ASCO 2008非小细胞肺癌化疗进展点评
近年来,随着吉西他滨、培美曲塞、紫杉类、长春瑞滨等新一代化疗药物应用于临床,非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗药物选择逐渐增多。在2008年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,共有近200项与NSCLC化疗相关的临床研究得以公布。现从众多的最新进展中撷取若干有重要意义的研究加以讨论,以期与读者共同理清NSCLC化疗演进脉络。
新辅助和辅助化疗:会同手术“夹击”肿瘤细胞的多学科治疗
随着近年来肺癌早期诊断技术的进步,越来越多的患者获得了手术治疗的机会。对于肺癌患者术后长期生存,新辅助和术后辅助化疗的应用及优化随之受到关注。2008年ASCO年会中两项重要的手术联合化疗的大规模临床试验——新辅助化疗领域的Ch.E.S.T研究和辅助化疗方面的IALT研究都公布了最新随访数据,为NSCLC手术前后化疗提供了新的循证医学证据。
近年来NSCLC的辅助化疗已较明确,对Ⅱ~ⅢA期患者有益,对ⅠA期患者无益,对ⅠB期患者仍有争议。始于20世纪的IALT研究是迄今为止NSCLC辅助治疗领域最大规模的临床试验,共纳入1867例肿瘤完全切除的NSCLC患者,随机给予3或4周期以顺铂为基础的双药辅助化疗或单纯手术治疗。2003年该研究公布了平均4.7年的随访数据,显示含铂双药辅助化疗方案显著提高了NSCLC患者术后5年生存率4.1% (HR=0.86,P=0.01)。此项研究为辅助化疗在NSCLC治疗中的地位奠定了坚实的基础。2008 ASCO年会进一步公布了IALT研究平均长达7.4年的随访报告,显示辅助化疗可显著改善患者无病生存期(DFS)[风险比(HR)为0.88,P=0.02],总生存期(OS)也有延长趋势,但无统计学意义(HR=0.91,P=0.10)。提示辅助化疗有益于术后5年生存,此后其作用逐渐减低,是否与化疗的远期风险相关,有待进一步研究。
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虽然近10余年来新辅助化疗相关研究屡有报告,但结果不一,证据不如辅助化疗充分。2008年报告的Ch.E.S.T研究,原计划纳入700例未经化疗的T2N0、T1-2N1或T3N0-1期NSCLC患者,随机采用吉西他滨+顺铂方案化疗后实施根治术,或仅施行手术。2004年基于IALT研究发现肺癌患者术后辅助化疗可以获益,中止了Ch.E.S.T研究的新辅助化疗入组。此前纳入的270例患者随机分组后仍按原计划随访。从2008年公布的数据看,吉西他滨+顺铂新辅助化疗有延长OS和无进展生存期(PFS)的趋势。亚组分析提示,吉西他滨+顺铂新辅助化疗显著延长了ⅡB、ⅢA期NSCLC患者3年的OS和PFS(表1)。
因此,ⅡB期和ⅢA期患者采用吉西他滨+顺铂进行新辅助化疗是合理的选择。而以含铂类双联方案进行辅助化疗,在获得生存优势的同时不应忽视化疗的远期风险。
一线化疗:靶向药物和个体化治疗为NSCLC带来曙光
, 百拇医药
靶向治疗为NSCLC治疗带来了深远的影响,但目前有显著生存获益的靶向治疗方案基本都局限在二、三线治疗中。2008年之前,与一线化疗联合后进一步显著改善晚期NSCLC患者生存期的靶向治疗研究仅有2005年公布的ECOG 4599研究(贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案)。2008 ASCO年会上公布的FLEX研究引起了广泛关注,该研究显示,西妥昔单抗与长春瑞滨/顺铂联合一线治疗较化疗显著延长表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期NSCLC患者OS(11.3个月对10.1个月,P=0.044)。该研究中部分结果有待探讨,如两组PFS相同,但是靶向联合组较化疗组OS显著延长,亚洲人群未能体现生存获益等。如何解释并探查原因为值得关注的问题。未来分子标志物的研究可能有助于筛选出靶向治疗获益最大的患者并进一步优化疗效。
化疗有可能根据肿瘤的病理类型等疗效预测因子进行个体化治疗。晚期NSCLC是一组高度异质性的疾病,不同组织学分型对化疗药物的反应有很大差别。以2007年公布的JMDB研究为例,晚期NSCLC患者随机以培美曲塞+顺铂(PD)或吉西他滨+顺铂(GD)作为一线治疗,两组的总体OS、PFS、至疾病进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)等均无显著差异,但接受PD治疗的非鳞癌患者OS显著优于GD治疗者 。据此,2008年欧盟已批准培美曲塞+顺铂作为非鳞癌NSCLC的一线化疗方案(表2)。
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维持化疗:架起一二线治疗间的桥梁
以往晚期NSCLC化疗的合适周期被认为是4~6个周期,2008年ASCO年会维持治疗研究结果令人印象较深。JMEN研究中培美曲塞维持治疗使患者PFS显著延长65%,患者疾病进展或死亡风险降低50%(图1)。
对JMEN研究按预设方案进行亚组分析后发现,培美曲塞维持化疗组非鳞癌患者的中位OS显著延长(表3),晚期非鳞癌NSCLC患者可有更多获益。
在维持治疗中,是继续采用一线有效药物 “追击”残存肿瘤细胞以延缓复发和进展,还是换用非交叉耐药的二线药物进行“堵截”以推迟耐药的发生,非常值得在未来的研究中加以探讨。
总 结
2008 ASCO年会公布的NSCLC研究进展有上百项之多,在此仅选取数项有代表意义的重要研究与读者分享。NSCLC的治疗极具挑战性,只有充分了解各个分期、各种病理类型和不同分子标志物状态的肿瘤特点,才能将临床现有药物的疗效充分优化,合理设计化疗方案,最大程度地减轻患者的病痛并延长他们的生命。
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(郑鑫 整理 上海交通大学附属胸科医院 廖美琳 教授审校)
表1 Ch.E.S.T研究亚组分析
手术组吉西他滨/顺铂+P值
(141例)手术组(129例)
3年总体无进展生存率(%)48530.109
ⅠB~ⅡA期(%)5650NS
ⅡB~ⅢA期(%)35550.002
3年总体总生存率(%)60670.053
ⅠB~ⅡA期(%)7065NS
ⅡB~ⅢA期(%)47700.001
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NS:差异不显著
表2 JMDB研究——培美曲塞一线治疗NSCLC的疗效
PD组GD组校正的HRP值
中位OS(月)中位OS(月)(95% CI)
腺癌12.610.90.840.033
(847例)(0.71~0.99)
大细胞癌10.46.70.670.027
(153例)(0.48~ 0.96)
鳞癌9.410.81.230.050
(473例)(1.00~ 1.51)
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图1 JMEN研究显示培美曲塞维持化疗可显著改善PFS
表3 JMEN研究显示非鳞癌患者从培美曲塞维持化疗中获益更多
中位生存时间(月)
培美曲塞安慰剂P
非鳞癌(482例)14.49.40.005
腺癌 (329例)16.411.70.091
大细胞癌 (20例)9.15.50.154
其他 (133例)11.37.00.005
鳞癌 (181例)9.611.90.231
所有患者 13.010.20.060, http://www.100md.com
新辅助和辅助化疗:会同手术“夹击”肿瘤细胞的多学科治疗
随着近年来肺癌早期诊断技术的进步,越来越多的患者获得了手术治疗的机会。对于肺癌患者术后长期生存,新辅助和术后辅助化疗的应用及优化随之受到关注。2008年ASCO年会中两项重要的手术联合化疗的大规模临床试验——新辅助化疗领域的Ch.E.S.T研究和辅助化疗方面的IALT研究都公布了最新随访数据,为NSCLC手术前后化疗提供了新的循证医学证据。
近年来NSCLC的辅助化疗已较明确,对Ⅱ~ⅢA期患者有益,对ⅠA期患者无益,对ⅠB期患者仍有争议。始于20世纪的IALT研究是迄今为止NSCLC辅助治疗领域最大规模的临床试验,共纳入1867例肿瘤完全切除的NSCLC患者,随机给予3或4周期以顺铂为基础的双药辅助化疗或单纯手术治疗。2003年该研究公布了平均4.7年的随访数据,显示含铂双药辅助化疗方案显著提高了NSCLC患者术后5年生存率4.1% (HR=0.86,P=0.01)。此项研究为辅助化疗在NSCLC治疗中的地位奠定了坚实的基础。2008 ASCO年会进一步公布了IALT研究平均长达7.4年的随访报告,显示辅助化疗可显著改善患者无病生存期(DFS)[风险比(HR)为0.88,P=0.02],总生存期(OS)也有延长趋势,但无统计学意义(HR=0.91,P=0.10)。提示辅助化疗有益于术后5年生存,此后其作用逐渐减低,是否与化疗的远期风险相关,有待进一步研究。
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虽然近10余年来新辅助化疗相关研究屡有报告,但结果不一,证据不如辅助化疗充分。2008年报告的Ch.E.S.T研究,原计划纳入700例未经化疗的T2N0、T1-2N1或T3N0-1期NSCLC患者,随机采用吉西他滨+顺铂方案化疗后实施根治术,或仅施行手术。2004年基于IALT研究发现肺癌患者术后辅助化疗可以获益,中止了Ch.E.S.T研究的新辅助化疗入组。此前纳入的270例患者随机分组后仍按原计划随访。从2008年公布的数据看,吉西他滨+顺铂新辅助化疗有延长OS和无进展生存期(PFS)的趋势。亚组分析提示,吉西他滨+顺铂新辅助化疗显著延长了ⅡB、ⅢA期NSCLC患者3年的OS和PFS(表1)。
因此,ⅡB期和ⅢA期患者采用吉西他滨+顺铂进行新辅助化疗是合理的选择。而以含铂类双联方案进行辅助化疗,在获得生存优势的同时不应忽视化疗的远期风险。
一线化疗:靶向药物和个体化治疗为NSCLC带来曙光
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靶向治疗为NSCLC治疗带来了深远的影响,但目前有显著生存获益的靶向治疗方案基本都局限在二、三线治疗中。2008年之前,与一线化疗联合后进一步显著改善晚期NSCLC患者生存期的靶向治疗研究仅有2005年公布的ECOG 4599研究(贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案)。2008 ASCO年会上公布的FLEX研究引起了广泛关注,该研究显示,西妥昔单抗与长春瑞滨/顺铂联合一线治疗较化疗显著延长表皮生长因子受体(EGFR)阳性的晚期NSCLC患者OS(11.3个月对10.1个月,P=0.044)。该研究中部分结果有待探讨,如两组PFS相同,但是靶向联合组较化疗组OS显著延长,亚洲人群未能体现生存获益等。如何解释并探查原因为值得关注的问题。未来分子标志物的研究可能有助于筛选出靶向治疗获益最大的患者并进一步优化疗效。
化疗有可能根据肿瘤的病理类型等疗效预测因子进行个体化治疗。晚期NSCLC是一组高度异质性的疾病,不同组织学分型对化疗药物的反应有很大差别。以2007年公布的JMDB研究为例,晚期NSCLC患者随机以培美曲塞+顺铂(PD)或吉西他滨+顺铂(GD)作为一线治疗,两组的总体OS、PFS、至疾病进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)等均无显著差异,但接受PD治疗的非鳞癌患者OS显著优于GD治疗者 。据此,2008年欧盟已批准培美曲塞+顺铂作为非鳞癌NSCLC的一线化疗方案(表2)。
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维持化疗:架起一二线治疗间的桥梁
以往晚期NSCLC化疗的合适周期被认为是4~6个周期,2008年ASCO年会维持治疗研究结果令人印象较深。JMEN研究中培美曲塞维持治疗使患者PFS显著延长65%,患者疾病进展或死亡风险降低50%(图1)。
对JMEN研究按预设方案进行亚组分析后发现,培美曲塞维持化疗组非鳞癌患者的中位OS显著延长(表3),晚期非鳞癌NSCLC患者可有更多获益。
在维持治疗中,是继续采用一线有效药物 “追击”残存肿瘤细胞以延缓复发和进展,还是换用非交叉耐药的二线药物进行“堵截”以推迟耐药的发生,非常值得在未来的研究中加以探讨。
总 结
2008 ASCO年会公布的NSCLC研究进展有上百项之多,在此仅选取数项有代表意义的重要研究与读者分享。NSCLC的治疗极具挑战性,只有充分了解各个分期、各种病理类型和不同分子标志物状态的肿瘤特点,才能将临床现有药物的疗效充分优化,合理设计化疗方案,最大程度地减轻患者的病痛并延长他们的生命。
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(郑鑫 整理 上海交通大学附属胸科医院 廖美琳 教授审校)
表1 Ch.E.S.T研究亚组分析
手术组吉西他滨/顺铂+P值
(141例)手术组(129例)
3年总体无进展生存率(%)48530.109
ⅠB~ⅡA期(%)5650NS
ⅡB~ⅢA期(%)35550.002
3年总体总生存率(%)60670.053
ⅠB~ⅡA期(%)7065NS
ⅡB~ⅢA期(%)47700.001
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NS:差异不显著
表2 JMDB研究——培美曲塞一线治疗NSCLC的疗效
PD组GD组校正的HRP值
中位OS(月)中位OS(月)(95% CI)
腺癌12.610.90.840.033
(847例)(0.71~0.99)
大细胞癌10.46.70.670.027
(153例)(0.48~ 0.96)
鳞癌9.410.81.230.050
(473例)(1.00~ 1.51)
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图1 JMEN研究显示培美曲塞维持化疗可显著改善PFS
表3 JMEN研究显示非鳞癌患者从培美曲塞维持化疗中获益更多
中位生存时间(月)
培美曲塞安慰剂P
非鳞癌(482例)14.49.40.005
腺癌 (329例)16.411.70.091
大细胞癌 (20例)9.15.50.154
其他 (133例)11.37.00.005
鳞癌 (181例)9.611.90.231
所有患者 13.010.20.060, http://www.100md.com