血管内皮功能:心血管疾病治疗靶点
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近十几年来,随着对心血管疾病研究的不断深入,内皮功能与心血管疾病的关系引起研究者极大关注。血管内皮功能障碍不仅是动脉粥样硬化的始动因素,也是心血管疾病危险因子作用的靶器官,因此,保护血管内皮功能成为治疗心血管疾病的新靶点之一。
血管内皮功能
多年来,血管内皮细胞仅仅被视为血液与间质组织间一层半透性的屏障,其功能是促进水及小分子的交换。但近年来一系列试验证明,内皮细胞具有丰富且重要的生理功能。
1. 内分泌功能
内皮细胞能通过膜受体途径感知血流动力学变化和血液传递的信号,并在接受物理和化学刺激后合成和分泌多种血管活性物质,这些介质在局部作用于血管,从而发挥生物学效应。
2. 抗血栓作用
, 百拇医药 内皮细胞分泌的前列环素是强效的血小板聚集抑制剂。一些激活血小板的刺激物如二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)同时也刺激内皮细胞释放前列环素,从而抑制血小板栓子的形成。此外,内皮细胞受去甲肾上腺素、凝血酶、血管加压素或血管内血流淤滞等刺激,可能还分泌人组织纤溶酶原激活剂(t-PA),具有明显的纤溶作用。
3. 调节血管张力
在药物和生理因素的刺激下,内皮合成释放一系列舒张或收缩血管的物质,调节其下平滑肌的紧张度。此外,内皮细胞还具有调控血小板、白细胞与血管壁的相互作用;控制血管生长;介导炎症和免疫反应;调节脂质氧化;调控血管渗透性等功能。
血管内皮功能障碍与心血管疾病紧密关联
血管内皮细胞功能障碍的典型病理生理变化是血管痉挛,血管异常收缩,血栓形成及血管增生。大量的研究证据表明,内皮功能障碍作为一种综合征,不仅与动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭等疾病密切相关,还可引起全身性症状,具有很高的致死率和致残率。更重要的是,血管内皮细胞功能障碍在心血管事件危险评估中具有重要预测价值。
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一项采用乙酰胆碱诱导前臂血流以反映内皮功能的研究发现,前臂内皮功能障碍是原发性高血压患者未来发生心血管事件的标志(图1)。另一项多因素研究表明,内皮功能障碍是心血管事件强有力的独立预测因子。冠脉血管和外周血管内皮功能对心血管事件的预测能力相当,而且全身任何一处血管内皮功能均对心血管事件有预测价值。更重要的是,内皮功能不全和传统危险因子之间缺乏直接关系,进一步表明内皮功能不全这一概念可被看作是诸多传统危险因子的整合,并可作为这些危险因子功能重要性的敏感标志物。
RAS是导致内皮功能障碍的关键途径
业已证实,肾素-血管紧张素系统(RAS)是联系心血管事件链的桥梁。心血管事件链指由高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等心血管疾病危险因素诱发的一系列继发性事件,包括血管活性因子的改变、炎症反应及血管重构等变化,临床表现为动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心肌重构、充血性心力衰竭直至终末期心脏病。组织RAS过度激活引起的内皮功能失调和氧化应激是心血管事件链发生发展的关键性因素。
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血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是RAS中最重要的生物活性肽,它是在血管紧张素转换酶(ACE)作用下由血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化形成,通过不同的AngⅡ受体发挥广泛多样的生物学效应。AngⅡ参与了高血压、动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病的组织重建和许多其他疾病的发生发展。通过其受体AT1, AngⅡ可产生氧化应激、炎症、血管收缩、血栓形成、醛固酮分泌及增殖等作用,继而损害内皮功能,最终导致心、脑、肾、血管临床事件的发生(图2)。
ACEI对内皮损伤的保护作用
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过抑制RAS发挥改善血管内皮功能、保护心脑肾靶器官的作用,是干预心血管事件链的一类重要药物。迄今为止,现有的6大类一线降压药中,在改善内皮功能方面,ACEI居于首位。这一结果也提示了ACEI在改善患者预后方面的突出地位。
ACEI对RAS作用的早先认识局限于抑制ACE酶,减少部分AngⅡ的产生。新发现的ACE同源物ACE2可使AngⅡ转变为Ang-(1-7)或将AngⅠ变为无血管活性的Ang-(1-9),而Ang-(1-7)在调节细胞因子、化学因子、黏附因子和一氧化氮(NO)的功能上拮抗AngⅡ的作用。
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ACEI通过多个途径对内皮损伤起保护作用。首先,ACEI可通过减少Ang Ⅱ水平以及升高缓激肽和Ang-(1-7)的浓度,增加NO的生成,起到心血管保护作用。其次,许多研究表明,在应用ACEI的患者中,缓激肽和Ang-(1-7)还可以升高t-PA及内皮源性超极化因子(EDHF)水平,这对改善内皮功能起非常重要的作用。此外,ACEI还通过减少活性氧与黏附分子,降低LDL氧化,防止动脉粥样硬化损害,保护内皮功能。
高组织亲和力ACEI更好地改善血管内皮功能
不同ACEI的组织亲和力不同,其中贝那普利(洛汀新)和喹那普利为高亲和力ACEI,而依那普利、福辛普利和卡托普利组织亲和力较低。贝那普利抑制心肌组织ACE高达89%,抑制肾脏组织ACE高达90%。另外,贝那普利拉的半衰期长达22小时,这也从一个侧面说明其与组织中ACE亲和力高,使之难于被清除,疗效较为持久。因此,对于不同ACEI的临床研究将可能揭示组织亲和力和药物临床疗效的关系。
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在一些大规模临床试验中,不同ACEI的循证证据也不同。例如采用高亲和力ACEI(喹那普利)进行的BANFF试验就证实,高组织亲和力ACEI能有效改善内皮功能(图3)。试验显示,高组织亲和力ACEI可显著改善血流介导的血管扩张 (FMD) (P<0.05),而低组织亲和力ACEI(依那普利)及其他药物对 FMD 无显著改善作用。由此提示,不同ACEI 对内皮功能影响不同,高组织亲和力 ACEI对内皮功能改善作用优于低组织亲和力ACEI。而另一项研究显示,高组织亲和力 ACEI能更有效地改善内皮功能,并可减少冠状动脉血运重建时的心肌坏死。
总结
血管内皮功能障碍与心血管疾病紧密关联,已成为心血管疾病治疗的新靶点。内皮功能紊乱是导致心脑肾器官损害的关键机制,而AngⅡ是导致内皮功能紊乱的主要因子。高组织亲和力ACEI(如贝那普利、喹那普利)能更好地改善内皮功能,从而有效保护靶器官,防止心血管事件。
图1 内皮功能决定高血压患者预后
图2 血管紧张素Ⅱ导致内皮功能障碍的机制
图3 高亲和力的ACEI可更好地改善患者血管内皮功能, 百拇医药