非小细胞肺癌的多学科综合治疗.ppt
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非小细胞肺癌的多学科综合治疗
中国医学科学院 肿瘤医院肿瘤研究所
NSCLC的术后辅助化疗
理论基础
* NSCLC根治性切除术后预后不佳，随访研究显示远处转移多于局部复发。
* 临床和病理研究显示：在手术时，NSCLC就有早期微小转移的证据。
* NSCLC的术后长期生存与分期密切相关，但是即使是IA期，仍有1/3的病人在五年内复发或死亡。
NSCLC术后辅助化疗--过去
* 以烷化剂为基础的术后辅助化疗能使死亡危险增加15%，2、5年生存分别降低4%、5%
* 以DDP为基础的术后辅助化疗能使死亡危险降低13%，2、5年生存分别提高3%，但是无统计学意义，p=0.08。
NSCLC术后辅助化疗--现在
* The International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
* The CALGB 9633 Trial
* The NCIC CTG JBR.10 Trial
* The Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Trial
奠定了第三代含铂方案在NSCLC术后辅助化疗的地位
NSCLC的新辅助化疗
新辅助化疗
* Roth60例IIIA期NSCLC新辅助化疗结果
术前化疗组vs 单一手术组，3年生存率为56% vs15%，p?0.008。
* Rosell 60例IIIA期NSCLC新辅助化疗结果
术前化疗组和单一手术组的中位生存期分别为26月和8月，p?0.001。
* Depierre A355例NSCLC多中心新辅助化疗临床研究结果 表明只有N0-1的病变才有显著性差异，提示在IB、II期的患者更可能从术前化疗中获益。
新辅助化疗--The SWOG 9900 Trial
* 354例cT2N0、cT1~2N1、cT3N0~1 NSCLC。
* PTX+CBP化疗3周期后手术 vs 单独手术。
* 77%完成三周期化疗，3%CR、38%PR。
* 手术完全切除率为84%。
Summary of the SWOG 9900 trial
NSCLC的同步放化疗
SWOG 8805研究
75例病理IIIA-N2 NSCLC，EP 2周期+同步放45Gy，无进展者手术。
* 85%可切除。53%淋巴结降期，21%病理CR。
* 中位生存13mo、2年生存37%、3年生存27%。
* 手术时有、无纵隔淋巴结转移的生存比较：3年生存率 18% vs 44%； p=0.0005
* 证实了术前同步化放疗的可行性和较好生存结果。
RTOG 9309 -- Role ofSurgery?
* 396例可切除的IIIA-pN2 NSCLC。EP 2周期+同步放疗51Gy，无进展者随机分组。
* 手术 vs 继续放疗至61Gy。
* EP方案巩固化疗2周期；中位随访81mo。
* 治疗相关死亡(7.9% vs 2.1%)。
* 15例术后死亡，14例为全肺切除。
Summary of RTOG9309 trial
NSCLC的术后放射治疗
NSCLC术后放射治疗--过去
* LCSG Trial 773。
* 230例手术切除的II、III期肺鳞癌。
* PORT vs OBS，50Gy/5w。
* 中位随访时间3.5年。
* PORT明显减少同侧肺和纵隔复发，但不能改善生存。
* N2的总体复发明显减少(p=0.031)、生存不改善。
NSCLC术后放射治疗--过去
* 1998年，the PORT Meta-Analysis Trialists Group
* 9项RCT，2,128例病人；中位随访3.9年 (2.3~9.8)
* PORT对于根治切除NSCLC的生存有害无益：
(HR, 1.21; 95%CI, 1.08~1.34); 2年生存 (48% vs 55%)。对I/II期-N0~1最为不利；对III期-N2没有明显不利影响
Published trials of megavoltage adjuvant radiotherapy for resected NSCLC
NSCLC术后放射治疗--现在
* The SEER Database (1988-1995)
* 4,013例手术切除的T1-3N1-2M0 NSCLC
* N2 (+)、LN≥4枚 (N1 or N2) ：
PORT提高5年总体生存：
(22% vs 16%, p=0.001)、(18% vs 11%, p=0.001)
* 回顾性、基于登记的分析有不可避免的局限性
NSCLC术后放射治疗--现在
* The IALT允许对淋巴结阳性者行PORT。
* 化疗3-4周期后，剂量≤60Gy。
* 30.6%计划行PORT (pN1、pN2分别占1/3、2/3)。
* 化疗组中70.4%、对照组中84.2%能完成PORT计划。
* PORT不会抵消辅助化疗的效用，两者没有互相影响。
NSCLC术后放射治疗--现在
* ECOG 3590评价488例II、IIIA期NSCLC术后同步放化疗。
* PORT (242例) vs 同步PORT+EP化疗 (246例)。
* 化疗组毒性较常见；治疗相关死亡 (1.2% vs1.6%)。
* 中位生存 (39 vs 38mo; p=0.56)。
* 照射野内复发 (13% vs 12%; p=0.84)。
* 术后同步放化疗不能减少胸内复发，不能延长生存。
局部进展期NSCLC的
扩大手术治疗
局部进展期NSCLC的范畴
* T3：不论肿瘤大小，直接侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、距隆凸不超过2cm。
* T4：不论肿瘤大小，直接侵犯心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆凸；恶性胸腔积液和恶性心包积液；原发肿瘤同一肺叶内卫星结节。
T4局限性气道受累
* 隆凸或远端气管受累。
* 切缘阴性、气道切除长度<4cm。
* 手术死亡率10%~15%。
* 长期生存率20%~40%。
T4纵隔器官受累
* 上腔静脉、心包内肺动脉、左心房局部受累者，完全切除术后的五年生存率为~20-30%。
* 一般认为肺癌侵犯椎体、食管、主动脉者禁忌手术。
NSCLC孤立远处转移的手术治疗
NSCLC孤立脑转移
* 1974至1989年,185例切除的孤立脑转移,同期65例 、异期120例。
* 生存率：1年 55%, 2年 27%, 3年 18%, 5年 13%, 10年 7%, 中位14月。
* 同期转移者，原发肿瘤的局部区域分期不影响生存。 (p=0.97)，原发肿瘤完全切除明显延长生存 (p=0.002)。
NSCLC孤立脑转移
* 孤立脑转移病人48例随机分组。
* 手术切除后放疗25例 vs 放疗23例。
* 脑转移复发：20% vs 52%，p<0.02。
* 总体中位生存：40w vs 15w，p<0.01。
* 中位功能自理时间：38w vs 8w，p<0.005。
NSCLC孤立肾上腺转移
* Beitler等综述60例病人。
* 个案报告和小样本研究报告32例：
中位生存24个月，五年生存1/3。
* 两个较大样本量研究报告28例：
中位生存14个月。
* 完全切除有益生存，N2预后不良。
NSCLC孤立肾上腺转移
* Porte等多中心分析共43例：
中位生存11月、五年生存3例。
* 同期与异期、同侧与对侧、组织类型、TNM分期、手术径路、辅助及新辅助化疗、无瘤间期对生存均无影响。
NSCLC孤立肾上腺转移--手术指证
* 同期转移：
- NSCLC局部可完全切除
- 肾上腺转移为孤立性、可完全切除
- 排除N2、N3
* 异期转移：
- 原发肿瘤良好控制
- 肾上腺转移为孤立性、可完全切除
NSCLC综合治疗的热点与未来
NSCLC治疗的难点与热点
* IB期，尤其T<4cm的NSCLC的术后辅助治疗？
* 术后辅助化疗与新辅助化疗的比较？
* 如何评估诱导治疗后T、N的病理CR、PR？
* 现代放疗技术能否提高NSCLC辅助放疗结果？
* 同步辅助放化疗与序贯辅助放化疗的比较？
NSCLC治疗的未来与展望
综合治疗中的个体化原则
* 现有治疗规范没有充分考虑肺癌的疗效和预后的个体化差异
* 已有研究显示某些分子标记可以作为疗效和预后预测指标，如ERCC1, b-Turbin等
* 高通量基因芯片技术为肿瘤分子分型和个体化治疗提供了有力工具
NSCLC治疗的未来与展望
新的技术元素与综合治疗的结合
* 生物靶向治疗的快速发展，以及与传统治疗的融合为肺癌的综合治疗描绘了广阔的前景
* 精确放疗技术的进步
精确放疗技术飞速发展，将进一步提高术后放疗、局部晚期肺癌
* 新的术中放疗技术发展
可移动、自我防护的新一代术中放疗加速器可能明显提高肺癌手术的局部控制率
中国医学科学院肿瘤医院胸外科肺癌诊治现状与经验分享
肺癌的发病率和死亡率在过去10多年中在我国快速上升。中国医学科学院肿瘤医院胸外科近五年来收治的肺癌患者及肺癌手术台次逐年递增，就连受SARS影响的2003年也不例外。这从一个侧面解读了这一趋势。
近五年肺癌手术台次比较
近五年胸科手术并发症与死亡率情况
05/10~06/10肺癌诊治情况
* 共收治疑似肺癌患者1431例
* 手术治疗975例
* 手术治疗率: 68.1%
* 未手术治疗原因: 炎性病变; 结核;远处转移;拒绝手术;小细胞肺癌;心肺功能差;严重伴随病症等
手术术式
* 常规手术:
- 全肺切除: 92
- 肺叶切除: 804
- 楔形切除: 53
- 袖状肺叶切除: 26
* 微创手术(胸腔镜,小切口)约占5%
术后并发症
* 总并发症率: 7.7%
* 并发症种类:
- 肺不张(17), 心率失常(15), 胸腔积液(9), 切口感染(7), 乳糜胸(5), 肺炎(4), 呼吸衰竭(4), 气胸(3), 声带麻痹(2), 肺动脉栓塞(2), 脓胸(1), 腹泻(1), 消化道出血(1), 肾衰(1), 脑出血(1), 下肢静脉血栓(1), ARDS(1).
临床研究：肺癌早期诊断
* 与全国肿瘤防治办公室合作开展高危人群的胸片痰细胞学普查。
* 肺癌早期诊断国家重点学科建设基金项目 。
临床研究：肺癌的治疗前分期
肺癌的首次治疗是否合理是肺癌治疗的关键，所以准确的治疗前分期尤为重要。我科回顾分析肺癌外科治疗2007例术前临床或术后病理TNM分期的比较。研究发现，术前临床分期准确只有782例(39%)，术前低估病情者908例(45.2%)，高估病情者317例15.8%)。T分期总体准确率为72.9%，N分期总体准确率仅为53.3%。
我们的观点
提高治疗前TNM准确率，尤其是N分期，是制定最佳治疗方案的关键。定期过高可能使病人失去有效的手术治疗机会，过低则可能导致病人接受无益甚至有害的手术。
我科要求所有正在进行或即将开展的随机分组前瞻性临床研究原则上N分期要求有病理或细胞学诊断。
临床研究：局部晚期肺癌的外科治疗
局部晚期非小细胞肺癌(大部分为T4)的外科治疗是肺癌外科研究的热点之一。我科在过去的五年中开展了大量的临床研究，包括心房部分切除、人工血管置换、锥体部分切除、隆凸切除重建等，部分手术在体外循环下完成。
我们的经验
* 该手术必须在综合治疗的大前提下完成。
* 术前必须有病理或细胞学诊断以排除小细胞肺癌。
* 术前N分期应为N0 、N1期。我科大量病例证实T4N2期病变基本无5年生存率。
* 胸壁、隆突和肺动脉干部分受侵预后较好，心房受侵则次之，主动脉及食管受侵者预后不佳 。
临床研究：肺癌的综合治疗
已完成的临床研究
* 非小细胞肺癌术后辅助放疗的随机分组试验 。
* 非小细胞肺癌新辅助化疗的研究。
* 非小细胞肺癌术后辅助化疗的研究。
* 非小细胞肺癌术前介入治疗的研究。
临床研究：前瞻性多中心综合治疗研究
* 完全切除的NSCLC术后双靶点 辅助治疗随机对照研究
* IIIA期NSCLC朮中放疗的II期临床研究
* 可手术IIIA期N2 NSCLC的紫杉醇/卡铂(TC)术前诱导化疗对比常规手术III期临床研究
* IIIA/IIIB分期同步化放疗为基础的多学科综合治疗组
* SNP芯片检测及microRNA芯片检测......（后略) ......
非小细胞肺癌的多学科综合治疗
中国医学科学院 肿瘤医院肿瘤研究所
NSCLC的术后辅助化疗
理论基础
* NSCLC根治性切除术后预后不佳，随访研究显示远处转移多于局部复发。
* 临床和病理研究显示：在手术时，NSCLC就有早期微小转移的证据。
* NSCLC的术后长期生存与分期密切相关，但是即使是IA期，仍有1/3的病人在五年内复发或死亡。
NSCLC术后辅助化疗--过去
* 以烷化剂为基础的术后辅助化疗能使死亡危险增加15%，2、5年生存分别降低4%、5%
* 以DDP为基础的术后辅助化疗能使死亡危险降低13%，2、5年生存分别提高3%，但是无统计学意义，p=0.08。
NSCLC术后辅助化疗--现在
* The International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
* The CALGB 9633 Trial
* The NCIC CTG JBR.10 Trial
* The Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Trial
奠定了第三代含铂方案在NSCLC术后辅助化疗的地位
NSCLC的新辅助化疗
新辅助化疗
* Roth60例IIIA期NSCLC新辅助化疗结果
术前化疗组vs 单一手术组，3年生存率为56% vs15%，p?0.008。
* Rosell 60例IIIA期NSCLC新辅助化疗结果
术前化疗组和单一手术组的中位生存期分别为26月和8月，p?0.001。
* Depierre A355例NSCLC多中心新辅助化疗临床研究结果 表明只有N0-1的病变才有显著性差异，提示在IB、II期的患者更可能从术前化疗中获益。
新辅助化疗--The SWOG 9900 Trial
* 354例cT2N0、cT1~2N1、cT3N0~1 NSCLC。
* PTX+CBP化疗3周期后手术 vs 单独手术。
* 77%完成三周期化疗，3%CR、38%PR。
* 手术完全切除率为84%。
Summary of the SWOG 9900 trial
NSCLC的同步放化疗
SWOG 8805研究
75例病理IIIA-N2 NSCLC，EP 2周期+同步放45Gy，无进展者手术。
* 85%可切除。53%淋巴结降期，21%病理CR。
* 中位生存13mo、2年生存37%、3年生存27%。
* 手术时有、无纵隔淋巴结转移的生存比较：3年生存率 18% vs 44%； p=0.0005
* 证实了术前同步化放疗的可行性和较好生存结果。
RTOG 9309 -- Role ofSurgery?
* 396例可切除的IIIA-pN2 NSCLC。EP 2周期+同步放疗51Gy，无进展者随机分组。
* 手术 vs 继续放疗至61Gy。
* EP方案巩固化疗2周期；中位随访81mo。
* 治疗相关死亡(7.9% vs 2.1%)。
* 15例术后死亡，14例为全肺切除。
Summary of RTOG9309 trial
NSCLC的术后放射治疗
NSCLC术后放射治疗--过去
* LCSG Trial 773。
* 230例手术切除的II、III期肺鳞癌。
* PORT vs OBS，50Gy/5w。
* 中位随访时间3.5年。
* PORT明显减少同侧肺和纵隔复发，但不能改善生存。
* N2的总体复发明显减少(p=0.031)、生存不改善。
NSCLC术后放射治疗--过去
* 1998年，the PORT Meta-Analysis Trialists Group
* 9项RCT，2,128例病人；中位随访3.9年 (2.3~9.8)
* PORT对于根治切除NSCLC的生存有害无益：
(HR, 1.21; 95%CI, 1.08~1.34); 2年生存 (48% vs 55%)。对I/II期-N0~1最为不利；对III期-N2没有明显不利影响
Published trials of megavoltage adjuvant radiotherapy for resected NSCLC
NSCLC术后放射治疗--现在
* The SEER Database (1988-1995)
* 4,013例手术切除的T1-3N1-2M0 NSCLC
* N2 (+)、LN≥4枚 (N1 or N2) ：
PORT提高5年总体生存：
(22% vs 16%, p=0.001)、(18% vs 11%, p=0.001)
* 回顾性、基于登记的分析有不可避免的局限性
NSCLC术后放射治疗--现在
* The IALT允许对淋巴结阳性者行PORT。
* 化疗3-4周期后，剂量≤60Gy。
* 30.6%计划行PORT (pN1、pN2分别占1/3、2/3)。
* 化疗组中70.4%、对照组中84.2%能完成PORT计划。
* PORT不会抵消辅助化疗的效用，两者没有互相影响。
NSCLC术后放射治疗--现在
* ECOG 3590评价488例II、IIIA期NSCLC术后同步放化疗。
* PORT (242例) vs 同步PORT+EP化疗 (246例)。
* 化疗组毒性较常见；治疗相关死亡 (1.2% vs1.6%)。
* 中位生存 (39 vs 38mo; p=0.56)。
* 照射野内复发 (13% vs 12%; p=0.84)。
* 术后同步放化疗不能减少胸内复发，不能延长生存。
局部进展期NSCLC的
扩大手术治疗
局部进展期NSCLC的范畴
* T3：不论肿瘤大小，直接侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、距隆凸不超过2cm。
* T4：不论肿瘤大小，直接侵犯心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆凸；恶性胸腔积液和恶性心包积液；原发肿瘤同一肺叶内卫星结节。
T4局限性气道受累
* 隆凸或远端气管受累。
* 切缘阴性、气道切除长度<4cm。
* 手术死亡率10%~15%。
* 长期生存率20%~40%。
T4纵隔器官受累
* 上腔静脉、心包内肺动脉、左心房局部受累者，完全切除术后的五年生存率为~20-30%。
* 一般认为肺癌侵犯椎体、食管、主动脉者禁忌手术。
NSCLC孤立远处转移的手术治疗
NSCLC孤立脑转移
* 1974至1989年,185例切除的孤立脑转移,同期65例 、异期120例。
* 生存率：1年 55%, 2年 27%, 3年 18%, 5年 13%, 10年 7%, 中位14月。
* 同期转移者，原发肿瘤的局部区域分期不影响生存。 (p=0.97)，原发肿瘤完全切除明显延长生存 (p=0.002)。
NSCLC孤立脑转移
* 孤立脑转移病人48例随机分组。
* 手术切除后放疗25例 vs 放疗23例。
* 脑转移复发：20% vs 52%，p<0.02。
* 总体中位生存：40w vs 15w，p<0.01。
* 中位功能自理时间：38w vs 8w，p<0.005。
NSCLC孤立肾上腺转移
* Beitler等综述60例病人。
* 个案报告和小样本研究报告32例：
中位生存24个月，五年生存1/3。
* 两个较大样本量研究报告28例：
中位生存14个月。
* 完全切除有益生存，N2预后不良。
NSCLC孤立肾上腺转移
* Porte等多中心分析共43例：
中位生存11月、五年生存3例。
* 同期与异期、同侧与对侧、组织类型、TNM分期、手术径路、辅助及新辅助化疗、无瘤间期对生存均无影响。
NSCLC孤立肾上腺转移--手术指证
* 同期转移：
- NSCLC局部可完全切除
- 肾上腺转移为孤立性、可完全切除
- 排除N2、N3
* 异期转移：
- 原发肿瘤良好控制
- 肾上腺转移为孤立性、可完全切除
NSCLC综合治疗的热点与未来
NSCLC治疗的难点与热点
* IB期，尤其T<4cm的NSCLC的术后辅助治疗？
* 术后辅助化疗与新辅助化疗的比较？
* 如何评估诱导治疗后T、N的病理CR、PR？
* 现代放疗技术能否提高NSCLC辅助放疗结果？
* 同步辅助放化疗与序贯辅助放化疗的比较？
NSCLC治疗的未来与展望
综合治疗中的个体化原则
* 现有治疗规范没有充分考虑肺癌的疗效和预后的个体化差异
* 已有研究显示某些分子标记可以作为疗效和预后预测指标，如ERCC1, b-Turbin等
* 高通量基因芯片技术为肿瘤分子分型和个体化治疗提供了有力工具
NSCLC治疗的未来与展望
新的技术元素与综合治疗的结合
* 生物靶向治疗的快速发展，以及与传统治疗的融合为肺癌的综合治疗描绘了广阔的前景
* 精确放疗技术的进步
精确放疗技术飞速发展，将进一步提高术后放疗、局部晚期肺癌
* 新的术中放疗技术发展
可移动、自我防护的新一代术中放疗加速器可能明显提高肺癌手术的局部控制率
中国医学科学院肿瘤医院胸外科肺癌诊治现状与经验分享
肺癌的发病率和死亡率在过去10多年中在我国快速上升。中国医学科学院肿瘤医院胸外科近五年来收治的肺癌患者及肺癌手术台次逐年递增，就连受SARS影响的2003年也不例外。这从一个侧面解读了这一趋势。
近五年肺癌手术台次比较
近五年胸科手术并发症与死亡率情况
05/10~06/10肺癌诊治情况
* 共收治疑似肺癌患者1431例
* 手术治疗975例
* 手术治疗率: 68.1%
* 未手术治疗原因: 炎性病变; 结核;远处转移;拒绝手术;小细胞肺癌;心肺功能差;严重伴随病症等
手术术式
* 常规手术:
- 全肺切除: 92
- 肺叶切除: 804
- 楔形切除: 53
- 袖状肺叶切除: 26
* 微创手术(胸腔镜,小切口)约占5%
术后并发症
* 总并发症率: 7.7%
* 并发症种类:
- 肺不张(17), 心率失常(15), 胸腔积液(9), 切口感染(7), 乳糜胸(5), 肺炎(4), 呼吸衰竭(4), 气胸(3), 声带麻痹(2), 肺动脉栓塞(2), 脓胸(1), 腹泻(1), 消化道出血(1), 肾衰(1), 脑出血(1), 下肢静脉血栓(1), ARDS(1).
临床研究：肺癌早期诊断
* 与全国肿瘤防治办公室合作开展高危人群的胸片痰细胞学普查。
* 肺癌早期诊断国家重点学科建设基金项目 。
临床研究：肺癌的治疗前分期
肺癌的首次治疗是否合理是肺癌治疗的关键，所以准确的治疗前分期尤为重要。我科回顾分析肺癌外科治疗2007例术前临床或术后病理TNM分期的比较。研究发现，术前临床分期准确只有782例(39%)，术前低估病情者908例(45.2%)，高估病情者317例15.8%)。T分期总体准确率为72.9%，N分期总体准确率仅为53.3%。
我们的观点
提高治疗前TNM准确率，尤其是N分期，是制定最佳治疗方案的关键。定期过高可能使病人失去有效的手术治疗机会，过低则可能导致病人接受无益甚至有害的手术。
我科要求所有正在进行或即将开展的随机分组前瞻性临床研究原则上N分期要求有病理或细胞学诊断。
临床研究：局部晚期肺癌的外科治疗
局部晚期非小细胞肺癌(大部分为T4)的外科治疗是肺癌外科研究的热点之一。我科在过去的五年中开展了大量的临床研究，包括心房部分切除、人工血管置换、锥体部分切除、隆凸切除重建等，部分手术在体外循环下完成。
我们的经验
* 该手术必须在综合治疗的大前提下完成。
* 术前必须有病理或细胞学诊断以排除小细胞肺癌。
* 术前N分期应为N0 、N1期。我科大量病例证实T4N2期病变基本无5年生存率。
* 胸壁、隆突和肺动脉干部分受侵预后较好，心房受侵则次之，主动脉及食管受侵者预后不佳 。
临床研究：肺癌的综合治疗
已完成的临床研究
* 非小细胞肺癌术后辅助放疗的随机分组试验 。
* 非小细胞肺癌新辅助化疗的研究。
* 非小细胞肺癌术后辅助化疗的研究。
* 非小细胞肺癌术前介入治疗的研究。
临床研究：前瞻性多中心综合治疗研究
* 完全切除的NSCLC术后双靶点 辅助治疗随机对照研究
* IIIA期NSCLC朮中放疗的II期临床研究
* 可手术IIIA期N2 NSCLC的紫杉醇/卡铂(TC)术前诱导化疗对比常规手术III期临床研究
* IIIA/IIIB分期同步化放疗为基础的多学科综合治疗组
* SNP芯片检测及microRNA芯片检测......（后略) ......
相关资料1：