冠心病、高血压伴糖耐量异常患者的治疗策略 .doc
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冠心病、高血压伴糖耐量异常患者的治疗策略
北京大学人民医院 作者：孙宁玲2008-5-10
关键字：ACE研究冠心病合并糖尿病血糖糖尿病
患者一般情况：
姓名：杨** 性 别： □ 男■ 女
年龄：69y入院时间：2006年 1 月
入院情况
主诉：间断胸痛、胸闷4余年，加重5天入院
现病史：近三年常在明显运动时出现出现心前区闷痛，伴大汗、心悸、气短。疼痛无肩背放射，持续约15-30分钟。应用速效救心丸10粒2~3分钟可缓解。近一年上述疼痛在无诱因下每月发作2次。5天前，无诱因再次出现胸痛发作，疼痛性质较前相似，但发作频率明显增加，2~4次/日，每次持续10-20分钟，心悸明显，自测脉率间歇8~10次/分。
既往史：高血压病史20余年，最高可达150/100mmHg，一直应用复方降压片2# tid及心痛定1#tid，血压可控制在110-140/64-88mmHg左右。发现高血脂近12年，未进一步诊治。
个人史：不嗜烟酒。婚育史无特殊。
家族史：父亲因冠心病早逝，无高血压、糖尿病家族史
体格检查：BP 136/70mmHg，腹围98cm, BMI28 kg/cm,心界无扩大，心率70次/分，律齐，心前区可及2/6级收缩期杂音，未闻及心包摩擦音。肺。双下肢无浮肿。
辅助检查：一月前无症状时查体空腹血糖5.6 mmol/L。当有症状时急诊查空腹血糖7.0 mmol/L，TC 5.8 mmol/L,LDL-C3.4mmol/L,TG 2.4 mmol/L。心肌酶谱：CK 52 u/l 、CKMB 0 ng/ml、cTnI 0.05 ng/ml。
入院诊断：
1、胸痛待查--冠状动脉硬化性心脏病？不稳定性心绞痛、心功能 II级
2、高血压，极高危，药物控制后正常血压；
3、高脂血症
治疗经过
入院后检查： 血、尿、便常规无异常； 肝肾功能正常；血脂：LDL-C 2.8 mmol/L ，HDL-C 1.0 mmol/L ，CHO 5.4 mmol/L，TG 2.2mmol/L；血糖：FPG 6.5 mmol/L。
入院次日行冠脉造影，术中见前降支近段40%弥漫性狭窄，远段70%×5mm狭窄；回旋支近段90%×5mm狭窄；右冠支架近段90%×10mm狭窄。
诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病。
患者由于拒绝介入治疗，而采用药物治疗： 阿斯匹林100 mg /天 ；舒降之20 mg/天；倍他乐克 50 mg/BID ；欣康40 mg QD ；培哚普利4 mg/天
住院1周后行OGTT，空腹血糖为5.8mmol/l，OGTT2小时血糖10.3 mmol/l，增加诊断：糖耐量低减 IGT
通过以上方案治疗：心绞痛症状逐渐缓解；BP控制在128/68 mmHg；血脂：TC 3.5 mmol/L、LDL-C 2.0 mmol/L 、TG2.0 mmol/L；空腹血糖 5.8 mmol/L
经过12天住院治疗出院
出院后1月门诊复查OGTT，空腹血糖5.4mmol/L，餐后2小时血糖(指血)8.2 mmol/L
此患者在常规冠心病治疗的基础上首先进行生活方式干预，每日限盐6g,主食建议每日少于5两，但患者由于冠心病活动明显减少，又无法控制主食的摄入量。
2月后复查OGTT，餐后血糖仍在8.4 mmol/L
如何开展下一步治疗？
讨论：
冠心病、高血压当伴糖耐量异常的时候
1、是否需要干预？如何看待空腹血糖及餐后高血糖？
ESC新的心血管诊治指南公布，新指南更加强调了生活方式的调整，特别是体力劳动和体育锻炼、戒烟和控制体重等措施(1)IDF预防共识提出：生活方式干预有效的潜标准(2)体重在1月内下降2KG，或半年内降低5%,或稳定的血糖降低，并非所有高危人群都能接受生活方式干预并达到以上目标，因此其他方式(包括药物干预)是非常必要的。DECODE、DECODA等研究证实(3)：心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖STOP-NIDDM(4)、MeRIA7(5)等研究显示降低餐后高血糖使患者心血管显著受益：因此在生活方式干预可能性较少的情况下，可以考虑药物的干预治疗，此患者有明确的不稳定心绞痛，属于极高危。不可能经过过量的运动来降低体重改善餐后血糖，因此对餐后高血压的药物干预可能是个方向。2、假如需要干预？应当如何管住一些问题？首先是目标血糖的达标，七次选用恰当的降低餐后血糖药物。我们看一下IDF对餐后血糖的建议。
2、假如需要干预？如何治疗？
IDF餐后指南重要建议
餐后两小时血糖不得超过7.8mmol/L(140mg/dl)，同时避免低血糖
应进行血糖自我监测(SMBG)，由于这是目前最具可操作性的监测餐后血糖方法
按需要监测治疗用药以使餐后血糖治疗达标
指南推荐的降低餐后血糖药物
传统的治疗药物包括：α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、胰岛素
新型药物：GLP-1、DPP-4
各类降糖药的安全性
双胍类增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用，葡萄糖通过糖酵解后生成丙酮酸，丙酮酸在缺氧的情况下，在乳酸脱氢酶催化下转化为乳酸。在正常状态下乳酸产生量不多.对体内的酸碱度影响不大，但在运动和低氧的情况下，NADH蓄积，抑制了乙酰辅酶A的形成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，乳酸在体内的产生量就要成倍的上升，以致影响体内的酸碱代谢，重者可至乳酸酸中毒。肾功能不全、心衰及严重心肺疾病、严重感染和手术、低血压和缺氧，以及酗酒等都可以出现缺血、缺氧，导致体内乳酸蓄积，而出现酸中毒。(6)而罗格列酮在冠心病患者中使用存在一定的问题。Nissen去年在新英格兰杂志发表的文章中纳入了42项研究的荟萃分析中，患者的平均年龄为56岁，平均基线糖化血红蛋白水平约8.2%。与对照组相比，罗格列酮组心梗的比值比为1.43 (95% 置信区间 1.03-1.98; P=0.03)，心血管死亡比值比为1.64 (95% CI,0.98-2.74; P=0.06)。而阿卡波糖对于心内科患者来说，没有心血管病禁忌。而其他的药物，如：罗格列酮需要注意：心衰(心功能纽约分级达3、4级)和水肿的患者慎用；而二甲双胍，则应当注意：心力衰竭、急性心肌梗死、严重心肺疾患的患者是禁忌症，并且老年人需慎用，二甲双胍更适合年轻的、肥胖的糖尿病患者。由此可见，阿卡波糖是适合心血管病患者降糖治疗的。(8)(9)阿卡波糖与其它降糖药联合应用，可以减少低血糖发生率。阿卡波糖(acarbose)与优降糖联合使用，不但可以改善协调控制，同时减少低血糖发生危险(10)。
3、如何对此患者进行临床风险的评估？
这里介绍欧美常用的2个心血管疾病风险评估工具：
表2 (2007 ESC /ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension)
多个研究结果证实，危险因素越多心血管疾病风险越高。我国一项5000人的高血压患者血糖情况流行病学调查初步显示，在未诊断糖尿病的高血压患者中，空腹血糖<5.6mmol/l的情况下，以OGTT仍有16.0的高血糖(11)。UKPDS 23研究显示，高血脂和高血压增加糖尿病患者心血管风险(12)国内外均有大型流行病学调查显示，心血管相关疾病均与餐后高血压相关。欧洲心脏调查(13)及中国心脏调查发现对冠心病患者单纯检测FPG会漏诊2/3以上的新诊断高血糖2007年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南中明确指出未诊断糖尿病的心血管疾病患者应检测OGTT(15)这与2006年《冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识》的意见不谋而合，"共识"建议在所有的冠心病患者中，未诊断为糖尿病者，应常规行OGTT检测；还提出了较为适合我国国情的诊疗流程。
ESC/EASD联合指南中对以空腹和餐后血糖升高、以胰岛素抵抗和胰岛素缺乏为主的患者区别对待。提出对于餐后血糖升高的患者，α-糖苷酶抑制剂为一线用药(15)。基于以上循证医学证据以及指南和专家共识，根据患者的目前的个体状态(冠心病，极高危，无法进行常规的有氧运动，不可改变的以碳水化合物的主餐为主的饮食习惯)，此患者接受了拜唐苹50mg Tid治疗，3个月后患者OGTT试验复查，餐前：5.4 mmol/L，餐后2小时：7.4 mmol/L
讨论：
中国人饮食结构中碳水化合物含量高，与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高(16)拜唐苹(Glucobay)?可使碳水化合物热卡/总热卡>50%患者的HbA1c降低1.5-2%，这是拜唐苹在中国患者能够得到广泛应用的重要原因之一。
参考文献：
1、Ian Graham, Chairperson, Dan Atar, Oslo, et al. Eur J Cardio P&R 2007,14(Supp 2):E1-E40.
2、Alberti K G M M, et al. Diabet. Med. 2007，24, 451-463
3、akagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385-94.)
4、hiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.
5、Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10-16
6、潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007.
7、Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.
8、ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases.
Eur Heart J 2007;28:88-136.
9、ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30
Suppl 1:S4-S41.
10、Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51.
11、王鸿懿,孙宁玲,喜扬等. 高血压患者糖代谢状况调查与筛查结果分析.北京大学学报(医学版)2007.(39).6.603~606
12、UKPDS 23. BMJ 1998; 316:823-6
13、Bartnik M, et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90.
14、Da-Yi Hu. European Heart Journal (2006) 27, 2573-2579.；
15、ESC-EASD. Eur Heart J 2007;28:88-136.
16、Zhou BF, et al. J Hum Hypertension 2003;17(9):623-30
冠心病、高血压伴糖耐量异常患者的治疗策略
北京大学人民医院 作者：孙宁玲2008-5-10
关键字：ACE研究冠心病合并糖尿病血糖糖尿病
患者一般情况：
姓名：杨** 性 别： □ 男■ 女
年龄：69y入院时间：2006年 1 月
入院情况
主诉：间断胸痛、胸闷4余年，加重5天入院
现病史：近三年常在明显运动时出现出现心前区闷痛，伴大汗、心悸、气短。疼痛无肩背放射，持续约15-30分钟。应用速效救心丸10粒2~3分钟可缓解。近一年上述疼痛在无诱因下每月发作2次。5天前，无诱因再次出现胸痛发作，疼痛性质较前相似，但发作频率明显增加，2~4次/日，每次持续10-20分钟，心悸明显，自测脉率间歇8~10次/分。
既往史：高血压病史20余年，最高可达150/100mmHg，一直应用复方降压片2# tid及心痛定1#tid，血压可控制在110-140/64-88mmHg左右。发现高血脂近12年，未进一步诊治。
个人史：不嗜烟酒。婚育史无特殊。
家族史：父亲因冠心病早逝，无高血压、糖尿病家族史
体格检查：BP 136/70mmHg，腹围98cm, BMI28 kg/cm,心界无扩大，心率70次/分，律齐，心前区可及2/6级收缩期杂音，未闻及心包摩擦音。肺。双下肢无浮肿。
辅助检查：一月前无症状时查体空腹血糖5.6 mmol/L。当有症状时急诊查空腹血糖7.0 mmol/L，TC 5.8 mmol/L,LDL-C3.4mmol/L,TG 2.4 mmol/L。心肌酶谱：CK 52 u/l 、CKMB 0 ng/ml、cTnI 0.05 ng/ml。
入院诊断：
1、胸痛待查--冠状动脉硬化性心脏病？不稳定性心绞痛、心功能 II级
2、高血压，极高危，药物控制后正常血压；
3、高脂血症
治疗经过
入院后检查： 血、尿、便常规无异常； 肝肾功能正常；血脂：LDL-C 2.8 mmol/L ，HDL-C 1.0 mmol/L ，CHO 5.4 mmol/L，TG 2.2mmol/L；血糖：FPG 6.5 mmol/L。
入院次日行冠脉造影，术中见前降支近段40%弥漫性狭窄，远段70%×5mm狭窄；回旋支近段90%×5mm狭窄；右冠支架近段90%×10mm狭窄。
诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病。
患者由于拒绝介入治疗，而采用药物治疗： 阿斯匹林100 mg /天 ；舒降之20 mg/天；倍他乐克 50 mg/BID ；欣康40 mg QD ；培哚普利4 mg/天
住院1周后行OGTT，空腹血糖为5.8mmol/l，OGTT2小时血糖10.3 mmol/l，增加诊断：糖耐量低减 IGT
通过以上方案治疗：心绞痛症状逐渐缓解；BP控制在128/68 mmHg；血脂：TC 3.5 mmol/L、LDL-C 2.0 mmol/L 、TG2.0 mmol/L；空腹血糖 5.8 mmol/L
经过12天住院治疗出院
出院后1月门诊复查OGTT，空腹血糖5.4mmol/L，餐后2小时血糖(指血)8.2 mmol/L
此患者在常规冠心病治疗的基础上首先进行生活方式干预，每日限盐6g,主食建议每日少于5两，但患者由于冠心病活动明显减少，又无法控制主食的摄入量。
2月后复查OGTT，餐后血糖仍在8.4 mmol/L
如何开展下一步治疗？
讨论：
冠心病、高血压当伴糖耐量异常的时候
1、是否需要干预？如何看待空腹血糖及餐后高血糖？
ESC新的心血管诊治指南公布，新指南更加强调了生活方式的调整，特别是体力劳动和体育锻炼、戒烟和控制体重等措施(1)IDF预防共识提出：生活方式干预有效的潜标准(2)体重在1月内下降2KG，或半年内降低5%,或稳定的血糖降低，并非所有高危人群都能接受生活方式干预并达到以上目标，因此其他方式(包括药物干预)是非常必要的。DECODE、DECODA等研究证实(3)：心血管死亡风险增加主要归因于餐后高血糖STOP-NIDDM(4)、MeRIA7(5)等研究显示降低餐后高血糖使患者心血管显著受益：因此在生活方式干预可能性较少的情况下，可以考虑药物的干预治疗，此患者有明确的不稳定心绞痛，属于极高危。不可能经过过量的运动来降低体重改善餐后血糖，因此对餐后高血压的药物干预可能是个方向。2、假如需要干预？应当如何管住一些问题？首先是目标血糖的达标，七次选用恰当的降低餐后血糖药物。我们看一下IDF对餐后血糖的建议。
2、假如需要干预？如何治疗？
IDF餐后指南重要建议
餐后两小时血糖不得超过7.8mmol/L(140mg/dl)，同时避免低血糖
应进行血糖自我监测(SMBG)，由于这是目前最具可操作性的监测餐后血糖方法
按需要监测治疗用药以使餐后血糖治疗达标
指南推荐的降低餐后血糖药物
传统的治疗药物包括：α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、胰岛素
新型药物：GLP-1、DPP-4
各类降糖药的安全性
双胍类增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用，葡萄糖通过糖酵解后生成丙酮酸，丙酮酸在缺氧的情况下，在乳酸脱氢酶催化下转化为乳酸。在正常状态下乳酸产生量不多.对体内的酸碱度影响不大，但在运动和低氧的情况下，NADH蓄积，抑制了乙酰辅酶A的形成，使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸，乳酸在体内的产生量就要成倍的上升，以致影响体内的酸碱代谢，重者可至乳酸酸中毒。肾功能不全、心衰及严重心肺疾病、严重感染和手术、低血压和缺氧，以及酗酒等都可以出现缺血、缺氧，导致体内乳酸蓄积，而出现酸中毒。(6)而罗格列酮在冠心病患者中使用存在一定的问题。Nissen去年在新英格兰杂志发表的文章中纳入了42项研究的荟萃分析中，患者的平均年龄为56岁，平均基线糖化血红蛋白水平约8.2%。与对照组相比，罗格列酮组心梗的比值比为1.43 (95% 置信区间 1.03-1.98; P=0.03)，心血管死亡比值比为1.64 (95% CI,0.98-2.74; P=0.06)。而阿卡波糖对于心内科患者来说，没有心血管病禁忌。而其他的药物，如：罗格列酮需要注意：心衰(心功能纽约分级达3、4级)和水肿的患者慎用；而二甲双胍，则应当注意：心力衰竭、急性心肌梗死、严重心肺疾患的患者是禁忌症，并且老年人需慎用，二甲双胍更适合年轻的、肥胖的糖尿病患者。由此可见，阿卡波糖是适合心血管病患者降糖治疗的。(8)(9)阿卡波糖与其它降糖药联合应用，可以减少低血糖发生率。阿卡波糖(acarbose)与优降糖联合使用，不但可以改善协调控制，同时减少低血糖发生危险(10)。
3、如何对此患者进行临床风险的评估？
这里介绍欧美常用的2个心血管疾病风险评估工具：
表2 (2007 ESC /ESH Guidelines for the Management of Arterial Hypertension)
多个研究结果证实，危险因素越多心血管疾病风险越高。我国一项5000人的高血压患者血糖情况流行病学调查初步显示，在未诊断糖尿病的高血压患者中，空腹血糖<5.6mmol/l的情况下，以OGTT仍有16.0的高血糖(11)。UKPDS 23研究显示，高血脂和高血压增加糖尿病患者心血管风险(12)国内外均有大型流行病学调查显示，心血管相关疾病均与餐后高血压相关。欧洲心脏调查(13)及中国心脏调查发现对冠心病患者单纯检测FPG会漏诊2/3以上的新诊断高血糖2007年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南中明确指出未诊断糖尿病的心血管疾病患者应检测OGTT(15)这与2006年《冠心病患者合并高血糖诊治中国专家共识》的意见不谋而合，"共识"建议在所有的冠心病患者中，未诊断为糖尿病者，应常规行OGTT检测；还提出了较为适合我国国情的诊疗流程。
ESC/EASD联合指南中对以空腹和餐后血糖升高、以胰岛素抵抗和胰岛素缺乏为主的患者区别对待。提出对于餐后血糖升高的患者，α-糖苷酶抑制剂为一线用药(15)。基于以上循证医学证据以及指南和专家共识，根据患者的目前的个体状态(冠心病，极高危，无法进行常规的有氧运动，不可改变的以碳水化合物的主餐为主的饮食习惯)，此患者接受了拜唐苹50mg Tid治疗，3个月后患者OGTT试验复查，餐前：5.4 mmol/L，餐后2小时：7.4 mmol/L
讨论：
中国人饮食结构中碳水化合物含量高，与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高(16)拜唐苹(Glucobay)?可使碳水化合物热卡/总热卡>50%患者的HbA1c降低1.5-2%，这是拜唐苹在中国患者能够得到广泛应用的重要原因之一。
参考文献：
1、Ian Graham, Chairperson, Dan Atar, Oslo, et al. Eur J Cardio P&R 2007,14(Supp 2):E1-E40.
2、Alberti K G M M, et al. Diabet. Med. 2007，24, 451-463
3、akagami T, et al. Diabetologia 2004;47:385-94.)
4、hiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.
5、Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10-16
6、潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007.
7、Nissen SE. N Engl J Med. 2007 Jun 14;356(24):2457-71.
8、ESC/EASD Guidelines on diabetes, prediabetes and cadiovascular diseases.
Eur Heart J 2007;28:88-136.
9、ADA. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2007 Jan;30
Suppl 1:S4-S41.
10、Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51.
11、王鸿懿,孙宁玲,喜扬等. 高血压患者糖代谢状况调查与筛查结果分析.北京大学学报(医学版)2007.(39).6.603~606
12、UKPDS 23. BMJ 1998; 316:823-6
13、Bartnik M, et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90.
14、Da-Yi Hu. European Heart Journal (2006) 27, 2573-2579.；
15、ESC-EASD. Eur Heart J 2007;28:88-136.
16、Zhou BF, et al. J Hum Hypertension 2003;17(9):623-30
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