第14章 肿瘤内科治疗及抗癌新药的临床研究 .doc
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参见附件(120kb)。
第十四章 肿瘤内科治疗及抗癌新药
* 氮芥?淋巴瘤，现代肿瘤化疗的序幕。
* 氨甲蝶呤?小儿急性淋巴细胞性白血病
* 化疗：绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤和小细胞肺癌等等。
一、常用抗癌物及作用机制概要
(一) 烷化剂
* 烷化剂是第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。
* 烷化剂的细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌岭和腺嘌吟联结，或在DNA和蛋白质之间形成交联，这些均影响DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡
* 周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些生长缓慢的肿瘤如多发性骨髓瘤也有效；
* 量效曲线的直线上升，故成为癌症超大剂量化疗的主要药物
主要包括氮芥类的
氮芥(NH2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、瘤可宁(TEM)、苯丙氨酸氮芥(PAM)；
亚硝脲类的
卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)；
三嗪类的
氮烯咪胺(dacarbazine)；
磺酸酯类的马利兰(BUS)
乙烯亚胺类的噻替哌(thiotepa)、六甲嘧胺(HMM)。
(二)抗代谢类药物
* 与体内某些代谢物相似，但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。
* 氨甲蝶吟(MTX)是叶酸的拮抗物，强力抑制二氢叶酸还原酶。
* 5-FU主要产生二种活性物，一为氟脲三磷(FUTP)，结合到肿瘤细胞的RNA上，干扰其功能；另一个是通过脲苷激酶的作用.生成"氟去氧脲一磷(FdUMP)"，它抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的DNA合成，是5-FU的主要抗肿瘤机制。
* 阿糖胞苷(Ara-C)在体内转化为"阿糖胞三磷(Ara-CTP)"才能发挥抗癌作用。阻止DNA链的延长和引起链断裂
* 6-琉嘌呤(6-MP)和6-硫尿嘌吟(6-TG)能分别阻断(次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸)及(鸟嘌呤核苷酸)?阻断核酸的合成。
(三)抗肿瘤抗生素类
* 蒽环类：包括阿霉素(ADR)、柔红霉素(DAM)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、表阿霉素(epirubicin)、去甲柔红霉素(idarubicin)、米托葸醌(mitoxatrone)等。葸环类抗生素与放线菌素D即更生霉素(actinomycin D，Act-D)的作用机制相似，与DNA结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNA的RNA合成；
* 博莱霉素(bleomycin，BLM)是直接损害DNA模板，使DNA单链断裂；
* 丝裂霉素(mitomycin，MMC)能与DNA的双螺旋形成交联，抑制DNA的复制；
* 光神霉素(mithrmycin)也与DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，从而影响RNA的合成；
* 链黑霉素(streptozotocin)对DNA合成显示出选择性抑制，可引起DNA降解或单链断裂。
(四)抗肿瘤的植物类药物
* 长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春碱酰胺(VDS)、失碳长春花碱(VRL)等，作用靶点是微管，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。
* 紫杉醇(paclitaxe1)和泰素帝(docetaxel)能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。
* 鬼臼乙叉甙(etoposide，VPl6-213)和鬼臼噻吩甙(VM-26)?主要抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用，阻止DNA的复制。
* 羟基喜树碱及Topotecan、Irinotecan等则通过抑制拓扑异构酶I的活性而阻止DNA的复制。
(五)铂类
* 主要是与DNA双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。
* 主要包括顺铂(DDP)、卡铂(CBDCA)、苹酸铂(L-OHP)和乐铂(loboplatin)等
* 卡铂、草酸铂和乐铂的肾毒性和胃肠道毒性均较顺铂轻。
(六)其它
* 甲基苄肼(procarbizine，PCZ)形成活性甲基与DNA起烷化作用
* 左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-asp)使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受阻。
二、细胞周期动力学与抗癌药物
* 细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子细胞有丝分裂结束之间的间隔
* 细胞经过一个周期所需要的咖司称为细胞周期时间。
* 有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期(G1)，进入DNA合成期(S)，完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期(G2)，细胞又再进行丝状分裂(M期)。
* 有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，常称为G0期。
* G0期的细胞与Gl期的细胞的区别是对正常启动DNA合成的信号尢反应。
* 但是，处G0期的细胞并不是死细咆，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞可以作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖细胞群中井补充到组织中。
* s期特异性药物：主要作用系阻碍DNA的生物合成，仅作用于细胞增殖的S期，如MTX、5-FU、6-MP、Ara-C等。
* M期特异性药物：主要损伤纺锤体，使丝状分裂停滞于分裂中期(M朋)，如VLB、VCR、VDS、Taxol等，这些药物称之为。
* S期与M期特异性药物均系作用于某一特定的时相，故通称为周期特异性药物。
* 而直接破坏或损伤DNA的药物，如烷化剂、甲基苄肼、顺铂、亚硝脲类等，不论细胞处于哪一时相，均可起杀伤作用，称之为周期非特异性药物
* 周期非特异性药物对肿瘤细胞的杀伤力一般较周期特异性的药物强，且随着药物浓度的升高，对肿瘤细胞的杀伤作用越明显，特别是此类药物对G0期的细胞亦有作用，故对增殖比率(generation fraction，GF)低的肿瘤也有作用。因此在实体瘤常规化疗和超大剂量化疗方案的组成中经常必不可少。
* 而周期特异性药物仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱，单独使用较难达到彻底的抗肿瘤效果。
三、化疗药物的耐药机制
* 肿瘤位于药物不能达到部位(中枢神经系统和睾丸)，成为复发的部位。
* 抗药性机制可有多方面：
1. 肿瘤对抗癌药物的摄取减少，2. 药物活化酶的量减少或活性减低，药物去活酶含量或活性增加，3. 药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变
4. 肿瘤细胞的DNA修复增加，5. 细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排除增加等等。
6. 这些耐药性部分可以通过逐渐增加药物剂量 ......
第十四章 肿瘤内科治疗及抗癌新药
* 氮芥?淋巴瘤，现代肿瘤化疗的序幕。
* 氨甲蝶呤?小儿急性淋巴细胞性白血病
* 化疗：绒毛膜上皮癌、儿童急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤和小细胞肺癌等等。
一、常用抗癌物及作用机制概要
(一) 烷化剂
* 烷化剂是第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。
* 烷化剂的细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌岭和腺嘌吟联结，或在DNA和蛋白质之间形成交联，这些均影响DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡
* 周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些生长缓慢的肿瘤如多发性骨髓瘤也有效；
* 量效曲线的直线上升，故成为癌症超大剂量化疗的主要药物
主要包括氮芥类的
氮芥(NH2)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、瘤可宁(TEM)、苯丙氨酸氮芥(PAM)；
亚硝脲类的
卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)；
三嗪类的
氮烯咪胺(dacarbazine)；
磺酸酯类的马利兰(BUS)
乙烯亚胺类的噻替哌(thiotepa)、六甲嘧胺(HMM)。
(二)抗代谢类药物
* 与体内某些代谢物相似，但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。
* 氨甲蝶吟(MTX)是叶酸的拮抗物，强力抑制二氢叶酸还原酶。
* 5-FU主要产生二种活性物，一为氟脲三磷(FUTP)，结合到肿瘤细胞的RNA上，干扰其功能；另一个是通过脲苷激酶的作用.生成"氟去氧脲一磷(FdUMP)"，它抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的DNA合成，是5-FU的主要抗肿瘤机制。
* 阿糖胞苷(Ara-C)在体内转化为"阿糖胞三磷(Ara-CTP)"才能发挥抗癌作用。阻止DNA链的延长和引起链断裂
* 6-琉嘌呤(6-MP)和6-硫尿嘌吟(6-TG)能分别阻断(次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸)及(鸟嘌呤核苷酸)?阻断核酸的合成。
(三)抗肿瘤抗生素类
* 蒽环类：包括阿霉素(ADR)、柔红霉素(DAM)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、表阿霉素(epirubicin)、去甲柔红霉素(idarubicin)、米托葸醌(mitoxatrone)等。葸环类抗生素与放线菌素D即更生霉素(actinomycin D，Act-D)的作用机制相似，与DNA结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNA的RNA合成；
* 博莱霉素(bleomycin，BLM)是直接损害DNA模板，使DNA单链断裂；
* 丝裂霉素(mitomycin，MMC)能与DNA的双螺旋形成交联，抑制DNA的复制；
* 光神霉素(mithrmycin)也与DNA结合，抑制依赖DNA的RNA聚合酶，从而影响RNA的合成；
* 链黑霉素(streptozotocin)对DNA合成显示出选择性抑制，可引起DNA降解或单链断裂。
(四)抗肿瘤的植物类药物
* 长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春碱酰胺(VDS)、失碳长春花碱(VRL)等，作用靶点是微管，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。
* 紫杉醇(paclitaxe1)和泰素帝(docetaxel)能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。
* 鬼臼乙叉甙(etoposide，VPl6-213)和鬼臼噻吩甙(VM-26)?主要抑制拓扑异构酶Ⅱ的作用，阻止DNA的复制。
* 羟基喜树碱及Topotecan、Irinotecan等则通过抑制拓扑异构酶I的活性而阻止DNA的复制。
(五)铂类
* 主要是与DNA双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。
* 主要包括顺铂(DDP)、卡铂(CBDCA)、苹酸铂(L-OHP)和乐铂(loboplatin)等
* 卡铂、草酸铂和乐铂的肾毒性和胃肠道毒性均较顺铂轻。
(六)其它
* 甲基苄肼(procarbizine，PCZ)形成活性甲基与DNA起烷化作用
* 左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-asp)使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受阻。
二、细胞周期动力学与抗癌药物
* 细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子细胞有丝分裂结束之间的间隔
* 细胞经过一个周期所需要的咖司称为细胞周期时间。
* 有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期(G1)，进入DNA合成期(S)，完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期(G2)，细胞又再进行丝状分裂(M期)。
* 有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，常称为G0期。
* G0期的细胞与Gl期的细胞的区别是对正常启动DNA合成的信号尢反应。
* 但是，处G0期的细胞并不是死细咆，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞可以作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖细胞群中井补充到组织中。
* s期特异性药物：主要作用系阻碍DNA的生物合成，仅作用于细胞增殖的S期，如MTX、5-FU、6-MP、Ara-C等。
* M期特异性药物：主要损伤纺锤体，使丝状分裂停滞于分裂中期(M朋)，如VLB、VCR、VDS、Taxol等，这些药物称之为。
* S期与M期特异性药物均系作用于某一特定的时相，故通称为周期特异性药物。
* 而直接破坏或损伤DNA的药物，如烷化剂、甲基苄肼、顺铂、亚硝脲类等，不论细胞处于哪一时相，均可起杀伤作用，称之为周期非特异性药物
* 周期非特异性药物对肿瘤细胞的杀伤力一般较周期特异性的药物强，且随着药物浓度的升高，对肿瘤细胞的杀伤作用越明显，特别是此类药物对G0期的细胞亦有作用，故对增殖比率(generation fraction，GF)低的肿瘤也有作用。因此在实体瘤常规化疗和超大剂量化疗方案的组成中经常必不可少。
* 而周期特异性药物仅对某一时相的细胞有杀伤作用，故其作用较弱，单独使用较难达到彻底的抗肿瘤效果。
三、化疗药物的耐药机制
* 肿瘤位于药物不能达到部位(中枢神经系统和睾丸)，成为复发的部位。
* 抗药性机制可有多方面：
1. 肿瘤对抗癌药物的摄取减少，2. 药物活化酶的量减少或活性减低，药物去活酶含量或活性增加，3. 药物作用靶向酶的含量增高或与药物的亲和力改变
4. 肿瘤细胞的DNA修复增加，5. 细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排除增加等等。
6. 这些耐药性部分可以通过逐渐增加药物剂量 ......
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