μg/(kg·w)组第4周达到RVR患者的PPV为87%;PEG IFNα-2a 180 μg/w组达到RVR的患者获得SVR的PPV为80%。两个不同剂量佩乐能组间没有显著差异。佩乐能1.5 μg/(kg·w)组比PEG IFNα-2a 180 μg/w组的PPV高12%,95%可信区间为3.9%~21.2%,中间不经过0,两组间有统计学显著差异,佩乐能1.5 μg/(kg·w)组第4周达到RVR患者的PPV显著高于PEG IFNα-2a 180 μg/w组。
第12周完全早期病毒学应答(cEVR)定义为PEG IFN联合RBV治疗第12周时血清HCV RNA转阴。根据第12周cEVR对SVR的预测,佩乐能1.5 μg/(kg·w)、佩乐能1.0 μg/(kg·w)及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3组达到cEVR患者的PPV分别为81%、83%和74%,两个佩乐能组间无显著差异,但佩乐能1.5 μg/(kg·w)组比PEG IFNα-2a 180 μg/w组高7%,95%可信区间为1.2%~ 12.3%,中间不经过0,两组间有统计学显著差异,佩乐能1.5 μg/(kg·w)组第12周达到cEVR患者的PPV显著高于PEG IFN α-2a 180 μg/w组(表1)。
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应答预测的临床意义
PEG IFN+RBV已经成为慢性丙型肝炎的当代标准治疗方案,而根据第4周RVR及第12周cEVR进行应答预测也已成为必不可少的医疗常规。
IDEAL研究表明,佩乐能联合RBV治疗难治的基因1型丙型肝炎,第4周达到RVR及第12周达到cEVR的患者SVR PPV显著高于PEG IFNα-2a联合RBV。
第4周RVR的高PPV(92%)可以鼓励患者开始并坚持治疗。第12周cEVR的高PPV(81%)更可以激励患者坚持治疗至48周,直至获得SVR。而佩乐能联合RBV治疗48周停药后的低复发率可以带给医师和患者足够的信心,继续随访24周后达到SVR,可避免病毒复发给医师和患者带来强烈的失望感和无助感。
IDEAL研究结果显示,佩乐能+RBV治疗初治的基因1型丙型肝炎,在治疗前、4、12、48周的关键时间点上进行应答预测:
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● 第4周达到RVR的患者,具有92%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR;
● 第12周达到cEVR的患者,具有81%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR;
● 第48周治疗结束时HCV RNA阴性的患者,具有76%的概率随访24周达到SVR;
● 治疗前应答预测,坚持888原则的患者,具有70%的概率治疗48周、随访24周达到SVR。
表1 第4周RVR及第12周cEVR患者的PPV,佩乐能1.5 μg/(kg·w)组显著优于PEG IFNα-2a180 μg/w组
佩乐能
1.5 μg/(kg·w)
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+RBV
佩乐能
1.0 μg/(kg·w)
+RBV
PEG IFNα-2a
180 μg/w
+RBV
佩乐能1.5 μg/(kg·w) 与
PEG IFNα-2a180 μg/w
比较的差值及95%可信区间
第4周
达到 RVR患者获得
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SVR的阳性预测值
(PPV)
92%
(107/116)
87%
(69/79)
80%
(98/123)
12%
95% CI (3.9%~21.2%)*
(差异显著)
第12周
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达到cEVR患者的
SVR的阳性预测值
(PPV)
81%
(328/407)
83%
(303/366)
74%
(344/466)
7%
95%CI (1.2%~12.3%)*
(差异显著)
*95%可信区间不经过0, 统计学上有显著差异, http://www.100md.com
在2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,曼斯(Manns)等报告了12KD聚乙二醇干扰素α-2b (PEG IFNα-2b,佩乐能)联合利巴韦林(RBV)治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果:获得持续病毒学应答(SVR)的患者在随访5年后,99%仍可保持血清HCV RNA阴性,且达到SVR的患者无1例发生肝病进展,这一结果表明,SVR意味着丙型肝炎获得临床治愈。
干扰素(IFN)或PEG IFN联合RBV治疗常伴不良反应,如流感样症状、白细胞或血小板减少、贫血等,极少数患者甚至可发生严重不良反应,尤其是在治疗的前12周,加上医疗费用较高,患者在不同治疗阶段都要面临是否继续治疗的问题。理想的丙型肝炎治疗方案应该是:在治疗早期即能准确预测SVR或不应答。对于获得SVR可能性大的患者,应鼓励他们坚持治疗。对于几乎没有可能达到SVR的患者,应根据患者的意愿,在综合考虑其他因素(如继续小剂量维持治疗,预防肝硬化或肝癌)后,建议患者早期停止治疗,这样不仅可避免不良反应,还可节省医疗费用。
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慢性丙型肝炎治疗的应答预测分为阳性预测与阴性预测。阳性预测指获得SVR的可能性,阴性预测指不应答的可能性。阳性预测值(PPV)指第4周达到快速病毒学应答(RVR)或第12周达到早期病毒学应答(EVR)的患者继续治疗至疗程结束,随访24周后获得SVR的概率。RVR被定义为:PEG IFN+RBV治疗第4周时HCV RNA转阴。EVR被定义为:治疗第12周时HCV RNA转阴或较基线值下降≥2 log10。阴性预测值(NPV)指未达到EVR的患者继续治疗至疗程结束,随访24周后不能达到SVR的概率。
理想的丙型肝炎治疗方案不仅应具有较高的PPV,使达到RVR或EVR的患者有信心坚持治疗,还要有较高的NPV,使早期停止治疗的患者不会因此丧失治愈的机会。
PEG IFNα-2b +RBV注册临床研究的应答预测结果
Manns等在欧美进行的佩乐能注册临床研究表明,佩乐能联合RBV治疗慢性丙型肝炎,76%所有基因型患者以及75%基因1型患者达到EVR,根据EVR对所有基因型患者的SVR预测,PPV为72%,NPV为100%。根据EVR对基因1型患者的SVR预测,PPV和NPV分别为71%和100%。坚持888治疗原则的患者,即坚持80%以上佩乐能推荐剂量[1.5 μg/(kg·w)]、80%以上RBV的初始剂量[10.6 mg/(kg·d)]及80%以上的推荐疗程(48周),PPV和NPV分别为80%和100%。佩乐能联合RBV治疗,第12周达到EVR的患者,大多数继续治疗至48周随访24周后可获得SVR。达到EVR可以激励患者继续坚持治疗,最终达到SVR。如果患者第12周未达到EVR,则72周后100%不会达到SVR,可以考虑停止治疗,根据药物经济学原理,适时停止治疗可以节省20%的医药费用,并且可避免不良反应的发生。
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IDEAL研究的应答预测结果
IDEAL研究是全球第一项大样本(n=3070)、前瞻性、随机对照、头对头比较两种丙型肝炎治疗方案的多中心临床试验。所有研究对象均为初治的基因1型丙型肝炎患者。试验共分3组,每组病例数均超过1000例,各组间患者的基线特征相似,无显著差异。IDEAL研究的主要目的是比较按体重给药的佩乐能[1.5 μg/(kg·w)]与按固定剂量给药的PEG IFNα-2a (180 μg/w)分别联合RBV的疗效差异。同时该研究还比较了佩乐能1.5 μg/(kg·w)与1.0 μg/(kg·w)联合RBV的疗效差异。研究结果显示,尽管PEG IFNα-2a 180 μg/w组实际联合了更大剂量的RBV,但3种联合方案的SVR相似,分别为40%、38%和41%,无显著差异。然而佩乐能1.5 μg/(kg·w)组与PEG IFNα-2a 180 μg/w组的复发率分别为24%和32%,相差8%,95%可信区间为 -13.2%~-2.8%,上限与下限值之间不经过0,具有统计学显著差异。
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IDEAL研究证明了佩乐能联合RBV治疗丙型肝炎的SVR高预测性。在佩乐能1.5 μg/(kg·w)组中,第4周达到RVR的患者有92%的可能性继续治疗至48周随访24周后获得SVR (PPV=92%);佩乐能1.0 μg/(kg·w)组第4周达到RVR患者的PPV为87%;PEG IFNα-2a 180 μg/w组达到RVR的患者获得SVR的PPV为80%。两个不同剂量佩乐能组间没有显著差异。佩乐能1.5 μg/(kg·w)组比PEG IFNα-2a 180 μg/w组的PPV高12%,95%可信区间为3.9%~21.2%,中间不经过0,两组间有统计学显著差异,佩乐能1.5 μg/(kg·w)组第4周达到RVR患者的PPV显著高于PEG IFNα-2a 180 μg/w组。
第12周完全早期病毒学应答(cEVR)定义为PEG IFN联合RBV治疗第12周时血清HCV RNA转阴。根据第12周cEVR对SVR的预测,佩乐能1.5 μg/(kg·w)、佩乐能1.0 μg/(kg·w)及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3组达到cEVR患者的PPV分别为81%、83%和74%,两个佩乐能组间无显著差异,但佩乐能1.5 μg/(kg·w)组比PEG IFNα-2a 180 μg/w组高7%,95%可信区间为1.2%~ 12.3%,中间不经过0,两组间有统计学显著差异,佩乐能1.5 μg/(kg·w)组第12周达到cEVR患者的PPV显著高于PEG IFN α-2a 180 μg/w组(表1)。
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应答预测的临床意义
PEG IFN+RBV已经成为慢性丙型肝炎的当代标准治疗方案,而根据第4周RVR及第12周cEVR进行应答预测也已成为必不可少的医疗常规。
IDEAL研究表明,佩乐能联合RBV治疗难治的基因1型丙型肝炎,第4周达到RVR及第12周达到cEVR的患者SVR PPV显著高于PEG IFNα-2a联合RBV。
第4周RVR的高PPV(92%)可以鼓励患者开始并坚持治疗。第12周cEVR的高PPV(81%)更可以激励患者坚持治疗至48周,直至获得SVR。而佩乐能联合RBV治疗48周停药后的低复发率可以带给医师和患者足够的信心,继续随访24周后达到SVR,可避免病毒复发给医师和患者带来强烈的失望感和无助感。
IDEAL研究结果显示,佩乐能+RBV治疗初治的基因1型丙型肝炎,在治疗前、4、12、48周的关键时间点上进行应答预测:
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● 第4周达到RVR的患者,具有92%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR;
● 第12周达到cEVR的患者,具有81%的概率治疗至48周、随访24周达到SVR;
● 第48周治疗结束时HCV RNA阴性的患者,具有76%的概率随访24周达到SVR;
● 治疗前应答预测,坚持888原则的患者,具有70%的概率治疗48周、随访24周达到SVR。
表1 第4周RVR及第12周cEVR患者的PPV,佩乐能1.5 μg/(kg·w)组显著优于PEG IFNα-2a180 μg/w组
佩乐能
1.5 μg/(kg·w)
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+RBV
佩乐能
1.0 μg/(kg·w)
+RBV
PEG IFNα-2a
180 μg/w
+RBV
佩乐能1.5 μg/(kg·w) 与
PEG IFNα-2a180 μg/w
比较的差值及95%可信区间
第4周
达到 RVR患者获得
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SVR的阳性预测值
(PPV)
92%
(107/116)
87%
(69/79)
80%
(98/123)
12%
95% CI (3.9%~21.2%)*
(差异显著)
第12周
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达到cEVR患者的
SVR的阳性预测值
(PPV)
81%
(328/407)
83%
(303/366)
74%
(344/466)
7%
95%CI (1.2%~12.3%)*
(差异显著)
*95%可信区间不经过0, 统计学上有显著差异, http://www.100md.com