第14章 肿瘤内科治疗及抗癌新药的临床研究 .doc
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参见附件(120KB)。
第十四章 肿瘤内科治疗及抗癌新药
* 氮芥?淋巴瘤，现代肿瘤化疗的序幕。
* 氨甲蝶呤?小儿急性淋巴细胞性白血病
* 化疗：绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤和小细胞肺癌等等。
一、常用抗癌物及作用机制概要
(一) 烷化剂
* 烷化剂是第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。
* 烷化剂的细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌岭和腺嘌吟联结，或在DNA和蛋白质之间形成交联，这些均影响DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡
* 周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些生长缓慢的肿瘤如多发性骨髓瘤也有效；
* 量效曲线的直线上升，故成为癌症超大剂量化疗的主要药物
主要包括氮芥类的
氮芥(NH2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、瘤可宁(TEM)、苯丙氨酸氮芥(PAM)；
亚硝脲类的
卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)；
三嗪类的
氮烯咪胺(dacarbazine)；
磺酸酯类的马利兰(BUS)
乙烯亚胺类的噻替哌(thiotepa)、六甲嘧胺(HMM)。
(二)抗代谢类药物
* 与体内某些代谢物相似，但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。
* 氨甲蝶吟(MTX)是叶酸的拮抗物，强力抑制二氢叶酸还原酶。
* 5-FU主要产生二种活性物，一为氟脲三磷(FUTP)，结合到肿瘤细胞的RNA上，干扰其功能；另一个是通过脲苷激酶的作用.生成"氟去氧脲一磷(FdUMP)"，它抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的DNA合成，是5-FU的主要抗肿瘤机制。
* 阿糖胞苷(Ara-C)在体内转化为"阿糖胞三磷(Ara-CTP)"才能发挥抗癌作用。阻止DNA链的延长和引起链断裂
* 6-琉嘌呤(6-MP)和6-硫尿嘌吟(6-TG)能分别阻断(次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸)及(鸟嘌呤核苷酸)?阻断核酸的合成。
(三)抗肿瘤抗生素类
* 蒽环类：包括阿霉素(ADR)、柔红霉素(DAM)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、表阿霉素(epirubicin)、去甲柔红霉素(idarubicin)、米托葸醌(mitoxatrone)等。葸环类抗生素与放线菌素D即更生霉素(actinomycin D，Act-D)的作用机制相似，与DNA结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNA的RNA合成；
* 博莱霉素(bleomycin，BLM)是直接损害DNA模板，使DNA单链断裂；
* 丝裂霉素(mitomycin，MMC)能与DNA的双螺旋形成交联，抑制DNA的复制；
* 光神霉素(mithrmycin)也与DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，从而影响RNA的合成；
* 链黑霉素(streptozotocin)对DNA合成显示出选择性抑制，可引起DNA降解或单链断裂。
(四)抗肿瘤的植物类药物
* 长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春碱酰胺(VDS)、失碳长春花碱(VRL)等，作用靶点是微管，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。
* 紫杉醇(paclitaxe1)和泰素帝(docetaxel)能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。
* 鬼臼乙叉甙(etoposide，VPl6-213)和鬼臼噻吩甙(VM-26)?主要抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用，阻止DNA的复制。
* 羟基喜树碱及Topotecan、Irinotecan等则通过抑制拓扑异构酶I的活性而阻止DNA的复制。
(五)铂类
* 主要是与DNA双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。
* 主要包括顺铂(DDP)、卡铂(CBDCA)、苹酸铂(L-OHP)和乐铂(loboplatin)等
* 卡铂、草酸铂和乐铂的肾毒性和胃肠道毒性均较顺铂轻。
(六)其它
* 甲基苄肼(procarbizine，PCZ)形成活性甲基与DNA起烷化作用
* 左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-asp)使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受阻。
二、细胞周期动力学与抗癌药物
* 细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子细胞有丝分裂结束之间的间隔
* 细胞经过一个周期所需要的咖司称为细胞周期时间。
* 有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期(G1)，进入DNA合成期(S)，完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期(G2)，细胞又再进行丝状分裂(M期)。
* 有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，常称为G0期。
* G0期的细胞与Gl期的细胞的区别是对正常启动DNA合成的信号尢反应。
* 但是，处G0期的细胞并不是死细咆，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞可以作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖细胞群中井补充到组织中。
* s期特异性药物：主要作用系阻碍DNA的生物合成，仅作用于细胞增殖的S期，如MTX、5-FU、6-MP、Ara-C等。
* M期特异性药物：主要损伤纺锤体，使丝状分裂停滞于分裂中期(M朋)，如VLB、VCR、VDS、Taxol等，这些药物称之为。
* S期与M期特异性药物均系作用于某一特定的时相，故通称为周期特异性药物。
* 而直接破坏或损伤DNA的药物，如烷化剂、甲基苄肼、顺铂、亚硝脲类等，不论细胞处于哪一时相，均可起杀伤作用，称之为周期非特异性药物
* 周期非特异性药物对肿瘤细胞的杀伤力一般较周期特异性的药物强，且随着药物浓度的升高，对肿瘤细胞的杀伤作用越明显，特别是此类药物对G0期的细胞亦有作用，故对增殖比率(generation fraction，GF)低的肿瘤也有作用。因此在实体瘤常规化疗和超大剂量化疗方案的组成中经常必不可少。
* 而周期特异性药物仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱，单独使用较难达到彻底的抗肿瘤效果。
三、化疗药物的耐药机制
* 肿瘤位于药物不能达到部位(中枢神经系统和睾丸)，成为复发的部位。
* 抗药性机制可有多方面：
1. 肿瘤对抗癌药物的摄取减少，2. 药物活化酶的量减少或活性减低，药物去活酶含量或活性增加，3. 药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变
4. 肿瘤细胞的DNA修复增加，5. 细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排除增加等等。
6. 这些耐药性部分可以通过逐渐增加药物剂量，直到对正常组织出现轻度毒性而得到克服。另外，可通过使用联合化疗，从多个靶点代谢途径打击肿瘤细胞来克服杭药性。
* 恶性肿瘤细胞耐药的遗传基础：肿瘤细胞在增殖过程中，每次突变可导致对某种药物发生抗药，同时对多种药物发生抗药的机会远较小。为防止抗药性的产生，应尽早在肿瘤负荷最低时，短期内足量使用多种有效的抗癌药，以便及时充分杀灭敏感的及对个别药物抗药的瘤细胞，防止其增殖形成优势。使用无交叉抗药作用的化疗方案：序贯交替治疗方案，如用MOPP/ABV方案治疗霍奇金病；
* 有些肿瘤(主要为实体瘤)对化疗不敏感，是由于多量瘤细胞处于非增殖的G0期。由于肿瘤负荷愈大，增殖比率愈低，G0细胸所占比例愈高。故防治此类抗药性的关键在于尽早治疗，并应用一切手段(包括手术、放疗)减少肿瘤负荷。并有人试用持续长时间静脉输注抗癌药来克服此类抗药性。
* 发现肿瘤细胞有多药抗药性，即患者同时对多种作用机制不同的抗癌药均发生抗药
四、多药耐药性
* 多药抗药性：指恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗癌药的抗药性。
* 肿瘤细胞对抗癌药物产生杭药性是化疗失败的主要原因。
* 引起抗药性的原因很多，目前很引人注目是多药抗药性(multidrug resistance，MDR)，或称多向抗药性(pleiotropic drug resistance)。
* 多见于天然来源的抗癌药如长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇类和蒽环类抗生素
* 多药抗药性的共同特点是：
* 一般为亲脂性的药物，分子量在300-900D之间；
* 药物进入细胞是通过被动扩散；
* 药物在MDR细胞中的积聚比敏感细胞少，结果胞内的药物浓度不足而未能致细胞毒性作用；MDR细胞膜上多有特殊的蛋白，称为P-糖蛋白，编码此蛋白的MDR基固有明显的扩增
* MDR细胞膜糖蛋白的过度表达。膜糖蛋白的水平与抗药性及细胞内的药物积聚减少程度呈正相关，可能与细胞膜的通透性(permeability)有关，故称这种膜糖蛋白为P-糖蛋白，编码此P糖蛋白的基因为MDR基因。P-糖蛋白具有膜转运蛋白的许多结构特征，与抗癌药物结合，通过ATP提供能量，将药物从胞内泵出胞外，抗癌药物在胞内的浓度就不断下降，其细胞毒性作用因此减弱或消失，出现抗药现象。
* 钙离子通道拮抗剂如异搏定、硫氮蕈酮、硝苯吡啶、钙调蛋白抑制剂如三氟拉嗪、氯丙嗪和奎尼丁、利血平等亦能与P-糖蛋白结合，且可有效地与抗癌药物竞争同一结合部位.使抗癌药物不再或减少从胞内泵出胞外，从而在细胞内不断积聚，多药抗药性得以克服或纠正。这-现象已经在体外和体内实验中得到证实。但临床上如异搏定的最大耐受浓度限制了临床的使用。更安全的可逆转多药抗药性的药物正在研究中。
第三节抗癌药物的合理使用及化学治疗在临床上的应用
- 化学治疗与肿瘤细胞增殖动力学
* 肿瘤是指数性生长的。30次倍增?可达109?形成约1g的肿瘤(lcm)，成为临床可诊断的肿瘤病灶。
* 多数常用的化疗药物剂量与肿瘤细胞的存活呈线性关系。抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循一级动力学(first order kinetics)的规律，即一定量的抗癌药物杀灭一定比率，而非固定数量的恶性细胞。每次化疗只能杀伤-定比例肿瘤细胞，需多疗程才能尽可能杀灭肿瘤。
* 这说明为什么肿瘤化疗需要多疗程的反复治疗。而临床完全缓解，只是表示肿瘤细胞降低到109以下，并不等于治愈。如即刻停止治疗，残留的肿瘤细胞又开始增殖倍增，经若干时间后，将超出109，达到临床复发。
* 另一方面，化疗药物剂量的高低与肿瘤细胞残存的数目也密切相关。在治疗病人时给予足够剂量和疗程是一个重要的目标。
* 根治性化学治疗必须杀灭所有的恶性细胞，即所谓完全杀灭(total kill)，这-概念正是基于以上理论而产生的。要治愈一例癌症患者，必须清除其体内所有恶性细胞。如体内有残留的恶性细胞，经若干次的增殖，肿瘤亦将复发。
* 因此，有效的根治化疗应包括(诱导缓解化疗阶段)和(缓解后的巩固与强化治疗阶段)。
* 诱导缓解化疗阶段是使肿瘤细胞数降至109以下，以达到临床完全缓解；
* 而缓解后的巩固与强化治疗阶段使肿瘤细胞继续受到杀伤，直至全部杀灭。
* 但经反复给药后，肿瘤细胞往往产生抗药性，使治疗敏感性降低。因此，巩固强化期的治疗常常更为困难，需要反复强烈的多疗程化疗，有时需换用或加用与原诱导方案无交叉抗药的、新的有效治疗方案才有希望取得真正的治愈。
二、剂量强度概念
* 对药物敏感的肿瘤，限制化疗疗效的因素?合适的药物剂量。
* 化疗药物的剂量疗效曲线多数呈陡峭的直线状；部分开始是直线，以后才变成平台型。动物试验也证实，按常规剂量的80%量给药，完全缓解率明显下降；而且在达到完全缓解后的巩固治疗中，将药物剂量降低20%，复发率也增高。
* 由于药物的急性毒性作用(非威胁生命的)，患者的治疗剂量经常被降低，化疗间隙期被延长，结果疗效果明显下降。
* 剂量强度(dose intensity)的概念：不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药物的剂量如何，均以每周mg/m2表示。
* 相对剂量强度：实际给药剂量强度与人为的标准剂量强度之比。
* 在临床化疗，不论减低每次给药剂量，或延长间隔时间，剂量强度均有降低。
* 平均来说，剂量降低20%，疗效降低50%。
* 化疗剂量强度与治疗效果明显相关
* 对有治愈可能的患者，应尽可能使用可耐受的最大剂量强度的化疗以保证疗效。
* 粒细胞集落刺激因子、自身骨髓移植、或末梢血液造血干细胞移植的支持下，使用高剂量强度化疗以提高化疗疗效，已日益引起重视。
三、多种药物联合化疗
* 肿瘤由许多肿瘤细胞构成。只有部分细胞处于活跃增殖状态，其它细胞则处于相对静止的非增殖状态(G0期)。活跃增殖细胞占总体细胞数的比率，称为增殖比率。如将作用于不同时相的药物联合使用，则可望达到一次大量杀灭癌细胞，这样又可促使Go期的细胞进入增殖周期，有助于提高化疗敏感性从而增强疗效。
* 联合化疗方案的组成：
* 构成方案的各药，应该是单独使用时证明对该种癌症有效者；
* 尽量选择作用机制不同、作用时相各异的药物组成联合化疗方案，以便更好地发挥协同作用；
* 尽可能选择毒性类型不同的药物联合，以免重复毒副反应相加，使患者难以耐受；
* 联合化疗方案?应经严密的临床试验?证明其有实用价值。
四、确定治疗的目的
1.根治性化疗(curative chemotherapy)
* 对化学治疗可能治愈的部分肿瘤，如急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌和绒癌等，进行积极的全身化疗。
* 除化疗外，通常缺乏其它有效治疗方法，开始就采用化学治疗，近期的目标是取得完全缓解(complete response)。这种化疗，有人命名为诱导化疗。......（后略) ......
第十四章 肿瘤内科治疗及抗癌新药
* 氮芥?淋巴瘤，现代肿瘤化疗的序幕。
* 氨甲蝶呤?小儿急性淋巴细胞性白血病
* 化疗：绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤和小细胞肺癌等等。
一、常用抗癌物及作用机制概要
(一) 烷化剂
* 烷化剂是第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。
* 烷化剂的细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌岭和腺嘌吟联结，或在DNA和蛋白质之间形成交联，这些均影响DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡
* 周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些生长缓慢的肿瘤如多发性骨髓瘤也有效；
* 量效曲线的直线上升，故成为癌症超大剂量化疗的主要药物
主要包括氮芥类的
氮芥(NH2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、瘤可宁(TEM)、苯丙氨酸氮芥(PAM)；
亚硝脲类的
卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)；
三嗪类的
氮烯咪胺(dacarbazine)；
磺酸酯类的马利兰(BUS)
乙烯亚胺类的噻替哌(thiotepa)、六甲嘧胺(HMM)。
(二)抗代谢类药物
* 与体内某些代谢物相似，但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。
* 氨甲蝶吟(MTX)是叶酸的拮抗物，强力抑制二氢叶酸还原酶。
* 5-FU主要产生二种活性物，一为氟脲三磷(FUTP)，结合到肿瘤细胞的RNA上，干扰其功能；另一个是通过脲苷激酶的作用.生成"氟去氧脲一磷(FdUMP)"，它抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的DNA合成，是5-FU的主要抗肿瘤机制。
* 阿糖胞苷(Ara-C)在体内转化为"阿糖胞三磷(Ara-CTP)"才能发挥抗癌作用。阻止DNA链的延长和引起链断裂
* 6-琉嘌呤(6-MP)和6-硫尿嘌吟(6-TG)能分别阻断(次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸)及(鸟嘌呤核苷酸)?阻断核酸的合成。
(三)抗肿瘤抗生素类
* 蒽环类：包括阿霉素(ADR)、柔红霉素(DAM)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、表阿霉素(epirubicin)、去甲柔红霉素(idarubicin)、米托葸醌(mitoxatrone)等。葸环类抗生素与放线菌素D即更生霉素(actinomycin D，Act-D)的作用机制相似，与DNA结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNA的RNA合成；
* 博莱霉素(bleomycin，BLM)是直接损害DNA模板，使DNA单链断裂；
* 丝裂霉素(mitomycin，MMC)能与DNA的双螺旋形成交联，抑制DNA的复制；
* 光神霉素(mithrmycin)也与DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，从而影响RNA的合成；
* 链黑霉素(streptozotocin)对DNA合成显示出选择性抑制，可引起DNA降解或单链断裂。
(四)抗肿瘤的植物类药物
* 长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春碱酰胺(VDS)、失碳长春花碱(VRL)等，作用靶点是微管，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。
* 紫杉醇(paclitaxe1)和泰素帝(docetaxel)能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。
* 鬼臼乙叉甙(etoposide，VPl6-213)和鬼臼噻吩甙(VM-26)?主要抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用，阻止DNA的复制。
* 羟基喜树碱及Topotecan、Irinotecan等则通过抑制拓扑异构酶I的活性而阻止DNA的复制。
(五)铂类
* 主要是与DNA双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。
* 主要包括顺铂(DDP)、卡铂(CBDCA)、苹酸铂(L-OHP)和乐铂(loboplatin)等
* 卡铂、草酸铂和乐铂的肾毒性和胃肠道毒性均较顺铂轻。
(六)其它
* 甲基苄肼(procarbizine，PCZ)形成活性甲基与DNA起烷化作用
* 左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-asp)使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受阻。
二、细胞周期动力学与抗癌药物
* 细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子细胞有丝分裂结束之间的间隔
* 细胞经过一个周期所需要的咖司称为细胞周期时间。
* 有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期(G1)，进入DNA合成期(S)，完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期(G2)，细胞又再进行丝状分裂(M期)。
* 有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，常称为G0期。
* G0期的细胞与Gl期的细胞的区别是对正常启动DNA合成的信号尢反应。
* 但是，处G0期的细胞并不是死细咆，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞可以作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖细胞群中井补充到组织中。
* s期特异性药物：主要作用系阻碍DNA的生物合成，仅作用于细胞增殖的S期，如MTX、5-FU、6-MP、Ara-C等。
* M期特异性药物：主要损伤纺锤体，使丝状分裂停滞于分裂中期(M朋)，如VLB、VCR、VDS、Taxol等，这些药物称之为。
* S期与M期特异性药物均系作用于某一特定的时相，故通称为周期特异性药物。
* 而直接破坏或损伤DNA的药物，如烷化剂、甲基苄肼、顺铂、亚硝脲类等，不论细胞处于哪一时相，均可起杀伤作用，称之为周期非特异性药物
* 周期非特异性药物对肿瘤细胞的杀伤力一般较周期特异性的药物强，且随着药物浓度的升高，对肿瘤细胞的杀伤作用越明显，特别是此类药物对G0期的细胞亦有作用，故对增殖比率(generation fraction，GF)低的肿瘤也有作用。因此在实体瘤常规化疗和超大剂量化疗方案的组成中经常必不可少。
* 而周期特异性药物仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱，单独使用较难达到彻底的抗肿瘤效果。
三、化疗药物的耐药机制
* 肿瘤位于药物不能达到部位(中枢神经系统和睾丸)，成为复发的部位。
* 抗药性机制可有多方面：
1. 肿瘤对抗癌药物的摄取减少，2. 药物活化酶的量减少或活性减低，药物去活酶含量或活性增加，3. 药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变
4. 肿瘤细胞的DNA修复增加，5. 细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排除增加等等。
6. 这些耐药性部分可以通过逐渐增加药物剂量，直到对正常组织出现轻度毒性而得到克服。另外，可通过使用联合化疗，从多个靶点代谢途径打击肿瘤细胞来克服杭药性。
* 恶性肿瘤细胞耐药的遗传基础：肿瘤细胞在增殖过程中，每次突变可导致对某种药物发生抗药，同时对多种药物发生抗药的机会远较小。为防止抗药性的产生，应尽早在肿瘤负荷最低时，短期内足量使用多种有效的抗癌药，以便及时充分杀灭敏感的及对个别药物抗药的瘤细胞，防止其增殖形成优势。使用无交叉抗药作用的化疗方案：序贯交替治疗方案，如用MOPP/ABV方案治疗霍奇金病；
* 有些肿瘤(主要为实体瘤)对化疗不敏感，是由于多量瘤细胞处于非增殖的G0期。由于肿瘤负荷愈大，增殖比率愈低，G0细胸所占比例愈高。故防治此类抗药性的关键在于尽早治疗，并应用一切手段(包括手术、放疗)减少肿瘤负荷。并有人试用持续长时间静脉输注抗癌药来克服此类抗药性。
* 发现肿瘤细胞有多药抗药性，即患者同时对多种作用机制不同的抗癌药均发生抗药
四、多药耐药性
* 多药抗药性：指恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗癌药的抗药性。
* 肿瘤细胞对抗癌药物产生杭药性是化疗失败的主要原因。
* 引起抗药性的原因很多，目前很引人注目是多药抗药性(multidrug resistance，MDR)，或称多向抗药性(pleiotropic drug resistance)。
* 多见于天然来源的抗癌药如长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇类和蒽环类抗生素
* 多药抗药性的共同特点是：
* 一般为亲脂性的药物，分子量在300-900D之间；
* 药物进入细胞是通过被动扩散；
* 药物在MDR细胞中的积聚比敏感细胞少，结果胞内的药物浓度不足而未能致细胞毒性作用；MDR细胞膜上多有特殊的蛋白，称为P-糖蛋白，编码此蛋白的MDR基固有明显的扩增
* MDR细胞膜糖蛋白的过度表达。膜糖蛋白的水平与抗药性及细胞内的药物积聚减少程度呈正相关，可能与细胞膜的通透性(permeability)有关，故称这种膜糖蛋白为P-糖蛋白，编码此P糖蛋白的基因为MDR基因。P-糖蛋白具有膜转运蛋白的许多结构特征，与抗癌药物结合，通过ATP提供能量，将药物从胞内泵出胞外，抗癌药物在胞内的浓度就不断下降，其细胞毒性作用因此减弱或消失，出现抗药现象。
* 钙离子通道拮抗剂如异搏定、硫氮蕈酮、硝苯吡啶、钙调蛋白抑制剂如三氟拉嗪、氯丙嗪和奎尼丁、利血平等亦能与P-糖蛋白结合，且可有效地与抗癌药物竞争同一结合部位.使抗癌药物不再或减少从胞内泵出胞外，从而在细胞内不断积聚，多药抗药性得以克服或纠正。这-现象已经在体外和体内实验中得到证实。但临床上如异搏定的最大耐受浓度限制了临床的使用。更安全的可逆转多药抗药性的药物正在研究中。
第三节抗癌药物的合理使用及化学治疗在临床上的应用
- 化学治疗与肿瘤细胞增殖动力学
* 肿瘤是指数性生长的。30次倍增?可达109?形成约1g的肿瘤(lcm)，成为临床可诊断的肿瘤病灶。
* 多数常用的化疗药物剂量与肿瘤细胞的存活呈线性关系。抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循一级动力学(first order kinetics)的规律，即一定量的抗癌药物杀灭一定比率，而非固定数量的恶性细胞。每次化疗只能杀伤-定比例肿瘤细胞，需多疗程才能尽可能杀灭肿瘤。
* 这说明为什么肿瘤化疗需要多疗程的反复治疗。而临床完全缓解，只是表示肿瘤细胞降低到109以下，并不等于治愈。如即刻停止治疗，残留的肿瘤细胞又开始增殖倍增，经若干时间后，将超出109，达到临床复发。
* 另一方面，化疗药物剂量的高低与肿瘤细胞残存的数目也密切相关。在治疗病人时给予足够剂量和疗程是一个重要的目标。
* 根治性化学治疗必须杀灭所有的恶性细胞，即所谓完全杀灭(total kill)，这-概念正是基于以上理论而产生的。要治愈一例癌症患者，必须清除其体内所有恶性细胞。如体内有残留的恶性细胞，经若干次的增殖，肿瘤亦将复发。
* 因此，有效的根治化疗应包括(诱导缓解化疗阶段)和(缓解后的巩固与强化治疗阶段)。
* 诱导缓解化疗阶段是使肿瘤细胞数降至109以下，以达到临床完全缓解；
* 而缓解后的巩固与强化治疗阶段使肿瘤细胞继续受到杀伤，直至全部杀灭。
* 但经反复给药后，肿瘤细胞往往产生抗药性，使治疗敏感性降低。因此，巩固强化期的治疗常常更为困难，需要反复强烈的多疗程化疗，有时需换用或加用与原诱导方案无交叉抗药的、新的有效治疗方案才有希望取得真正的治愈。
二、剂量强度概念
* 对药物敏感的肿瘤，限制化疗疗效的因素?合适的药物剂量。
* 化疗药物的剂量疗效曲线多数呈陡峭的直线状；部分开始是直线，以后才变成平台型。动物试验也证实，按常规剂量的80%量给药，完全缓解率明显下降；而且在达到完全缓解后的巩固治疗中，将药物剂量降低20%，复发率也增高。
* 由于药物的急性毒性作用(非威胁生命的)，患者的治疗剂量经常被降低，化疗间隙期被延长，结果疗效果明显下降。
* 剂量强度(dose intensity)的概念：不论给药途径、用药方案及疗程中单位时间内所给药物的剂量如何，均以每周mg/m2表示。
* 相对剂量强度：实际给药剂量强度与人为的标准剂量强度之比。
* 在临床化疗，不论减低每次给药剂量，或延长间隔时间，剂量强度均有降低。
* 平均来说，剂量降低20%，疗效降低50%。
* 化疗剂量强度与治疗效果明显相关
* 对有治愈可能的患者，应尽可能使用可耐受的最大剂量强度的化疗以保证疗效。
* 粒细胞集落刺激因子、自身骨髓移植、或末梢血液造血干细胞移植的支持下，使用高剂量强度化疗以提高化疗疗效，已日益引起重视。
三、多种药物联合化疗
* 肿瘤由许多肿瘤细胞构成。只有部分细胞处于活跃增殖状态，其它细胞则处于相对静止的非增殖状态(G0期)。活跃增殖细胞占总体细胞数的比率，称为增殖比率。如将作用于不同时相的药物联合使用，则可望达到一次大量杀灭癌细胞，这样又可促使Go期的细胞进入增殖周期，有助于提高化疗敏感性从而增强疗效。
* 联合化疗方案的组成：
* 构成方案的各药，应该是单独使用时证明对该种癌症有效者；
* 尽量选择作用机制不同、作用时相各异的药物组成联合化疗方案，以便更好地发挥协同作用；
* 尽可能选择毒性类型不同的药物联合，以免重复毒副反应相加，使患者难以耐受；
* 联合化疗方案?应经严密的临床试验?证明其有实用价值。
四、确定治疗的目的
1.根治性化疗(curative chemotherapy)
* 对化学治疗可能治愈的部分肿瘤，如急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌和绒癌等，进行积极的全身化疗。
* 除化疗外，通常缺乏其它有效治疗方法，开始就采用化学治疗，近期的目标是取得完全缓解(complete response)。这种化疗，有人命名为诱导化疗。......（后略) ......
相关资料1：
- 金匮要略临床研究（王占玺）.pdf
- 奥沙利铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗局部进展期胃癌临床研究.pdf
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