第09章 肿瘤专转移 .doc
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第九章 肿瘤专转移
第一节肿瘤转移的基本过程
一，肿瘤多步骤转移机制
(一) 早期原发癌生长
(二)肿瘤血管生成
(三)肿瘤细胞脱落并侵人基质
(四)进入脉管系统
(五)癌栓形成
(六)继发组织器官定位生长
(七)转移癌继续扩散
二.肿瘤侵袭-肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统
* 侵袭：指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进入循环系统的过程。
* 转移：指侵袭中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。
* 侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。
(一)肿瘤细胞的增殖和扩展
增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提，但侵袭与转移的实现还取决于肿瘤细胞对正常组织的破坏能力，肿瘤细胞的运动能力以及对侵袭转移中所遭遇环境的适应性等因素。
(二)肿瘤细胞的分离脱落
* 恶性肿瘤细胞的侵袭过程，首先是从瘤母体分离，然后再向周围组织侵袭。
* 瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降密切相关。
* 肿瘤细胞表面存在的多数"微绒毛"和"足突"能影响细胞的彼此接触。
* 糖蛋白糖基化，尤其是唾液酸化，从而导致糖蛋白分子增大、糖链分支增加，影响细胞间的识别、联系和粘附力。
* 肿瘤细胞间存在钙粘连素，是钙依赖性跨膜粘附因子，分化程度较好的肿瘤高表达，分化程度低的癌肿则表达水平低。当肿瘤细胞E-钙粘连素基因发生突变时，可使非侵袭性肿瘤变为高侵袭性肿瘤。
* 肿瘤细胞表面电荷增多、细胞间隙压力的增加?促进癌细胞从原发肿瘤分离脱落。
* 肿瘤细胞?本身可产生多种酶分解细胞外基质和基底膜，* 肿瘤细胞代谢产物?多肽、乳酸?进一步溶解小血管基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。
(三)恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
* 组织特异性趋化因子、结合趋化因子??增强肿瘤细胞的运动性
* 侵袭性的肿瘤细胞有较强的运动性??伪足样伸展、膜流动性、向量转化等。
* 运动过程：?细胞运动前缘与基质的粘附、细胞后缘的去粘附；
* 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。
* 刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、* 刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、* 恶性细胞"定向移动"取决于其内部功能性微管复合体的完整性。
(四)血管生成与肿瘤侵袭
* 新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件
* 纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、EGF、TGF-a、TGF-p和白细胞介素-8(1L-8)。
* PD-ECGF对绝大多数细胞有极强的促分裂作用，而VEGF仅对内皮细胞有特异性靶效应。
* 调节VEGF的分泌释放是目前研究的焦点之一，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移，并且已有乐观的报道。
三、肿瘤转移-肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
(一)肿瘤细胞锚定粘附
当到达特定继发脏器时，肿瘤必须牢固地附着在脉管内皮层，这是为以后逸出血管进入继发脏器基质增殖生长的先期准备和必要条件。
肿瘤细胞-血小板簇?血小板与损伤内皮的粘附锚定在内皮表面?定位附着的关键。
另一种方式：较大的癌栓被微小脉管载获。
(二)肿瘤细胞逸出循环系统
涉及到脉管基底膜的降解、穿透以及肿瘤细胞穿过脉管后在结缔组织中的移动。
(三)肿瘤细胞定位生长
* 当肿瘤转移细胞与继发脏韶细胞接触时，可反应性地通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长
* 通过宿主自分泌和旁分泌机制产生的生长因子可调控脏器组织的修复或更新。当正常组织受到损伤如转移肿瘤灶的侵袭，这些生长因子可产生并发挥正常修复效应。但遗憾的是这些因子在促进正常组织修复更新的同时也刺激转移瘤灶细胞的增殖生长。
* 如原发肿瘤一样，当转移瘤灶体积增长到一定程度时，新生毛细血管网也随之形成。
* 转移瘤灶的肿瘤细胞亦可以通过脱落、侵袭进入循环系统产生二级转移瘤灶，这就是所谓的转移之转移。
(四)转移的休眠
* 单个或成簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，并逃避了机体的杀伤作用。也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处于一种动态平衡
* 肿瘤血管生成缺如、和正常的机体免疫功能状态，是促使转移肿瘤细胞保持长期休眠状态的两个主要因素。
四、肿瘤转移的器官选择性：
土壤和种子学说、机械和解剖学说
(一)肿瘤转移的器官选择性规律
* 胃肠道肿瘤转移具有双侧卵巢的倾向，库肯勃格瘤。
* 皮肤黑色素瘤转移大部分到肺
* 眼镜脉络膜黑色素瘤转移到肝脏。
(二)肿瘤表型的差异性
* 分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。
* 皮肤基底细胞癌、脊髓瘤、软骨肉瘤、脑恶性胶质细胞瘤具有明显局部浸润破坏，但很少转移。
* 甲状腺滤泡型腺癌、恶性皮肤黑色素瘤及某些软组织肉瘤分化好，但较早出现转移。
与以下因素密切相关：
① 细胞表面糖蛋白复合物；
② 细胞表面抗原表达；
③ 细胞膜神经节苷脂含量；
④ 细胞表面酶活性；
⑤ 细胞转运能力。
(三)组织器官微环境差异
组织器官微环境的差异分两个方面，一是原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。
(四)参与肿瘤转移器官选择性的相关因素
* 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：
* 化学趋化因子：
* 脏器相关免疫状态：
* 其它因素：成纤维细胞生长因子(FGF)、组织细胞生长因子(MGF)和EGFR等生长因子在转移器官选择性方面起相应作用。
第二节肿瘤转移的分子生物学基础
一、基因调控下的肿瘤转移
* 肿瘤转移可涉及多个癌基因与抑癌基因的改变，并与激活癌基因及抑制基因之间的失衡有关。
* 其中最具特征的是Ras基因，可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。
* 其产物膜转运蛋白尤为重要，p21蛋白功能与G蛋白相似，参与腺苷酸环化酶的激活，通过第二信使将外部刺激传入细胞内。
* 晚期卵巢癌中K-Ras的过度表达往往提示病情已进入晚期或有淋巴结转移。因此认为K-Ras可作为判断卵巢恶性肿瘤患者预后的指标之一。
* nm23是肿瘤转移抑制基因，是继抑癌基因p53后的重要突破。
* nrn23的基因产物为核苷酸二磷酸激酶(NDPK)。NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞微管的组合从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动而抑制癌的转移。
* 金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)，又称胶原酶抑制剂。使："间质胶原酶"失活，对肿瘤转移的抑制作用主要表现在侵袭阶段。
* 最近还有实验证明TIMP可能具有抑制血管生成的作用。故认为TIMP可能作为抑制肿瘤转移基因治疗的较好对象。
二，粘附因子与肿瘤转移
(一)细胞与细胞间的粘附
* 同源细胞间粘附：钙连接素系列是此类细胞内粘附的基本物质。
* 异源细胞间粘附：这种不同细胞间的粘附是肿瘤细胞表面的粘附因子与其它类细胞表面不同粘附因子之间的连接。
(二) 细胞与细胞外基质的粘附
* 细胞外基质：一是结构成分：蛋白多糖和纤维蛋白结构；二是粘附成分，纤维连接素、层粘素和玻璃体结合素。
* 细胞与细胞外基质的粘附是通过受体来达到的，其中以整合素受体占主要比例。
(三)粘附因子的种类和作用
* 整合素(integrins)：一种膜镶嵌糖蛋白。
1. 有的参与不同细胞之间的粘附连接，有的则协助细胞与细胞外基质的结合
2. 整合素作为细胞表面受体可能扮演细胞信号传导的角色，将接收的信号传递进入细胞核内。
3. 由于各种肿瘤细胞表面整合素种类不同，而各类的整合素在肿瘤生长的各个阶段表达水平也不同，这种差异在一定程度上决定肿瘤细胞的转移潜能的高低。
* 钙连接素(cadherins)
1. 主要参与同源细胞间的连接，2. E钙连接索主要分布在各种上皮组织，3. P类主要分布在上皮组织和胎盘的基底层
4. N类多分布在神经组织、心脏骨骼肌和角膜组织等
5. E钙连接素是三种钙连接素中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种。
6. 低分化肝癌大多有E钙连接素基因的丢失，高分化者丢失少。
* 免疫球蛋白类粘附因子主要参与细胞与细胞间的连接
1. ICAM-1：过度表达的黑色素瘤恶性度高，侵袭转移能力极强，病人预后差。从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统形成可溶性分子，可以帮助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。
2. VCAM-1：可能参与协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入继发器官，增大转移的几率。VCAMI也能从细胞表面游离脱落进入血循环。
3. 神经细胞粘附因子(NCAM)：是免疫球蛋白家族中的一种，最初在神经组织发现，它可能起到传导信息调控细胞生长的作用，它的丢失有可能使细胞的生长失控
4. 其它：包括癌胚抗原(CEA)、MVC-18和DCC。这三种免疫球蛋白粘附因子参与黑色索和肠管肿瘤的侵袭转移过程。
* 选择素(selectins)
1. 以上描述的细胞粘附受体都是通过蛋白与蛋白之间的结合。
2. 而选择素类粘附因子是通过碳氢键连接的。
3. L选择素存在白细胞表面，参与白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合
4. E-选择素除参与内皮细胞与颗粒细胞及白细胞结合外，还是肿瘤细胞和内皮细胞结合的主要组成。
5. P-选择素则主要参与肿瘤细胞与血小板的粘附结合。
三、血管生成和肿瘤转移
* 在肿瘤直径小于2厘米时，肿瘤生长缓慢，原发肿瘤仅局部浸润，尚不发生转移，成为所谓的"潜伏期"。只有当肿瘤继续生长直径大于2厘米，微血管逐渐形成，瘤实体随之迅速增大，进而发生扩散转移。
* 肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关关系。
* 某些血管生成素和生成因子如VEGF、EGF和FGF通过促进血管生长大大增加肿瘤转移的几率
* 血管生成抑制剂能抑制肿瘤在体内的生长和转移，但在体外培养时不能抑制肿瘤细胞的生长。
(一)血管生成过程
* 血管生成过程包括平行的血管内皮向血管生成趋化原移行生长，其过程类似于典型的伤口愈合和胚胎形成。
* 血管生成因子促进血管内皮的移行，并促使这些内皮细胞降解前进方向的基质。在血管内皮移行推进过程中可分泌尿激酶型纤维蛋白酶原活性因子(PA)和抑制因子(PN)以及金属蛋白酶和胶原蛋白酶。
* 保持蛋白溶解酶的平衡是保证新生血管形成的关键。
* 这种平衡维持移行内皮的增殖，促使新生内皮沿着自身基底膜生长逐渐形成管腔。
* 整个过程包括内皮移行、基质降解和内皮增殖。
* 任何促进血管生成的因素在很大程度可认为可增加肿瘤转移倾向。
* 肿瘤本身能诱导血管的形成，肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞生长和移行。肿瘤细胞周边的一些细胞也可能接受某些信号传递，分泌某些生长因子促进肿瘤毛细血管生成。
* 原发肿瘤血管生成是肿瘤转移的始发，继发转移瘤血管生成是转移瘤灶真正形成的落实。
* 阻断肿瘤新生血管的形成一方面遏制原发肿瘤侵袭进入脉管系统使之不发生转移，另一方面对已经形成的微小转移灶也起到抑制增殖发展的作用
* 无论是在肿瘤发生的早期还是已发生远处转移，开发应用血管生成抑制剂都将是对抗肿瘤转移、控制病情恶性程度的有效策略之一。
(二)肿瘤血管生成的调节
* 血管内皮基底膜溶解
* 内皮细胞向肿瘤组织迁移；
* 内皮细胞在迁移前沿增殖；
* 内皮细胞管道化、分支形成血管环；
* 形成新的基底膜。
已证实有多种活性物可调节肿瘤血管生成，* 这些物质直接或间接作用于血管内皮细胞，引起血管膨胀、内皮细胞变形、毛细血管芽向肿瘤组织生长，并利用内皮细胞产生的一种蛋白封闭新生血管开口端使之成为完整的管状结构。
* FGF类物质是血管生成的直接诱导剂，能促使表皮内皮细胞的再生、促进血管内皮细胞分裂，刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化运动井形成管状结构。
* VEGF较强血管生成因子，与肝素有较强亲和性，能特异结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长，并具有血管通透活性，可协助肿瘤细胞进入脉管系统
* PDGF除了能促进多种细胞加快分裂外，主要起刺激血管内皮细胞生长和趋化移行等作用。
四、纤维蛋白溶解酶及其调节因子
* 纤维蛋白酶原在纤维蛋白溶解酶擞活因子(PA)的作用下形成纤维蛋白溶解酶，后者可降解消化大多数基质物质，并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与消溶作用。
* 这种组织基质的消溶作用在肿瘤转移过程如肿瘤血管生成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中体现出极为重要的效应。
* PA在这些重要的生物过程中起重要的正调节作用；而纤维蛋白溶解酶激活抑制因子(PAI)，则起负调节作用，共同协调这些复杂的生物过程。
(一)PA的分类和功能
* PA系统包括组织型PA(t-PA)和尿激酶类PA(u-PA)......（后略) ......
第九章 肿瘤专转移
第一节肿瘤转移的基本过程
一，肿瘤多步骤转移机制
(一) 早期原发癌生长
(二)肿瘤血管生成
(三)肿瘤细胞脱落并侵人基质
(四)进入脉管系统
(五)癌栓形成
(六)继发组织器官定位生长
(七)转移癌继续扩散
二.肿瘤侵袭-肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统
* 侵袭：指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进入循环系统的过程。
* 转移：指侵袭中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。
* 侵袭和转移是同一过程中的两个不同阶段，侵袭是转移的前奏，转移是侵袭的结果。
(一)肿瘤细胞的增殖和扩展
增殖活性是肿瘤侵袭、转移的基础和前提，但侵袭与转移的实现还取决于肿瘤细胞对正常组织的破坏能力，肿瘤细胞的运动能力以及对侵袭转移中所遭遇环境的适应性等因素。
(二)肿瘤细胞的分离脱落
* 恶性肿瘤细胞的侵袭过程，首先是从瘤母体分离，然后再向周围组织侵袭。
* 瘤细胞的分离倾向与细胞结构的变化和粘附力下降密切相关。
* 肿瘤细胞表面存在的多数"微绒毛"和"足突"能影响细胞的彼此接触。
* 糖蛋白糖基化，尤其是唾液酸化，从而导致糖蛋白分子增大、糖链分支增加，影响细胞间的识别、联系和粘附力。
* 肿瘤细胞间存在钙粘连素，是钙依赖性跨膜粘附因子，分化程度较好的肿瘤高表达，分化程度低的癌肿则表达水平低。当肿瘤细胞E-钙粘连素基因发生突变时，可使非侵袭性肿瘤变为高侵袭性肿瘤。
* 肿瘤细胞表面电荷增多、细胞间隙压力的增加?促进癌细胞从原发肿瘤分离脱落。
* 肿瘤细胞?本身可产生多种酶分解细胞外基质和基底膜，* 肿瘤细胞代谢产物?多肽、乳酸?进一步溶解小血管基底膜，有助于肿瘤细胞侵入循环系统。
(三)恶性肿瘤细胞的运动性和趋化性
* 组织特异性趋化因子、结合趋化因子??增强肿瘤细胞的运动性
* 侵袭性的肿瘤细胞有较强的运动性??伪足样伸展、膜流动性、向量转化等。
* 运动过程：?细胞运动前缘与基质的粘附、细胞后缘的去粘附；
* 刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。
* 刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、* 刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、* 恶性细胞"定向移动"取决于其内部功能性微管复合体的完整性。
(四)血管生成与肿瘤侵袭
* 新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件
* 纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)、EGF、TGF-a、TGF-p和白细胞介素-8(1L-8)。
* PD-ECGF对绝大多数细胞有极强的促分裂作用，而VEGF仅对内皮细胞有特异性靶效应。
* 调节VEGF的分泌释放是目前研究的焦点之一，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移，并且已有乐观的报道。
三、肿瘤转移-肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
(一)肿瘤细胞锚定粘附
当到达特定继发脏器时，肿瘤必须牢固地附着在脉管内皮层，这是为以后逸出血管进入继发脏器基质增殖生长的先期准备和必要条件。
肿瘤细胞-血小板簇?血小板与损伤内皮的粘附锚定在内皮表面?定位附着的关键。
另一种方式：较大的癌栓被微小脉管载获。
(二)肿瘤细胞逸出循环系统
涉及到脉管基底膜的降解、穿透以及肿瘤细胞穿过脉管后在结缔组织中的移动。
(三)肿瘤细胞定位生长
* 当肿瘤转移细胞与继发脏韶细胞接触时，可反应性地通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长
* 通过宿主自分泌和旁分泌机制产生的生长因子可调控脏器组织的修复或更新。当正常组织受到损伤如转移肿瘤灶的侵袭，这些生长因子可产生并发挥正常修复效应。但遗憾的是这些因子在促进正常组织修复更新的同时也刺激转移瘤灶细胞的增殖生长。
* 如原发肿瘤一样，当转移瘤灶体积增长到一定程度时，新生毛细血管网也随之形成。
* 转移瘤灶的肿瘤细胞亦可以通过脱落、侵袭进入循环系统产生二级转移瘤灶，这就是所谓的转移之转移。
(四)转移的休眠
* 单个或成簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，并逃避了机体的杀伤作用。也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处于一种动态平衡
* 肿瘤血管生成缺如、和正常的机体免疫功能状态，是促使转移肿瘤细胞保持长期休眠状态的两个主要因素。
四、肿瘤转移的器官选择性：
土壤和种子学说、机械和解剖学说
(一)肿瘤转移的器官选择性规律
* 胃肠道肿瘤转移具有双侧卵巢的倾向，库肯勃格瘤。
* 皮肤黑色素瘤转移大部分到肺
* 眼镜脉络膜黑色素瘤转移到肝脏。
(二)肿瘤表型的差异性
* 分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移。
* 皮肤基底细胞癌、脊髓瘤、软骨肉瘤、脑恶性胶质细胞瘤具有明显局部浸润破坏，但很少转移。
* 甲状腺滤泡型腺癌、恶性皮肤黑色素瘤及某些软组织肉瘤分化好，但较早出现转移。
与以下因素密切相关：
① 细胞表面糖蛋白复合物；
② 细胞表面抗原表达；
③ 细胞膜神经节苷脂含量；
④ 细胞表面酶活性；
⑤ 细胞转运能力。
(三)组织器官微环境差异
组织器官微环境的差异分两个方面，一是原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。
(四)参与肿瘤转移器官选择性的相关因素
* 影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：
* 化学趋化因子：
* 脏器相关免疫状态：
* 其它因素：成纤维细胞生长因子(FGF)、组织细胞生长因子(MGF)和EGFR等生长因子在转移器官选择性方面起相应作用。
第二节肿瘤转移的分子生物学基础
一、基因调控下的肿瘤转移
* 肿瘤转移可涉及多个癌基因与抑癌基因的改变，并与激活癌基因及抑制基因之间的失衡有关。
* 其中最具特征的是Ras基因，可使多种细胞在产生肿瘤的同时伴有诱导转移的活性。
* 其产物膜转运蛋白尤为重要，p21蛋白功能与G蛋白相似，参与腺苷酸环化酶的激活，通过第二信使将外部刺激传入细胞内。
* 晚期卵巢癌中K-Ras的过度表达往往提示病情已进入晚期或有淋巴结转移。因此认为K-Ras可作为判断卵巢恶性肿瘤患者预后的指标之一。
* nm23是肿瘤转移抑制基因，是继抑癌基因p53后的重要突破。
* nrn23的基因产物为核苷酸二磷酸激酶(NDPK)。NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞微管的组合从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动而抑制癌的转移。
* 金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)，又称胶原酶抑制剂。使："间质胶原酶"失活，对肿瘤转移的抑制作用主要表现在侵袭阶段。
* 最近还有实验证明TIMP可能具有抑制血管生成的作用。故认为TIMP可能作为抑制肿瘤转移基因治疗的较好对象。
二，粘附因子与肿瘤转移
(一)细胞与细胞间的粘附
* 同源细胞间粘附：钙连接素系列是此类细胞内粘附的基本物质。
* 异源细胞间粘附：这种不同细胞间的粘附是肿瘤细胞表面的粘附因子与其它类细胞表面不同粘附因子之间的连接。
(二) 细胞与细胞外基质的粘附
* 细胞外基质：一是结构成分：蛋白多糖和纤维蛋白结构；二是粘附成分，纤维连接素、层粘素和玻璃体结合素。
* 细胞与细胞外基质的粘附是通过受体来达到的，其中以整合素受体占主要比例。
(三)粘附因子的种类和作用
* 整合素(integrins)：一种膜镶嵌糖蛋白。
1. 有的参与不同细胞之间的粘附连接，有的则协助细胞与细胞外基质的结合
2. 整合素作为细胞表面受体可能扮演细胞信号传导的角色，将接收的信号传递进入细胞核内。
3. 由于各种肿瘤细胞表面整合素种类不同，而各类的整合素在肿瘤生长的各个阶段表达水平也不同，这种差异在一定程度上决定肿瘤细胞的转移潜能的高低。
* 钙连接素(cadherins)
1. 主要参与同源细胞间的连接，2. E钙连接索主要分布在各种上皮组织，3. P类主要分布在上皮组织和胎盘的基底层
4. N类多分布在神经组织、心脏骨骼肌和角膜组织等
5. E钙连接素是三种钙连接素中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种。
6. 低分化肝癌大多有E钙连接素基因的丢失，高分化者丢失少。
* 免疫球蛋白类粘附因子主要参与细胞与细胞间的连接
1. ICAM-1：过度表达的黑色素瘤恶性度高，侵袭转移能力极强，病人预后差。从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统形成可溶性分子，可以帮助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。
2. VCAM-1：可能参与协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入继发器官，增大转移的几率。VCAMI也能从细胞表面游离脱落进入血循环。
3. 神经细胞粘附因子(NCAM)：是免疫球蛋白家族中的一种，最初在神经组织发现，它可能起到传导信息调控细胞生长的作用，它的丢失有可能使细胞的生长失控
4. 其它：包括癌胚抗原(CEA)、MVC-18和DCC。这三种免疫球蛋白粘附因子参与黑色索和肠管肿瘤的侵袭转移过程。
* 选择素(selectins)
1. 以上描述的细胞粘附受体都是通过蛋白与蛋白之间的结合。
2. 而选择素类粘附因子是通过碳氢键连接的。
3. L选择素存在白细胞表面，参与白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合
4. E-选择素除参与内皮细胞与颗粒细胞及白细胞结合外，还是肿瘤细胞和内皮细胞结合的主要组成。
5. P-选择素则主要参与肿瘤细胞与血小板的粘附结合。
三、血管生成和肿瘤转移
* 在肿瘤直径小于2厘米时，肿瘤生长缓慢，原发肿瘤仅局部浸润，尚不发生转移，成为所谓的"潜伏期"。只有当肿瘤继续生长直径大于2厘米，微血管逐渐形成，瘤实体随之迅速增大，进而发生扩散转移。
* 肿瘤实体内微血管的数量与肿瘤转移的潜能成正相关关系。
* 某些血管生成素和生成因子如VEGF、EGF和FGF通过促进血管生长大大增加肿瘤转移的几率
* 血管生成抑制剂能抑制肿瘤在体内的生长和转移，但在体外培养时不能抑制肿瘤细胞的生长。
(一)血管生成过程
* 血管生成过程包括平行的血管内皮向血管生成趋化原移行生长，其过程类似于典型的伤口愈合和胚胎形成。
* 血管生成因子促进血管内皮的移行，并促使这些内皮细胞降解前进方向的基质。在血管内皮移行推进过程中可分泌尿激酶型纤维蛋白酶原活性因子(PA)和抑制因子(PN)以及金属蛋白酶和胶原蛋白酶。
* 保持蛋白溶解酶的平衡是保证新生血管形成的关键。
* 这种平衡维持移行内皮的增殖，促使新生内皮沿着自身基底膜生长逐渐形成管腔。
* 整个过程包括内皮移行、基质降解和内皮增殖。
* 任何促进血管生成的因素在很大程度可认为可增加肿瘤转移倾向。
* 肿瘤本身能诱导血管的形成，肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞生长和移行。肿瘤细胞周边的一些细胞也可能接受某些信号传递，分泌某些生长因子促进肿瘤毛细血管生成。
* 原发肿瘤血管生成是肿瘤转移的始发，继发转移瘤血管生成是转移瘤灶真正形成的落实。
* 阻断肿瘤新生血管的形成一方面遏制原发肿瘤侵袭进入脉管系统使之不发生转移，另一方面对已经形成的微小转移灶也起到抑制增殖发展的作用
* 无论是在肿瘤发生的早期还是已发生远处转移，开发应用血管生成抑制剂都将是对抗肿瘤转移、控制病情恶性程度的有效策略之一。
(二)肿瘤血管生成的调节
* 血管内皮基底膜溶解
* 内皮细胞向肿瘤组织迁移；
* 内皮细胞在迁移前沿增殖；
* 内皮细胞管道化、分支形成血管环；
* 形成新的基底膜。
已证实有多种活性物可调节肿瘤血管生成，* 这些物质直接或间接作用于血管内皮细胞，引起血管膨胀、内皮细胞变形、毛细血管芽向肿瘤组织生长，并利用内皮细胞产生的一种蛋白封闭新生血管开口端使之成为完整的管状结构。
* FGF类物质是血管生成的直接诱导剂，能促使表皮内皮细胞的再生、促进血管内皮细胞分裂，刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化运动井形成管状结构。
* VEGF较强血管生成因子，与肝素有较强亲和性，能特异结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长，并具有血管通透活性，可协助肿瘤细胞进入脉管系统
* PDGF除了能促进多种细胞加快分裂外，主要起刺激血管内皮细胞生长和趋化移行等作用。
四、纤维蛋白溶解酶及其调节因子
* 纤维蛋白酶原在纤维蛋白溶解酶擞活因子(PA)的作用下形成纤维蛋白溶解酶，后者可降解消化大多数基质物质，并且可促使胶原酶原变为活性的胶原酶共同参与消溶作用。
* 这种组织基质的消溶作用在肿瘤转移过程如肿瘤血管生成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中体现出极为重要的效应。
* PA在这些重要的生物过程中起重要的正调节作用；而纤维蛋白溶解酶激活抑制因子(PAI)，则起负调节作用，共同协调这些复杂的生物过程。
(一)PA的分类和功能
* PA系统包括组织型PA(t-PA)和尿激酶类PA(u-PA)......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 肿瘤的细胞和分子生物学2020最新版.pdf
- 《牛津肿瘤手册》oxford.handbook.of.oncology.Oxford.University.Press.影印版.pdf
- 乳腺肿瘤病理及对临床治疗的指导.pdf
- 古今名医临证金鉴--肿瘤卷.pdf
- 热疗对血管内皮细胞增殖和迁移的影响及其在肿瘤热疗中的意义.PDF
- 热疗为什么可以治疗肿瘤.PDF
- 《中医肿瘤食疗学》扫描版.pdf
- 《孙秉严治疗肿瘤临床经验》.孙秉严.扫描版.pdf
- 临床肿瘤热疗的几点思考.PDF
- 星形细胞肿瘤的病理诊断和鉴别诊断.pdf
- 生殖器肿瘤.pdf
- [180-临床技术操作规范：肿瘤学分册].中华医学会.扫描版.pdf
- NK细胞抗肿瘤免疫效应机制研究进展.PDF
- 《肿瘤病防治一本通》扫描版.pdf
- 肿瘤的细胞生物学(2007).pdf