第09章 肿瘤专转移 .doc
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参见附件(82kb)。
第九章 肿瘤专转移
第一节 肿瘤转移的基本过程
一，肿瘤多步骤转移机制
(一) 早期原发癌生长
(二)肿瘤血管生成
(三)肿瘤细胞脱落并侵人基质
(四)进入脉管系统
(五)癌栓形成
(六)继发组织器官定位生长
(七)转移癌继续扩散
二.肿瘤侵袭-肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统
* 侵袭：指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进入循环系统的过程。
* 转移：指侵袭中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。
* 侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。
(一)肿瘤细胞的增殖和扩展
增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提，但侵袭与转移的实现还取决于肿瘤细胞对正常组织的破坏能力，肿瘤细胞的运动能力以及对侵袭转移中所遭遇环境的适应性等因素。
(二)肿瘤细胞的分离脱落
* 恶性肿瘤细胞的侵袭过程，首先是从瘤母体分离，然后再向周围组织侵袭。
* 瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降密切相关。
* 肿瘤细胞表面存在的多数"微绒毛"和"足突"能影响细胞的彼此接触。
* 糖蛋白糖基化，尤其是唾液酸化，从而导致糖蛋白分子增大、糖链分支增加，影响细胞间的识别、联系和粘附力。
* 肿瘤细胞间存在钙粘连素，是钙依赖性跨膜粘附因子，分化程度较好的肿瘤高表达，分化程度低的癌肿则表达水平低。当肿瘤细胞E-钙粘连素基因发生突变时，可使非侵袭性肿瘤变为高侵袭性肿瘤。
* 肿瘤细胞表面电荷增多、细胞间隙压力的增加?促进癌细胞从原发肿瘤分离脱落。
* 肿瘤细胞?本身可产生多种酶分解细胞外基质和基底膜，* 肿瘤细胞代谢产物?多肽、乳酸?进一步溶解小血管基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。
(三)恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
* 组织特异性趋化因子、结合趋化因子??增强肿瘤细胞的运动性
* 侵袭性的肿瘤细胞有较强的运动性??伪足样伸展、膜流动性、向量转化等。
* 运动过程：?细胞运动前缘与基质的粘附、细胞后缘的去粘附；
* 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。
* 刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、* 刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、* 恶性细胞"定向移动"取决于其内部功能性微管复合体的完整性。
(四)血管生成与肿瘤侵袭
* 新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件
* 纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、EGF、TGF-a、TGF-p和白细胞介素-8(1L-8)。
* PD-ECGF对绝大多数细胞有极强的促分裂作用，而VEGF仅对内皮细胞有特异性靶效应。
* 调节VEGF的分泌释放是目前研究的焦点之一，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移，并且已有乐观的报道。
三、肿瘤转移-肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
(一)肿瘤细胞锚定粘附
当到达特定继发脏器时，肿瘤必须牢固地附着在脉管内皮层，这是为以后逸出血管进入继发脏器基质增殖生长的先期准备和必要条件。
肿瘤细胞-血小板簇?血小板与损伤内皮的粘附锚定在内皮表面?定位附着的关键。
另一种方式：较大的癌栓被微小脉管载获。
(二)肿瘤细胞逸出循环系统
涉及到脉管基底膜的降解、穿透以及肿瘤细胞穿过脉管后在结缔组织中的移动。
(三)肿瘤细胞定位生长
* 当肿瘤转移细胞与继发脏韶细胞接触时，可反应性地通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长
* 通过宿主自分泌和旁分泌机制产生的生长因子可调控脏器组织的修复或更新。当正常组织受到损伤如转移肿瘤灶的侵袭，这些生长因子可产生并发挥正常修复效应。但遗憾的是这些因子在促进正常组织修复更新的同时也刺激转移瘤灶细胞的增殖生长。
* 如原发肿瘤一样，当转移瘤灶体积增长到一定程度时，新生毛细血管网也随之形成。
* 转移瘤灶的肿瘤细胞亦可以通过脱落、侵袭进入循环系统产生二级转移瘤灶，这就是所谓的转移之转移。
(四)转移的休眠
* 单个或成簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，并逃避了机体的杀伤作用。也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处于一种动态平衡
* 肿瘤血管生成缺如、和正常的机体免疫功能状态，是促使转移肿瘤细胞保持长期休眠状态的两个主要因素。
四、肿瘤转移的器官选择性：
土壤和种子学说、机械和解剖学说
(一)肿瘤转移的器官选择性规律
* 胃肠道肿瘤转移具有双侧卵巢的倾向，库肯勃格瘤。
* 皮肤黑色素瘤转移大部分到肺
* 眼镜脉络膜黑色素瘤转移到肝脏。
(二)肿瘤表型的差异性
* 分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。
* 皮肤基底细胞癌、脊髓瘤、软骨肉瘤、脑恶性胶质细胞瘤具有明显局部浸润破坏，但很少转移。
* 甲状腺滤泡型腺癌、恶性皮肤黑色素瘤及某些软组织肉瘤分化好，但较早出现转移。
与以下因素密切相关：
① 细胞表面糖蛋白复合物；
② 细胞表面抗原表达；
③ 细胞膜神经节苷脂含量；
④ 细胞表面酶活性；
⑤ 细胞转运能力。
(三)组织器官微环境差异
组织器官微环境的差异分两个方面，一是原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。
(四)参与肿瘤转移器官选择性的相关因素
* 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：
* 化学趋化因子：
* 脏器相关免疫状态：
* 其它因素：成纤维细胞生长因子(FGF)、组织细胞生长因子(MGF)和EGFR等生长因子在转移器官选择性方面起相应作用。
第二节 肿瘤转移的分子生物学基础
一、基因调控下的肿瘤转移
* 肿瘤转移可涉及多个癌基因与抑癌基因的改变，并与激活癌基因及抑制基因之间的失衡有关。
* 其中最具特征的是Ras基因，可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。
* 其产物膜转运蛋白尤为重要，p21蛋白功能与G蛋白相似，参与腺苷酸环化酶的激活，通过第二信使将外部刺激传入细胞内。
* 晚期卵巢癌中K-Ras的过度表达往往提示病情已进入晚期或有淋巴结转移。因此认为K-Ras可作为判断卵巢恶性肿瘤患者预后的指标之一。
* nm23是肿瘤转移抑制基因 ......
第九章 肿瘤专转移
第一节 肿瘤转移的基本过程
一，肿瘤多步骤转移机制
(一) 早期原发癌生长
(二)肿瘤血管生成
(三)肿瘤细胞脱落并侵人基质
(四)进入脉管系统
(五)癌栓形成
(六)继发组织器官定位生长
(七)转移癌继续扩散
二.肿瘤侵袭-肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统
* 侵袭：指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进入循环系统的过程。
* 转移：指侵袭中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。
* 侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。
(一)肿瘤细胞的增殖和扩展
增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提，但侵袭与转移的实现还取决于肿瘤细胞对正常组织的破坏能力，肿瘤细胞的运动能力以及对侵袭转移中所遭遇环境的适应性等因素。
(二)肿瘤细胞的分离脱落
* 恶性肿瘤细胞的侵袭过程，首先是从瘤母体分离，然后再向周围组织侵袭。
* 瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降密切相关。
* 肿瘤细胞表面存在的多数"微绒毛"和"足突"能影响细胞的彼此接触。
* 糖蛋白糖基化，尤其是唾液酸化，从而导致糖蛋白分子增大、糖链分支增加，影响细胞间的识别、联系和粘附力。
* 肿瘤细胞间存在钙粘连素，是钙依赖性跨膜粘附因子，分化程度较好的肿瘤高表达，分化程度低的癌肿则表达水平低。当肿瘤细胞E-钙粘连素基因发生突变时，可使非侵袭性肿瘤变为高侵袭性肿瘤。
* 肿瘤细胞表面电荷增多、细胞间隙压力的增加?促进癌细胞从原发肿瘤分离脱落。
* 肿瘤细胞?本身可产生多种酶分解细胞外基质和基底膜，* 肿瘤细胞代谢产物?多肽、乳酸?进一步溶解小血管基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。
(三)恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
* 组织特异性趋化因子、结合趋化因子??增强肿瘤细胞的运动性
* 侵袭性的肿瘤细胞有较强的运动性??伪足样伸展、膜流动性、向量转化等。
* 运动过程：?细胞运动前缘与基质的粘附、细胞后缘的去粘附；
* 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。
* 刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、* 刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、* 恶性细胞"定向移动"取决于其内部功能性微管复合体的完整性。
(四)血管生成与肿瘤侵袭
* 新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件
* 纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、EGF、TGF-a、TGF-p和白细胞介素-8(1L-8)。
* PD-ECGF对绝大多数细胞有极强的促分裂作用，而VEGF仅对内皮细胞有特异性靶效应。
* 调节VEGF的分泌释放是目前研究的焦点之一，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移，并且已有乐观的报道。
三、肿瘤转移-肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
(一)肿瘤细胞锚定粘附
当到达特定继发脏器时，肿瘤必须牢固地附着在脉管内皮层，这是为以后逸出血管进入继发脏器基质增殖生长的先期准备和必要条件。
肿瘤细胞-血小板簇?血小板与损伤内皮的粘附锚定在内皮表面?定位附着的关键。
另一种方式：较大的癌栓被微小脉管载获。
(二)肿瘤细胞逸出循环系统
涉及到脉管基底膜的降解、穿透以及肿瘤细胞穿过脉管后在结缔组织中的移动。
(三)肿瘤细胞定位生长
* 当肿瘤转移细胞与继发脏韶细胞接触时，可反应性地通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长
* 通过宿主自分泌和旁分泌机制产生的生长因子可调控脏器组织的修复或更新。当正常组织受到损伤如转移肿瘤灶的侵袭，这些生长因子可产生并发挥正常修复效应。但遗憾的是这些因子在促进正常组织修复更新的同时也刺激转移瘤灶细胞的增殖生长。
* 如原发肿瘤一样，当转移瘤灶体积增长到一定程度时，新生毛细血管网也随之形成。
* 转移瘤灶的肿瘤细胞亦可以通过脱落、侵袭进入循环系统产生二级转移瘤灶，这就是所谓的转移之转移。
(四)转移的休眠
* 单个或成簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，并逃避了机体的杀伤作用。也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处于一种动态平衡
* 肿瘤血管生成缺如、和正常的机体免疫功能状态，是促使转移肿瘤细胞保持长期休眠状态的两个主要因素。
四、肿瘤转移的器官选择性：
土壤和种子学说、机械和解剖学说
(一)肿瘤转移的器官选择性规律
* 胃肠道肿瘤转移具有双侧卵巢的倾向，库肯勃格瘤。
* 皮肤黑色素瘤转移大部分到肺
* 眼镜脉络膜黑色素瘤转移到肝脏。
(二)肿瘤表型的差异性
* 分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。
* 皮肤基底细胞癌、脊髓瘤、软骨肉瘤、脑恶性胶质细胞瘤具有明显局部浸润破坏，但很少转移。
* 甲状腺滤泡型腺癌、恶性皮肤黑色素瘤及某些软组织肉瘤分化好，但较早出现转移。
与以下因素密切相关：
① 细胞表面糖蛋白复合物；
② 细胞表面抗原表达；
③ 细胞膜神经节苷脂含量；
④ 细胞表面酶活性；
⑤ 细胞转运能力。
(三)组织器官微环境差异
组织器官微环境的差异分两个方面，一是原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。
(四)参与肿瘤转移器官选择性的相关因素
* 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：
* 化学趋化因子：
* 脏器相关免疫状态：
* 其它因素：成纤维细胞生长因子(FGF)、组织细胞生长因子(MGF)和EGFR等生长因子在转移器官选择性方面起相应作用。
第二节 肿瘤转移的分子生物学基础
一、基因调控下的肿瘤转移
* 肿瘤转移可涉及多个癌基因与抑癌基因的改变，并与激活癌基因及抑制基因之间的失衡有关。
* 其中最具特征的是Ras基因，可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。
* 其产物膜转运蛋白尤为重要，p21蛋白功能与G蛋白相似，参与腺苷酸环化酶的激活，通过第二信使将外部刺激传入细胞内。
* 晚期卵巢癌中K-Ras的过度表达往往提示病情已进入晚期或有淋巴结转移。因此认为K-Ras可作为判断卵巢恶性肿瘤患者预后的指标之一。
* nm23是肿瘤转移抑制基因 ......
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