长生不老迷思
决定人类寿命的，不仅是单个基因，更是人类的进化之途以及对于衰老本质的更进一步了解
【《财经网》专稿/实习记者 徐超】人类对长生不老的期盼由来已久，甚至可以追溯到5000年前。那时，古人就通过祭祀神灵来祈求生命的永恒。
而现在，科学家则通过分析基因和蛋白，进而在线虫这样的模式生物上试验，从而希望寻找出那条通往“长生不老”的“通天之梯”。
从线虫到人类 实际上，确切地说，人类真正从科学角度寻找长生不老的方法，或许也只有短短20年的历史。
1988年，佛里德曼和约翰逊(Friedman,D. B.&Johnson, T.E.)在《遗传学》杂志发表文章称，通过改变单个基因可以延长秀丽隐杆线虫(aenorhabditis elegans)的寿命。从那时起，寿命才开始被认为是可以改变和操纵的。
, 百拇医药
自此之后，科学家一边寻找可能改变寿命的基因，一边在实验室中观察那些基因被改造的模式生物，以验证哪些基因能起到延长寿命的作用。
所谓模式生物，是一类生命体的总称，常见的模式生物包括酵母、线虫、果蝇、小鼠，这些生物都是位于生物复杂性阶梯较低级位置上的物种。
有充分证据表明，在不同物种之间，基础生物学是相似的，它可以跨越从酵母到人类的鸿沟。通过研究低级物种，科学家就可以推演相关试验在较高级物种的结果。鉴于模式生物的细胞数量较少、繁殖迅速、容易研究且不会因为试验产生道德问题，所以，模式生物自然成为生物学家研究寿命和衰老课题的理想实验对象。
但是，当生物体的复杂性逐渐增加，在模式生物上能延长寿命的方法未必会对人类产生同样的结果。今年8月28日，美国爱因斯坦医学院的维吉(Jan Vijg)博士和巴克衰老研究所的凯皮西(Judith Campisi)博士在《自然》杂志上质疑说，在模式生物上得到验证的基因，未必能够在更为复杂的人类身上得到相同的效用。
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这一点在IIS通路的研究上表现得尤为明显。
IIS通路是一个与衰老有关的信号通路，它的全称是Insulin/IGF-I signaling pathway。IIS通路可以被insulin(胰岛素)或者IGF-I(胰岛素样生长因子-I)激活，最后再作用于位于下游的基因或蛋白。换句话说，胰岛素和胰岛素样生长因子-I就像IIS通路的两把钥匙，其中一把——胰岛素——负责调节机体的新陈代谢，另一把——胰岛素样生长因子-I——则参与生命体的生长。
在两把钥匙的作用下，IIS通路除了调控营养物质代谢和贮存，还调控胚胎组织的生长、发育及出生后组织细胞的增殖和凋亡。IIS通路在进化史上并没有多少改变，其重要组成部分既存在于酵母这样的低等生物，也存在于人类等高等生物。
因此，在通过改变IIS通路来延长线虫寿命的实验成功后，人们开始在果蝇和小鼠身上重复同样的实验。但截止目前，科学家还没有找到延长比线虫更复杂的生命体寿命的方法，特别是人类。
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鉴于目前的实验结果并不能被确认，人类和模式生物是否使用相同的改变寿命的通路，或许需要更多的研究才能得出结论找出对策。其次，即使这些改变寿命的通路在人类身上得到验证，也很难预测说其效果就和实验中的模式生物，尤其是线虫一样。
在维吉博士和凯皮西博士看来，某种程度而言，科学家们在模式生物上所找到的延长寿命的方法可能只是一种假象。他们认为，实验室中的模式生物并不具有原生型生物的遗传多样性。而且，实验室环境并不是一个自然的生存环境。
美国洛克菲勒大学遗传专业博士后徐海燕在接受《财经》记者采访时表示，以小鼠为例，为了获得稳定一致的遗传背景，现在实验室常用的小鼠(小鼠近交系)，都是超过20代近亲交配繁殖的产物，其血缘关系类似或接近同卵双生的血缘关系，基因组相似性则超过99.99%。
因为实验室中的生物并不具有原生型生物的遗传多样性，所以，在模式生物上得到的实验结果，并不一定能在实验室以外的生物上得到相同的结果。
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举例来说，一个世纪前，科学家就发现饮食控制能够增加小鼠的寿命。而且，饮食控制在很多其他物种上也起到了同样的效果，包括酵母、线虫、蜘蛛和狗。但在对野生老鼠的实验中，饮食控制并没有能够延长其寿命。
物竞天择之道
除了改变相应的基因，还有一种方法或许可以延长寿命，那就是减缓衰老。
人体的衰老机制是怎样运作的？根据现代综合进化论的奠基人之一杜布赞斯基的观点——衰老的原因并非年老时精力的减少，而是因为自然选择把更多的重心放在早期的生存和生殖中。因为地球早期的生存环境并不像现在这样安逸，外在的危险、食物短缺等因素造就了高死亡率，最终结果是很少有生物能活到老年。这样的自然环境让“活到老”的可能性变得较低。
于是，在自然选择的影响下，那些具有发育早、生育早遗传基因的生命体能够生存下去，而具有这些遗传基因的生命体寿命往往较短。另一方面，某些自然环境并没有很大的危险性，食物也较为充足，在这种自然选择的影响下，那些具有发育晚、生育晚遗传基因的生命体生存下来，而具有这些遗传基因的生命体的寿命往往较长。
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自此，寿命的长短在两种类别中徘徊，一种是“修身养性”的长寿模式，另一种则是“早结婚早生子”的短命模式。寿命的长短则最终造成了生命体之间的不同。这点可以从线虫(几周的寿命)和哺乳动物(几年的寿命)身上得到印证，或者仅仅从老鼠和人类上也可以得到印证。
为什么寿命的不同会造成不同的生物体呢？这些差异是通过摒弃促进衰老的通路产生的，还是产生新的促进长寿的通路而产生的？果真如此，那么人和老鼠的通路就不应该像现在这样相似。
在《自然》杂志的这篇文章中，维吉和凯皮西博士认为，更有可能的原因是，在进化的过程中，生命体的很多基因发生了变化，变化的结果是寿命的延长，而付出的代价是生殖的减少和适应环境能力的降低。如果这种假设成立，意味着目前这种以某一个基因为目标来改变寿命的方法是错误的。
尽管科学家们基本已经达成共识，应该在进化的背景下来理解衰老。但关于衰老的机制和老年疾病，我们却所知甚少。即便对于线虫和苍蝇这些生命体，我们对那些决定其寿命的基因了解很多，却对这些生命体如何死亡一无所知。
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一个结果是，我们不能很好的定义其他物种的衰老显型，却能很好的定义其基因显型。
举例来说，在人、小鼠、果蝇和线虫这四类物种中，衰老在它们之间的显型既有非常明显的相似性，又有非常明显的区别。举例来说，大脑中的类淀粉斑和血管中的硬化斑可以作为人类衰老的标志，但是在老鼠身上却看不到。同时，即便有一些共有的显型，也可能源自不同的原因。例如，对于人类来说，骨质疏松是造成驼背的主要原因，但是在小鼠身上，造成驼背的原因则有很多；非常重要的就是，衰老的显型——从头发变灰白到癌症的易发，在人类和老鼠身上也不一样。
在老鼠和人类身上，与衰老有关的显型中最为明显的是癌症，而在线虫和苍蝇身上则不是。这是因为后两者为无脊椎动物，无脊椎动物缺乏可更新的体细胞，而这正是癌症的来源所在。而对于哺乳动物来说，是靠细胞凋亡衰老来抵抗癌症的。
中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室研究员杭海英在接受《财经》记者采访时解释说，在每个生命体中，每时每刻、每个细胞内，都有很多DNA被损伤。DNA损伤的原因既有内部原因——新陈代谢，也有外部原因——环境污染和有害物质的侵入等。另外，细胞自身的活动也会产生一些错误，并因此造成DNA的损伤。
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从细菌到酵母再到人，在DNA损伤之后，都有各自修复细胞的方式。细胞有三种方式处理有DNA损伤的细胞——自我修复、细胞凋亡和细胞衰老。如果这三种方式都不能起作用，同时机体内部的某些机制又失去控制，正常细胞则会转变成癌细胞。可以说，哺乳动物是靠细胞凋亡、衰老来抵抗癌症的。
长寿的未来
实际上，如果追溯历史，我们就会意识到，在全世界范围内，人类的平均寿命已经被延长了很多。即使不与中世纪相比，仅仅与工业革命之前相比，也是如此。
主流的看法是：1970年前，人类寿命的延长反映了食品供应和卫生设施的改善，以及医学所取得的成就，尤其是疫苗和抗生素的普及。
而在1970年后，寿命的延长可能反映了预防医学和生活方式的改变，以及抗高血压药物和其他药物的普遍使用等。但在延长寿命这条道路上，人类到底能走多远？
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维吉和凯皮西博士在其论文中，曾经得出三点结论：
首先，以模式生物为基础而应用的药理学干预，可能是一种错觉。因为对于生物体来说，其在长寿方面的收益是随着机体复杂程度的增加而减少的。
其次，对于某些物种来说，其寿命的可塑性可能低于其他物种。
第三，我们现在对新陈代谢通路的运转和相互影响依然有很多不了解的地方，一些严重的副作用可能会抑制药理学干预的结果。
这也就是说，以目前的视野来看，人类不可能在抗衰老研究上很快取得“通行证”。更确切地说，科学家需要把研究的动力放在对一些重要的基础问题解答上，这些问题包括对衰老机制的理解以及衰老机制与疾病的关系。只有了解了这些，我们才有能力通过精确而经得住考验的技术来增长人类的健康和寿命。
的确，相比寻找肺结核和流感等疾病的疗法来说，人类寻找某种对抗衰老的疗法始终就像隔了一层纱。因为，没有一个明确的反馈信号告诉研究人员，生命是否被此种方法延长。
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不过，并非所有科学家都这么悲观。中科院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室研究员杭海英就对《财经》记者表示，任何一个研究都是以过去的研究为基础。尽管不同进化等级的生命体会存在差别，但一些基本的生物原理是贯通的。人类对癌症研究的重要突破就是在酵母的生长和分裂调控实验中实现的。
实际上，在过去的20年中，全世界科学家前赴后继地投入到这项研究中，取得的成就也是显著的。目前，公认的观点是，尽管人类不能像科幻电影中所杜撰的那样，随意更换单个“零件”，但现有的肌体和代谢水平如果能够有效修补“缺陷”，从而延缓衰老过程的话，延长到400岁到500岁应该并非天方夜谭。
想想看，如果我们能够和康熙、拿破仑以及华盛顿生活在同样一个时代，即使距离永生仍然遥远，但或许也已经足以颠覆我们的世界观了。, http://www.100md.com(fish)
【《财经网》专稿/实习记者 徐超】人类对长生不老的期盼由来已久，甚至可以追溯到5000年前。那时，古人就通过祭祀神灵来祈求生命的永恒。
而现在，科学家则通过分析基因和蛋白，进而在线虫这样的模式生物上试验，从而希望寻找出那条通往“长生不老”的“通天之梯”。
从线虫到人类 实际上，确切地说，人类真正从科学角度寻找长生不老的方法，或许也只有短短20年的历史。
1988年，佛里德曼和约翰逊(Friedman,D. B.&Johnson, T.E.)在《遗传学》杂志发表文章称，通过改变单个基因可以延长秀丽隐杆线虫(aenorhabditis elegans)的寿命。从那时起，寿命才开始被认为是可以改变和操纵的。
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自此之后，科学家一边寻找可能改变寿命的基因，一边在实验室中观察那些基因被改造的模式生物，以验证哪些基因能起到延长寿命的作用。
所谓模式生物，是一类生命体的总称，常见的模式生物包括酵母、线虫、果蝇、小鼠，这些生物都是位于生物复杂性阶梯较低级位置上的物种。
有充分证据表明，在不同物种之间，基础生物学是相似的，它可以跨越从酵母到人类的鸿沟。通过研究低级物种，科学家就可以推演相关试验在较高级物种的结果。鉴于模式生物的细胞数量较少、繁殖迅速、容易研究且不会因为试验产生道德问题，所以，模式生物自然成为生物学家研究寿命和衰老课题的理想实验对象。
但是，当生物体的复杂性逐渐增加，在模式生物上能延长寿命的方法未必会对人类产生同样的结果。今年8月28日，美国爱因斯坦医学院的维吉(Jan Vijg)博士和巴克衰老研究所的凯皮西(Judith Campisi)博士在《自然》杂志上质疑说，在模式生物上得到验证的基因，未必能够在更为复杂的人类身上得到相同的效用。
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这一点在IIS通路的研究上表现得尤为明显。
IIS通路是一个与衰老有关的信号通路，它的全称是Insulin/IGF-I signaling pathway。IIS通路可以被insulin(胰岛素)或者IGF-I(胰岛素样生长因子-I)激活，最后再作用于位于下游的基因或蛋白。换句话说，胰岛素和胰岛素样生长因子-I就像IIS通路的两把钥匙，其中一把——胰岛素——负责调节机体的新陈代谢，另一把——胰岛素样生长因子-I——则参与生命体的生长。
在两把钥匙的作用下，IIS通路除了调控营养物质代谢和贮存，还调控胚胎组织的生长、发育及出生后组织细胞的增殖和凋亡。IIS通路在进化史上并没有多少改变，其重要组成部分既存在于酵母这样的低等生物，也存在于人类等高等生物。
因此，在通过改变IIS通路来延长线虫寿命的实验成功后，人们开始在果蝇和小鼠身上重复同样的实验。但截止目前，科学家还没有找到延长比线虫更复杂的生命体寿命的方法，特别是人类。
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鉴于目前的实验结果并不能被确认，人类和模式生物是否使用相同的改变寿命的通路，或许需要更多的研究才能得出结论找出对策。其次，即使这些改变寿命的通路在人类身上得到验证，也很难预测说其效果就和实验中的模式生物，尤其是线虫一样。
在维吉博士和凯皮西博士看来，某种程度而言，科学家们在模式生物上所找到的延长寿命的方法可能只是一种假象。他们认为，实验室中的模式生物并不具有原生型生物的遗传多样性。而且，实验室环境并不是一个自然的生存环境。
美国洛克菲勒大学遗传专业博士后徐海燕在接受《财经》记者采访时表示，以小鼠为例，为了获得稳定一致的遗传背景，现在实验室常用的小鼠(小鼠近交系)，都是超过20代近亲交配繁殖的产物，其血缘关系类似或接近同卵双生的血缘关系，基因组相似性则超过99.99%。
因为实验室中的生物并不具有原生型生物的遗传多样性，所以，在模式生物上得到的实验结果，并不一定能在实验室以外的生物上得到相同的结果。
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举例来说，一个世纪前，科学家就发现饮食控制能够增加小鼠的寿命。而且，饮食控制在很多其他物种上也起到了同样的效果，包括酵母、线虫、蜘蛛和狗。但在对野生老鼠的实验中，饮食控制并没有能够延长其寿命。
物竞天择之道
除了改变相应的基因，还有一种方法或许可以延长寿命，那就是减缓衰老。
人体的衰老机制是怎样运作的？根据现代综合进化论的奠基人之一杜布赞斯基的观点——衰老的原因并非年老时精力的减少，而是因为自然选择把更多的重心放在早期的生存和生殖中。因为地球早期的生存环境并不像现在这样安逸，外在的危险、食物短缺等因素造就了高死亡率，最终结果是很少有生物能活到老年。这样的自然环境让“活到老”的可能性变得较低。
于是，在自然选择的影响下，那些具有发育早、生育早遗传基因的生命体能够生存下去，而具有这些遗传基因的生命体寿命往往较短。另一方面，某些自然环境并没有很大的危险性，食物也较为充足，在这种自然选择的影响下，那些具有发育晚、生育晚遗传基因的生命体生存下来，而具有这些遗传基因的生命体的寿命往往较长。
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自此，寿命的长短在两种类别中徘徊，一种是“修身养性”的长寿模式，另一种则是“早结婚早生子”的短命模式。寿命的长短则最终造成了生命体之间的不同。这点可以从线虫(几周的寿命)和哺乳动物(几年的寿命)身上得到印证，或者仅仅从老鼠和人类上也可以得到印证。
为什么寿命的不同会造成不同的生物体呢？这些差异是通过摒弃促进衰老的通路产生的，还是产生新的促进长寿的通路而产生的？果真如此，那么人和老鼠的通路就不应该像现在这样相似。
在《自然》杂志的这篇文章中，维吉和凯皮西博士认为，更有可能的原因是，在进化的过程中，生命体的很多基因发生了变化，变化的结果是寿命的延长，而付出的代价是生殖的减少和适应环境能力的降低。如果这种假设成立，意味着目前这种以某一个基因为目标来改变寿命的方法是错误的。
尽管科学家们基本已经达成共识，应该在进化的背景下来理解衰老。但关于衰老的机制和老年疾病，我们却所知甚少。即便对于线虫和苍蝇这些生命体，我们对那些决定其寿命的基因了解很多，却对这些生命体如何死亡一无所知。
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一个结果是，我们不能很好的定义其他物种的衰老显型，却能很好的定义其基因显型。
举例来说，在人、小鼠、果蝇和线虫这四类物种中，衰老在它们之间的显型既有非常明显的相似性，又有非常明显的区别。举例来说，大脑中的类淀粉斑和血管中的硬化斑可以作为人类衰老的标志，但是在老鼠身上却看不到。同时，即便有一些共有的显型，也可能源自不同的原因。例如，对于人类来说，骨质疏松是造成驼背的主要原因，但是在小鼠身上，造成驼背的原因则有很多；非常重要的就是，衰老的显型——从头发变灰白到癌症的易发，在人类和老鼠身上也不一样。
在老鼠和人类身上，与衰老有关的显型中最为明显的是癌症，而在线虫和苍蝇身上则不是。这是因为后两者为无脊椎动物，无脊椎动物缺乏可更新的体细胞，而这正是癌症的来源所在。而对于哺乳动物来说，是靠细胞凋亡衰老来抵抗癌症的。
中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室研究员杭海英在接受《财经》记者采访时解释说，在每个生命体中，每时每刻、每个细胞内，都有很多DNA被损伤。DNA损伤的原因既有内部原因——新陈代谢，也有外部原因——环境污染和有害物质的侵入等。另外，细胞自身的活动也会产生一些错误，并因此造成DNA的损伤。
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从细菌到酵母再到人，在DNA损伤之后，都有各自修复细胞的方式。细胞有三种方式处理有DNA损伤的细胞——自我修复、细胞凋亡和细胞衰老。如果这三种方式都不能起作用，同时机体内部的某些机制又失去控制，正常细胞则会转变成癌细胞。可以说，哺乳动物是靠细胞凋亡、衰老来抵抗癌症的。
长寿的未来
实际上，如果追溯历史，我们就会意识到，在全世界范围内，人类的平均寿命已经被延长了很多。即使不与中世纪相比，仅仅与工业革命之前相比，也是如此。
主流的看法是：1970年前，人类寿命的延长反映了食品供应和卫生设施的改善，以及医学所取得的成就，尤其是疫苗和抗生素的普及。
而在1970年后，寿命的延长可能反映了预防医学和生活方式的改变，以及抗高血压药物和其他药物的普遍使用等。但在延长寿命这条道路上，人类到底能走多远？
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维吉和凯皮西博士在其论文中，曾经得出三点结论：
首先，以模式生物为基础而应用的药理学干预，可能是一种错觉。因为对于生物体来说，其在长寿方面的收益是随着机体复杂程度的增加而减少的。
其次，对于某些物种来说，其寿命的可塑性可能低于其他物种。
第三，我们现在对新陈代谢通路的运转和相互影响依然有很多不了解的地方，一些严重的副作用可能会抑制药理学干预的结果。
这也就是说，以目前的视野来看，人类不可能在抗衰老研究上很快取得“通行证”。更确切地说，科学家需要把研究的动力放在对一些重要的基础问题解答上，这些问题包括对衰老机制的理解以及衰老机制与疾病的关系。只有了解了这些，我们才有能力通过精确而经得住考验的技术来增长人类的健康和寿命。
的确，相比寻找肺结核和流感等疾病的疗法来说，人类寻找某种对抗衰老的疗法始终就像隔了一层纱。因为，没有一个明确的反馈信号告诉研究人员，生命是否被此种方法延长。
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不过，并非所有科学家都这么悲观。中科院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室研究员杭海英就对《财经》记者表示，任何一个研究都是以过去的研究为基础。尽管不同进化等级的生命体会存在差别，但一些基本的生物原理是贯通的。人类对癌症研究的重要突破就是在酵母的生长和分裂调控实验中实现的。
实际上，在过去的20年中，全世界科学家前赴后继地投入到这项研究中，取得的成就也是显著的。目前，公认的观点是，尽管人类不能像科幻电影中所杜撰的那样，随意更换单个“零件”，但现有的肌体和代谢水平如果能够有效修补“缺陷”，从而延缓衰老过程的话，延长到400岁到500岁应该并非天方夜谭。
想想看，如果我们能够和康熙、拿破仑以及华盛顿生活在同样一个时代，即使距离永生仍然遥远，但或许也已经足以颠覆我们的世界观了。, http://www.100md.com(fish)