改善生活方式 阻遏致癌基因
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健康生活方式能延缓癌症进展,这已经不是新鲜事了,但其中具体的作用机制如何,似乎还没有确切的答案。不过,在研究人员的努力下,这个答案已经初现端倪。近日,美国《新科学家》(New Scientists)杂志报道,初步研究显示健康生活方式干预能“关闭”致癌基因。
已“知其然”
生活方式可影响癌症进展
New Scientists的报道援引的是《美国国家科学院院刊》[Pro Natl Acad Sci USA 2008, 105(24): 8369]发表的一项营养和生活方式干预所致基因表达调控(GEMINAL)研究结果。
据研究者奥尼什(Ornish)回顾,此前的流行病学调查以及针对移民的研究已经显示,在低脂、素食为主的地区前列腺癌发病率显著较低。为了明确生活方式与前列腺癌发病之间的关系,Ornish等早先曾开展了一项随机对照研究。
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这项发表于《泌尿科杂志》(J Urol)的研究纳入了93例活检证实的早期前列腺癌患者,而且所有患者均拒绝接受任何常规放疗、外科手术或雄激素剥夺治疗,这给了研究者难得的机会,可以设立一个避免这些治疗混杂因素的对照组。患者前列腺特异性抗原(PSA)水平为4~10 ng/ml,肿瘤格利森(Gleason)评分均低于7,随机分组后接受综合生活方式干预或普通护理。
结果显示,干预组患者PSA降低了4%,而对照组则升高了6%(P=0.016)。体外实验表明,干预组患者血清对前列腺癌细胞(LNCaP)的抑制作用显著强于对照组患者血清(70%对9%,P<0.001)。而且,不同强度的饮食和生活方式干预能引起不同程度的上述改变。
深究“其所以然”
探讨生活方式干预分子机制
尽管已经有众多研究对生活方式和癌症的关系进行了探索,但其中的分子作用机制仍不甚明了。为此,Ornish等又开展了GEMINAL研究。
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该研究纳入了31例隐匿性低危前列腺癌患者(PSA平均为4.8 ng/ml,Gleason评分为6)。所有患者不接受放疗或手术治疗,而选择综合生活方式干预,包括:低脂、均衡饮食、植物营养素供应,压力管理技巧教育,中度锻炼以及参加心理社会学支持团体。在基线期及干预3个月后对患者进行组织活检,检测相关基因信使RNA(mRNA),并采用定量实时PCR验证研究结果。
3个月后,患者报告每天脂肪消耗平均占总能量的11.6%,每周参加3.6小时以上锻炼,每周施行4.5小时的压力管理。3个月生活方式干预的结果是,除了心血管疾病危险因素显著改善外,48种基因表达上调,453种基因表达下调(图1)。这些基因在肿瘤发生中起关键作用,涉及蛋白代谢和修饰、细胞间蛋白交换以及蛋白磷酸化等众多信号传导途径。在下调的基因中,一种癌基因(RAS)家族成员(RAN)控制DNA合成和细胞分裂,另一种基因(SHOC2)在促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活过程中起关键作用,RAN和SHOC2下调具有抗肿瘤作用。另外,上调基因中则包括一些抗肿瘤基因(NR2F1等)。
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研究者认为,强化营养和生活方式干预能调控这些患者的基因表达。而且,由于患者活检的组织样本中正常前列腺组织居多,该研究的意义可能更多的在于肿瘤预防。另外,上述RAN和SHOC2基因也存在于其他很多癌症组织,如乳腺癌和结肠癌,因此,该研究的意义可能不仅仅限于前列腺癌范围。
“已然”引发新“未然”
期待更深入研究
尽管GEMINAL研究在探讨生活方式干预防治癌症方面迈出了重要一步,但仅凭该研究还远远无法下结论。该初步研究本身也存在缺点,如规模太小,未采取随机研究设计等。另外,该研究也未观察到总PSA显著变化,不过游离PSA比例有所改善。
Ornish对将来的研究提出了很多建议。除了开展更大规模研究,延长观察时间外,需要明确生活方式干预影响的究竟是正常组织间质、上皮,还是肿瘤组织间质、上皮,抑或两者兼具。还有,需要明确已观察到的基因RNA改变是否伴随相应蛋白水平变化。另外,有必要设立对照组,以消除可能的混杂因素(如反复活检引起基因改变)。令人高兴的是,已有两项针对低危前列腺癌男性的随机对照研究正在进行中,将进一步揭示饮食和生活方式干预的分子机制。, http://www.100md.com