第04章 抑基因 .doc
http://www.100md.com
参见附件(66KB)。
第四章：抑癌基因
抑癌基因(tumor suppressor gene)：在肿瘤发生中，有一种通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被称之抑癌基因，也称作隐性癌基因(recessive oncogene)、抗癌基因(antioncogene)或肿瘤易感基固(tumor susceptibility gene)等。
确定一种抑癌基固在理论上需符合三个基本条件，即：
① 该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达；
② 该恶性肿瘤中这种基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷；
③ 将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表型。
第一节抑癌基因研究的历史回顾
* 根据：自细胞融合实验，即正常细胞与肿瘤细胞融合后常产生非致瘤的杂交细胞，杂交细胞在传代过程中，当丢失了某些来自正常细胞的染色体后，又恢复了恶性表型。说明在正常细胞的染色体上存在有抑制细胞恶性表型或阻止肿瘤形成作用的基因
* 抑癌基因存在的另一证据是来自于Knudson根据儿童散发型和遗传型视网膜母细胞瘤的遗传学分析，提出著名的肿瘤发生的"两次突变假说"(two hit hypothesis)。
* 抑癌基因存在的第三个证据是在肿瘤细胞中经常发现有等位基因的杂合型丢失(lost the heterozygosity，LOH)现象，精确的染色体位点的LOH分析可提供抑癌基因存在位点的重要线索，井据此发现新的抑癌基因。
* 抑癌基因大多属于一类对细胞增殖产生负调节作用的基因及其产物，其促癌作用一般是在两个等位基因都丢失或失活后才显示出来，故发现和分离都比较困难
第二节Rb 基因
* Rb(retinoblastoma gene，Rb)是第一个被克隆的癌基因。
* 1971年Knudson系统地研究了有时呈显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤，提出了著名的肿瘤"两次突变"的假说，认为在有遗传倾向的病人体内，所有体细胞及干细胞都存在一种突变，在此基础上发育过程中任一视网膜母细胞若再出现第二次突变，即可导致肿瘤的发生。
* 对于散发患者，Knudson指出两次突变均发生于体细胞，而且必须发生在同一个发育中的视网膜母细胞上，后者发生几率特别小，这与人群中视网膜母细胞瘤发病率很低一致。
* 由于两次突变可能影响不同的基因，所以Knudson又提出两次突变事件必须影响原于父母双方的两个视网膜母细胞瘤相关的等位基因，即Rb基因。
* 视网膜母细胞瘤在临床表现为显性遗传，而在细胞水平，Rb基因突变是一种隐性遗传，只有双亲的两个等位基因都失活才能引起视网膜母细胞瘤。
一、Rb基因的生物学特性。
* 磷酸化状态?Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。
* 调节Rb功能最重要的磷酸化事件在G1和S期的交界处，磷酸化可使Rb与细胞内蛋白结合形成复合物的能力丧失。
* E2F(转录调节蛋白家族)，Rb在( )磷酸化状态时可与E2F蛋白结合，并抑制其活化基因表达的功能，当Rb处于( )磷酸化时，则不能与E2F结合。
* E2F蛋白与一种DP1蛋白形成二聚体，可活化一系列在细胞由G1进入S期的转换过程中具有关键作用的基因表达。
* 在G1期，Rb为去磷酸状态，当细胞开始进S期时，磷酸化状态急剧增加，并持续到G1和M期，细胞G1/S期Rb磷酸化受周期调节激酶CDC2调节。
* 在病毒转化宿主细胞中，腺病毒E1A、SV40大T抗原、HPVE7蛋白均可与Rb蛋白结合，并且使Rb失活。
* 说明Rb参与和调节细胞由G1向S期过渡行使功能，而DNA 病毒蛋白与Rb蛋白形成复合物后则可能使细胞摆脱Rb的负调节控制。
二、Rb基因异常与肿瘤
Rb基因的异常主要表现为等位基因的缺失和基因突变。
应用限制性酶切片段长度多态性 (restriction fragment length polyrnorphism，RFLP)方法分析等位基因的杂合性丢失。
第三节p53基因
p53基因被Science杂志评为1993年的明星分子。
一.P53基因的结构和生物学特性
* p53首先由SV40转化的细胞中被发现，与SV40大T抗原结合形成复合物。
* p53是负调节因子
* 突变型及野生型两种。产物也有突变型及野生型。
* 野生型p53蛋白极不稳定，具有返式激活功能、广谱抗癌作用。
* p53蛋白具有转录调节作用，中央核心区域可结合特定的DNA序列
* p53可正调节增殖周期调控过程中关键基因，包括可调节CDK活性的p21和DNA损伤导致细胞生长受阻相关的GADD45基因。
* p53在G1/S控制点起作用，决定细胞是否启动DNA合成，另一些情况下，却决定细胞是否进行程序化死亡。
* 含有野生型p53的细胞，在DNA受到损伤时，可使细胞停止于G1期，在DNA开始进行合成前进行修复。缺乏野生型p53的细胞则不能阻滞于G1期以修复DNA损伤
* p53的失活可促使肿瘤细胞进一步出现基因的不稳定，突变型p53则具有癌基因的作用，促进细胞的恶性转化。
* 病毒蛋白(SV40)结合p53后，使p53蛋白在细胞内含量显著增加，增强了细胞的分裂和增生能力。
二、p53基因异常与肿瘤
* p53基因的缺失或突变已被证实是许多肿瘤发生的原因之一。
* p53基因的突变具有特点：大多数突变是引起蛋白功能改变的错义突变，少数是无义突变或终止码突变。
* p53基因异常的另一个形式为等位基因的缺失，特别是当一个等位基因发生突变时，另一个等位基因便存在发生缺失的倾向。这种两个等位基因都失活的现象在结肠癌及乳腺癌的发生频率较高。
三、p53基因产物的研究进展
* p53蛋白具有与DNA结合的能力，还具有与DNA病毒编码产物结合的能力。
* p53基因突变和等位基因缺失是导致p53蛋白表达异常的主要原因。
* 突变型p53蛋白的半衰期延长，可用免疫组化检测，* 除突变型p53蛋白可以增加在细胞内积聚外，与肿瘤性DNA病毒编码产物结合，也可使细胞内p53蛋白积聚，含量增加，导致其正常的负调节功能丧失。
四.p53基因对细胞内基因转录的调节
* P53除了可与病毒癌蛋白结合外，尚可与细胞内转录因子结合，起活化和调节的作用。
* 关系最密切的为Mdm2和p21。
* Mdm2具有转录因子的作用，能自发导致肿瘤发生，Mdm2可与突变型及野生型p53结合，阻滞p53的反式激活、阻滞p53的抑制细胞增殖和诱导凋亡的功能。解除细胞G1期的阻滞并重新进入细胞周期。
* P53可上调p21的表达。
* P21作为p53下游的转录激活产物，他的上游调节区含有p53的结合位点，具有抑制：细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶(CDK)的底物磷酸化的作用，导致G1期阻滞，使细胞赢得时间，在进入S期之前修复损伤的DNA。
* Vogelstein最近的试验标明p53和p21使DNA损伤的细胞阻滞在G2期也是必要的。
第四节p16基因
p16基因又称多种肿瘤抑制基因(multiple tumor suppressor 1 gene) 、(cyclin dependent kinase inhibitor 2，CDKN2)
一、 p16基因的结构和生物学特性
* p16基因三个外显子共同编码一个细胞周期素依赖性激酶(CDK4)的抑制蛋白。简称p16
* p16即是细胞周期有效调控者，又是抑制肿瘤细胞生长的关键因子。
* p16与细胞周期素D(cyclin D)竞争结合CDK4，p16与CDK4结合后可特异抑制CDK4的活性。
* 低磷酸化的或非磷酸化的Rb可阻滞细胞由G1进入S期，CDK4可使Rb磷酸化。
* CDK4受到抑制，则不能解除Rb对转录因子的抑制，从而抑制细胞增殖。
* 当cyclin D与CDK4结合时，刺激细胞生长分裂。两者处于平衡状态。
* 当p16基因异常，cyclin D与CDK4优势结合，细胞生长失去控制。
二、p16基因的调控
* 当Rb基因功能下调时p16基因表达水平上升。
* CDK激活后，如p53失活或下调时，p21也随之下调。
* 激活CDK，Rb磷酸化而失活，Rb的抑制作用减弱，使p16表达代偿性增强。
* Cyclin D活性下降，使p16的激活与cyclin D的下调又抑制CDK的活性。
* Rb、p16、Cyclin D、和CDK共同组成反馈调节系统。
三、p16基因异常与肿瘤
p16基因缺失为主，点突变较少。
p16基因具有专一的作用靶点CDK4，是较理想的基因药物研究对象。
第五节p15基因
一、p15基因的结构和生物学特性
* p15，又称为MTS2。
* 主要功能是通过与CDK4和CDK6结合，抑制CDK4-Cyclin D和CDK6-Cyclin D，从而抑制细胞增殖。
* P15的转录可被TGF-?诱导，提示P15使细胞停止在G1期的生长抑制作用，可能通过接触抑制作用，作为细胞生长抑制信号的效应因子而起作用。
* P15表达与Rb基因无关(与p16不同)。
二、P15基因异常与肿瘤
* p15基因在肿瘤组织中的失活主要是纯合子缺失或高甲基化，* p15基因缺失是其失活的主要机制，而突变不是常发事件。
* p15基因常因转录起动区域高甲基化灭活
* p15基因的纯合子缺失常出现在p16纯合子缺失时，第六节PTEN基因
PTEN基因(phosphate and tension homology deleted on chromosome ten)
一、PTEN基因的结构和生物学特性
* 野生型PTEN基因转染到该基因异常的胶质母细胞瘤后，肿瘤细胞的生长、侵袭能力受到明显抑制。
* 野生型PTEN对肿瘤细胞的酪氨酸激酶FAK(focal adhesion kinase)的活性具有明显抑制作用。
* PTEN蛋白可特异地使IP3的第三位去磷酸化，间接抑制胰岛素诱导的磷酸肌醇-3激酶活性，影响细胞生长通路。
二、 PTEN基因异常与肿瘤
主要通过等位基因缺失、基因突变和甲基化失活。
三、PTEN基因与遗传性肿瘤
错构瘤性遗传性肿瘤，其中主要为Cowden病(CD)，特点为全身多发性错构瘤性损害，也称为错构瘤性综合征，同时易并发乳腺癌、甲状腺癌等
第六节 FHIT基因
一.FHIT基因的结构和生物学特性
* FHIT蛋白是Ap3A水解酶，催化Ap3A的水解反应，使Ap3A水平下降。
* FHIT基因突变，导致Ap3A水解酶活性下降，Ap3A或类似复合物堆积，导致肿瘤发生。
* FHIT蛋白具有去除mRNA帽类似体的作用，可能因去帽功能丧失导致肿瘤发生。
二、FHIT基因异常与肿瘤
* 在人体正常组织，大部分都有FHIT的低水平表达，据此认为FHIT可作为多种组织器官的抑癌基因。
* 肿瘤FHIT从未见过点突变，主要表现为缺失一个或数个外显子。
第八节BRCA基因
一、BRCA基因的结构和生物学特性
breast and ovarian cancer susceptibility gene，BRCA。家族性乳腺癌和卵巢癌相关的易感基因。BRCA调节基因表达，可能与传导乳腺和卵巢的激素信号有关。
二、BRcA基因异常与肿瘤
BRCA首先是在乳腺癌家族中发现的，为具有遗传倾向的乳腺癌、卵巢癌的易感基因。
BRCAl在乳腺癌、卵巢癌的最主要改变形式为等位基因杂合型丢失和基因突变。，第九节 其它抑癌基因
一、DDC基 因
* DDC基因(deleted in colorectal cancer)：应用多态性位点探针对结、直肠癌进行等位基因杂合性丢失分析，发现在约70%的癌和50%的腺瘤中有等位基因缺失。1990年Vogelstein等对其进行了克隆，命名为DCC。
* 有研究认为DDC基因的异常大部分发生在肿瘤的较晚期阶段.推测DDC基因的缺失与结、直肠癌的进展期有关.而在肿瘤的始发阶段不特别重要。
* 将野生型DDC基因导入有该基因缺陷的膀胱癌细胞林，发现其致瘤能力显著降低。
二、APC和MCC基因
腺瘤性多发性息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)和"结直肠癌突变(mutated in colorectal cancers，MMC)。
三、WTl基因
* 肾母细胞瘤(Wilm's tumor，WT)是具有家族遗传倾向、多发于儿童的一种肿瘤
* 与肾母细胞瘤发生有关的基因命名为WT1。
* WTl蛋白为含有4个锌指区的一种转录因子，与"转录因子的早期生长应答成分"(early growthrespanse-1，EGRl)家族同源，这二种蛋白与DNA结合的序列也一样。
* EGRl与Myc和E2F等相似，能刺激细胞的增殖，* WTl蛋白与DNA的特定序列结合后即抑制EGRl与DNA的结合，抑制EGR对转录的激活作用，通过EGRl发挥对细胞生长的抑制功能。
* WTl也能与p53结合形成复合物，在p53缺失时，WTl对EGRl具有反式激活作用而不是抑制，但当WTl与p53结合则增强p53的反式激活功能。
* WTl基因异常的最主要形式，即是发生于肾母细胞瘤的等位基因杂合型丢失。......（后略) ......
第四章：抑癌基因
抑癌基因(tumor suppressor gene)：在肿瘤发生中，有一种通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被称之抑癌基因，也称作隐性癌基因(recessive oncogene)、抗癌基因(antioncogene)或肿瘤易感基固(tumor susceptibility gene)等。
确定一种抑癌基固在理论上需符合三个基本条件，即：
① 该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达；
② 该恶性肿瘤中这种基因应有功能失活或结构改变或表达缺陷；
③ 将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表型。
第一节抑癌基因研究的历史回顾
* 根据：自细胞融合实验，即正常细胞与肿瘤细胞融合后常产生非致瘤的杂交细胞，杂交细胞在传代过程中，当丢失了某些来自正常细胞的染色体后，又恢复了恶性表型。说明在正常细胞的染色体上存在有抑制细胞恶性表型或阻止肿瘤形成作用的基因
* 抑癌基因存在的另一证据是来自于Knudson根据儿童散发型和遗传型视网膜母细胞瘤的遗传学分析，提出著名的肿瘤发生的"两次突变假说"(two hit hypothesis)。
* 抑癌基因存在的第三个证据是在肿瘤细胞中经常发现有等位基因的杂合型丢失(lost the heterozygosity，LOH)现象，精确的染色体位点的LOH分析可提供抑癌基因存在位点的重要线索，井据此发现新的抑癌基因。
* 抑癌基因大多属于一类对细胞增殖产生负调节作用的基因及其产物，其促癌作用一般是在两个等位基因都丢失或失活后才显示出来，故发现和分离都比较困难
第二节Rb 基因
* Rb(retinoblastoma gene，Rb)是第一个被克隆的癌基因。
* 1971年Knudson系统地研究了有时呈显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤，提出了著名的肿瘤"两次突变"的假说，认为在有遗传倾向的病人体内，所有体细胞及干细胞都存在一种突变，在此基础上发育过程中任一视网膜母细胞若再出现第二次突变，即可导致肿瘤的发生。
* 对于散发患者，Knudson指出两次突变均发生于体细胞，而且必须发生在同一个发育中的视网膜母细胞上，后者发生几率特别小，这与人群中视网膜母细胞瘤发病率很低一致。
* 由于两次突变可能影响不同的基因，所以Knudson又提出两次突变事件必须影响原于父母双方的两个视网膜母细胞瘤相关的等位基因，即Rb基因。
* 视网膜母细胞瘤在临床表现为显性遗传，而在细胞水平，Rb基因突变是一种隐性遗传，只有双亲的两个等位基因都失活才能引起视网膜母细胞瘤。
一、Rb基因的生物学特性。
* 磷酸化状态?Rb基因调节细胞生长分化的主要形式。
* 调节Rb功能最重要的磷酸化事件在G1和S期的交界处，磷酸化可使Rb与细胞内蛋白结合形成复合物的能力丧失。
* E2F(转录调节蛋白家族)，Rb在( )磷酸化状态时可与E2F蛋白结合，并抑制其活化基因表达的功能，当Rb处于( )磷酸化时，则不能与E2F结合。
* E2F蛋白与一种DP1蛋白形成二聚体，可活化一系列在细胞由G1进入S期的转换过程中具有关键作用的基因表达。
* 在G1期，Rb为去磷酸状态，当细胞开始进S期时，磷酸化状态急剧增加，并持续到G1和M期，细胞G1/S期Rb磷酸化受周期调节激酶CDC2调节。
* 在病毒转化宿主细胞中，腺病毒E1A、SV40大T抗原、HPVE7蛋白均可与Rb蛋白结合，并且使Rb失活。
* 说明Rb参与和调节细胞由G1向S期过渡行使功能，而DNA 病毒蛋白与Rb蛋白形成复合物后则可能使细胞摆脱Rb的负调节控制。
二、Rb基因异常与肿瘤
Rb基因的异常主要表现为等位基因的缺失和基因突变。
应用限制性酶切片段长度多态性 (restriction fragment length polyrnorphism，RFLP)方法分析等位基因的杂合性丢失。
第三节p53基因
p53基因被Science杂志评为1993年的明星分子。
一.P53基因的结构和生物学特性
* p53首先由SV40转化的细胞中被发现，与SV40大T抗原结合形成复合物。
* p53是负调节因子
* 突变型及野生型两种。产物也有突变型及野生型。
* 野生型p53蛋白极不稳定，具有返式激活功能、广谱抗癌作用。
* p53蛋白具有转录调节作用，中央核心区域可结合特定的DNA序列
* p53可正调节增殖周期调控过程中关键基因，包括可调节CDK活性的p21和DNA损伤导致细胞生长受阻相关的GADD45基因。
* p53在G1/S控制点起作用，决定细胞是否启动DNA合成，另一些情况下，却决定细胞是否进行程序化死亡。
* 含有野生型p53的细胞，在DNA受到损伤时，可使细胞停止于G1期，在DNA开始进行合成前进行修复。缺乏野生型p53的细胞则不能阻滞于G1期以修复DNA损伤
* p53的失活可促使肿瘤细胞进一步出现基因的不稳定，突变型p53则具有癌基因的作用，促进细胞的恶性转化。
* 病毒蛋白(SV40)结合p53后，使p53蛋白在细胞内含量显著增加，增强了细胞的分裂和增生能力。
二、p53基因异常与肿瘤
* p53基因的缺失或突变已被证实是许多肿瘤发生的原因之一。
* p53基因的突变具有特点：大多数突变是引起蛋白功能改变的错义突变，少数是无义突变或终止码突变。
* p53基因异常的另一个形式为等位基因的缺失，特别是当一个等位基因发生突变时，另一个等位基因便存在发生缺失的倾向。这种两个等位基因都失活的现象在结肠癌及乳腺癌的发生频率较高。
三、p53基因产物的研究进展
* p53蛋白具有与DNA结合的能力，还具有与DNA病毒编码产物结合的能力。
* p53基因突变和等位基因缺失是导致p53蛋白表达异常的主要原因。
* 突变型p53蛋白的半衰期延长，可用免疫组化检测，* 除突变型p53蛋白可以增加在细胞内积聚外，与肿瘤性DNA病毒编码产物结合，也可使细胞内p53蛋白积聚，含量增加，导致其正常的负调节功能丧失。
四.p53基因对细胞内基因转录的调节
* P53除了可与病毒癌蛋白结合外，尚可与细胞内转录因子结合，起活化和调节的作用。
* 关系最密切的为Mdm2和p21。
* Mdm2具有转录因子的作用，能自发导致肿瘤发生，Mdm2可与突变型及野生型p53结合，阻滞p53的反式激活、阻滞p53的抑制细胞增殖和诱导凋亡的功能。解除细胞G1期的阻滞并重新进入细胞周期。
* P53可上调p21的表达。
* P21作为p53下游的转录激活产物，他的上游调节区含有p53的结合位点，具有抑制：细胞周期素/细胞周期素依赖性激酶(CDK)的底物磷酸化的作用，导致G1期阻滞，使细胞赢得时间，在进入S期之前修复损伤的DNA。
* Vogelstein最近的试验标明p53和p21使DNA损伤的细胞阻滞在G2期也是必要的。
第四节p16基因
p16基因又称多种肿瘤抑制基因(multiple tumor suppressor 1 gene) 、(cyclin dependent kinase inhibitor 2，CDKN2)
一、 p16基因的结构和生物学特性
* p16基因三个外显子共同编码一个细胞周期素依赖性激酶(CDK4)的抑制蛋白。简称p16
* p16即是细胞周期有效调控者，又是抑制肿瘤细胞生长的关键因子。
* p16与细胞周期素D(cyclin D)竞争结合CDK4，p16与CDK4结合后可特异抑制CDK4的活性。
* 低磷酸化的或非磷酸化的Rb可阻滞细胞由G1进入S期，CDK4可使Rb磷酸化。
* CDK4受到抑制，则不能解除Rb对转录因子的抑制，从而抑制细胞增殖。
* 当cyclin D与CDK4结合时，刺激细胞生长分裂。两者处于平衡状态。
* 当p16基因异常，cyclin D与CDK4优势结合，细胞生长失去控制。
二、p16基因的调控
* 当Rb基因功能下调时p16基因表达水平上升。
* CDK激活后，如p53失活或下调时，p21也随之下调。
* 激活CDK，Rb磷酸化而失活，Rb的抑制作用减弱，使p16表达代偿性增强。
* Cyclin D活性下降，使p16的激活与cyclin D的下调又抑制CDK的活性。
* Rb、p16、Cyclin D、和CDK共同组成反馈调节系统。
三、p16基因异常与肿瘤
p16基因缺失为主，点突变较少。
p16基因具有专一的作用靶点CDK4，是较理想的基因药物研究对象。
第五节p15基因
一、p15基因的结构和生物学特性
* p15，又称为MTS2。
* 主要功能是通过与CDK4和CDK6结合，抑制CDK4-Cyclin D和CDK6-Cyclin D，从而抑制细胞增殖。
* P15的转录可被TGF-?诱导，提示P15使细胞停止在G1期的生长抑制作用，可能通过接触抑制作用，作为细胞生长抑制信号的效应因子而起作用。
* P15表达与Rb基因无关(与p16不同)。
二、P15基因异常与肿瘤
* p15基因在肿瘤组织中的失活主要是纯合子缺失或高甲基化，* p15基因缺失是其失活的主要机制，而突变不是常发事件。
* p15基因常因转录起动区域高甲基化灭活
* p15基因的纯合子缺失常出现在p16纯合子缺失时，第六节PTEN基因
PTEN基因(phosphate and tension homology deleted on chromosome ten)
一、PTEN基因的结构和生物学特性
* 野生型PTEN基因转染到该基因异常的胶质母细胞瘤后，肿瘤细胞的生长、侵袭能力受到明显抑制。
* 野生型PTEN对肿瘤细胞的酪氨酸激酶FAK(focal adhesion kinase)的活性具有明显抑制作用。
* PTEN蛋白可特异地使IP3的第三位去磷酸化，间接抑制胰岛素诱导的磷酸肌醇-3激酶活性，影响细胞生长通路。
二、 PTEN基因异常与肿瘤
主要通过等位基因缺失、基因突变和甲基化失活。
三、PTEN基因与遗传性肿瘤
错构瘤性遗传性肿瘤，其中主要为Cowden病(CD)，特点为全身多发性错构瘤性损害，也称为错构瘤性综合征，同时易并发乳腺癌、甲状腺癌等
第六节 FHIT基因
一.FHIT基因的结构和生物学特性
* FHIT蛋白是Ap3A水解酶，催化Ap3A的水解反应，使Ap3A水平下降。
* FHIT基因突变，导致Ap3A水解酶活性下降，Ap3A或类似复合物堆积，导致肿瘤发生。
* FHIT蛋白具有去除mRNA帽类似体的作用，可能因去帽功能丧失导致肿瘤发生。
二、FHIT基因异常与肿瘤
* 在人体正常组织，大部分都有FHIT的低水平表达，据此认为FHIT可作为多种组织器官的抑癌基因。
* 肿瘤FHIT从未见过点突变，主要表现为缺失一个或数个外显子。
第八节BRCA基因
一、BRCA基因的结构和生物学特性
breast and ovarian cancer susceptibility gene，BRCA。家族性乳腺癌和卵巢癌相关的易感基因。BRCA调节基因表达，可能与传导乳腺和卵巢的激素信号有关。
二、BRcA基因异常与肿瘤
BRCA首先是在乳腺癌家族中发现的，为具有遗传倾向的乳腺癌、卵巢癌的易感基因。
BRCAl在乳腺癌、卵巢癌的最主要改变形式为等位基因杂合型丢失和基因突变。，第九节 其它抑癌基因
一、DDC基 因
* DDC基因(deleted in colorectal cancer)：应用多态性位点探针对结、直肠癌进行等位基因杂合性丢失分析，发现在约70%的癌和50%的腺瘤中有等位基因缺失。1990年Vogelstein等对其进行了克隆，命名为DCC。
* 有研究认为DDC基因的异常大部分发生在肿瘤的较晚期阶段.推测DDC基因的缺失与结、直肠癌的进展期有关.而在肿瘤的始发阶段不特别重要。
* 将野生型DDC基因导入有该基因缺陷的膀胱癌细胞林，发现其致瘤能力显著降低。
二、APC和MCC基因
腺瘤性多发性息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)和"结直肠癌突变(mutated in colorectal cancers，MMC)。
三、WTl基因
* 肾母细胞瘤(Wilm's tumor，WT)是具有家族遗传倾向、多发于儿童的一种肿瘤
* 与肾母细胞瘤发生有关的基因命名为WT1。
* WTl蛋白为含有4个锌指区的一种转录因子，与"转录因子的早期生长应答成分"(early growthrespanse-1，EGRl)家族同源，这二种蛋白与DNA结合的序列也一样。
* EGRl与Myc和E2F等相似，能刺激细胞的增殖，* WTl蛋白与DNA的特定序列结合后即抑制EGRl与DNA的结合，抑制EGR对转录的激活作用，通过EGRl发挥对细胞生长的抑制功能。
* WTl也能与p53结合形成复合物，在p53缺失时，WTl对EGRl具有反式激活作用而不是抑制，但当WTl与p53结合则增强p53的反式激活功能。
* WTl基因异常的最主要形式，即是发生于肾母细胞瘤的等位基因杂合型丢失。......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
- 《生命密码2：人人都关心的基因科普》.pdf .epub .mobi .azw3
- 《基因传》 ([美]悉达多·穆克吉 [[美]悉达多·穆克吉]).pdf .epub
- 基因工程原理和技术.pdf
- 《人类基因的历史地图》.(美)史蒂夫.奥尔森.扫描版.pdf
- 《基因传》（[美]悉达多·穆克吉）.pdf .epub
- 基因分析和生物芯片技术扫描版.pdf
- 《生命密码：你的第一本基因科普书》.pdf .epub .mobi .azw3
- 《转基因战争：21世纪中国粮食安全保卫战》扫描版.pdf
- 《自私的基因》.pdf .mobi
- 读客经典文库：科幻大师威尔斯精选集（翻开这六本科幻小说，隐身、时间旅行、外星人入侵、基因改造、反乌托邦……全部在这里！）.epub .azw3
- 基因克隆和DNA分析第七版最新去水印版.pdf
- 《生物技术世纪：用基因重塑世界》.Jeremy.Rifkin.扫描版.pdf
- 《基因组：生命之书23章》.pdf .epub .mobi .azw3
- 《生命的线索：一个伟大的政治、科学冒险-人类基因组计划的动人故事》扫描版.pdf
- 《培养孩子的财富基因：走出“富不过三代”的古老谶语》(陈涛)扫描版.pdf
相关资料2：
- 《经典西式酱料 汁》全彩版.pdf
- 2008临床执业医师考试综合笔试99道练习题解析 .doc
- 《自己的身体会说话察颜观色知健康大全集》扫描版.pdf
- 《伯里曼人体结构教学》扫描版.pdf
- 《天才是训练出来的》.薛涌.扫描版.pdf
- 第15章 肿瘤的外科治疗 .doc
- 妊娠梅毒的临床咨询服务.pdf
- 《二十四节气养生大全》扫描版.pdf
- 前列腺增生症前列腺组织类固醇激素受体的分布及其临床意义.caj
- 第27节 冠状动脉疾病.pdf
- 危重新生儿及早产儿急救、监护、转运 .doc
- 《循序渐进：偏瘫患者的全面康复治疗》扫描版.pdf
- 最新麻醉风险评估决策与麻醉危象急救及并发症治疗实用手册.pdf
- 肺栓塞的诊治及监护.ppt
- 《性与生活：走近人类性科学》.(美)拉瑟斯.扫描版.PDF