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    l 3 6 · CHI NES E J OURNAL OF PRAC TI C AL I NT ENAL MEDI CI NE J a nu a r y . 2 0 0 6 Vo 1 . 2 6 No . 2

    糖毒性血管损伤 的研究进展

    俞 璐，徐伟斌 综述 罗 敏 审校

    【 文章编号】1 0 0 5— 2 1 9 4( 2 0 0 6 )0 2— 0 1 3 6— 0 3 【 中图分类号】R 5 【 文献标识码l A

    慢性持续性血糖增高是不同类型糖尿病共同的临床表

    现。高血糖不仅是糖尿病特有的微血管病变的主要原因；

    同时在大血管并发症 ，即动脉粥样硬化的发生与发展中也

    起着重要的作用。

    1 糖毒性损伤的4种假说

    多年来研究表明，多元醇通路的激活、糖基化终末产

    物 ( A G E s )的形成、蛋白激酶 C ( P K C )激活以及氨基

    己糖途径的激活均参与了高糖对血管的损伤。

    1 . 1 多元醇通路的激活 醛糖还原酶 ( A R)是多元醇通

    路的限速酶，催化还原包括葡萄糖在内的多种含有羰基的

    化合物，反应依赖于辅酶Ⅱ( N A D P H) 。A R与葡萄糖 的亲

    和力很低。血糖水平正常时，仅有少量葡萄糖经此通路代

    谢。但在高糖环境下 ，细胞内过多的葡萄糖进入多元醇通

    路代谢，生成山梨醇，N A D P H相应减少；山梨醇进一步氧

    化生成果糖。目前认为，N A P D H减少是多元醇通路代谢增

    加的主要危害 。这一理论 目前在转基因以及基因敲除小

    鼠实验中均得到证实。葡萄糖还原成山梨醇时消耗 N A D —

    P H。而 N A D P 还原 生成 N A D P H需要还 原型谷胱 甘肽

    ( G S H)的再生 ，从而引起或加重细胞内的氧化应激。

    1 . 2 糖基化终末产物 ( A G E s )的形成 目前已知，无论

    是细胞 内还是细胞外 的 A G E s ，其形成的最初步骤都是由

    细胞内高糖状态开始的。细胞内的葡萄糖自身氧化生成的

    乙二醛、A m a d o f i产物分解产生的3一脱氧葡萄糖醛酮以

    及糖酵解中间产物 3一磷酸甘油醛和磷酸二羟基丙酮分裂

    产生的甲基乙二醛 ，三者均是具有活性的二羰基化合物 ，作为 A G E s 前体分子通过多种机制对靶细胞造成损伤，包

    括：与细胞内的蛋白结合生成 A G E s ，使蛋白功能发生改

    变；细胞外基质蛋白被 A G E s 前体分子修饰，影响基质分

    子之间的相互作用以及基质蛋白与细胞之间的相互作用；

    血浆中的蛋白被 A G E s 前体分子修饰后，可被细胞上相应

    的 A G E s 受体识别并结合。A G E s 受体可以介导 A G E s 对细

    基金项目：国家科技攻关子课题 ( N o .2 0 0 2 B A 7 1 l A 0 5)及美

    国R o c h e 公司资金赞助

    作者单位：上海交通大学附属瑞金医院 上海市内分泌研究

    所 ，上海 2 0 0 0 2 5

    E—ma i l ：d r y u l u @ e y o u . c o m

    胞的长期损伤，从而参与糖尿病慢性并发症的发生；特异

    性阻断 A G E受体 ( R A G E ) ，可抑制有动脉粥样硬化倾向

    的糖尿病鼠大血管病变的发生。R A G E目前已被证明可以

    促进反应性氧产物 ( R O S )生成，通过细胞内信号传导激

    活转录因子 N F—K B及 p 2 1 。

    1 . 3 P K C激活 研究表明高糖可使二酯酰甘油 ( D A G)

    从头合成增加。D A G激活 P K C ，主要是 B 、8两种亚型。

    另外，高糖状态还可以通过 A G E与其受体结合以及激活

    多元醇通路，间接激活 P K C 。P K C激活后的损伤是多方

    面的，包括抑制 N O合成，增加内皮素 一1( E T一1 )活

    性 ，增加内皮细胞通透性等。P K C激活还可促进肾小球系

    膜细胞中转移生长因子 ( T G F ) 一1 B表达 、纤维结合素

    ( f i b r o n e c t i n )及Ⅳ型胶原合成，从而使血管基质蛋白聚

    集，导致毛细血管闭塞。同时，高糖激活P K C也可促使 1

    型纤溶酶原激活物抑制剂 ( P A I 一1 )表达导致纤溶异常。

    在内皮细胞以及血管平滑肌细胞 中，激活的 P K C还可进

    一

    步激活转录因子核因子 一K B ( N F—K B) ，使炎症反应

    相关基因表达。P K C还参与激活各种膜相关的 N A D P H依

    赖性氧化酶，使细胞内 R O S生成增加，造成氧化应激损

    伤 。

    1 . 4 氨基己糖途径的激活 糖酵解中间产物 6一磷酸果

    糖可在谷氨酸：果糖 一 6一磷酸氨基转移酶 ( G F A T)的催

    化下，生成 6一 磷酸氨基葡糖，为合成 U D P—N一乙酰氨

    基葡糖 ( U D P G l c N A c )提供底物。U D P G l c N A c是体内多

    种蛋白多糖以及 O一 链接糖蛋白合成反应的底物 ，在 O—

    G l c N A c 转移酶 ( O G T )作用下，提供 G l c N A c 修饰蛋白质

    丝氨酸、羟丁氨酸残基 ，生成糖蛋白。一些转录因子 ，例

    如 S p l 被 G l c N A c 修饰后，可诱导某些基因表达。研究表

    明，糖基化修饰的 S p l较非糖基化 S p l 转录活性明显增

    强。报告基因方法证实氨基己糖修饰后的 S p l 转录因子可

    激活 P A I 一1 转录表达 。除了 P A I 一1基 因外，S p l的

    G l c N A c 修饰还可能参与了其他基因表达调控。细胞 内过

    多的葡萄糖分流至氨基己糖途径参与了部分糖尿病慢性并

    发症的发生。当抑制限速酶 G F A T的活性时，高糖诱导的

    P A I 一1 、T G F一 仅、T G F—B l 基 因表达均被阻断。氨基己

    糖途径激活后，细胞内某些蛋白被 G l c N A c 修饰，功能发

    生改变。例如：内皮型 N O S ( e N O S )的 A k t 位点的 G l c —

    N A c 修饰可抑制 e N O S的活性 j 。另外 ，各种 P K C亚型，维普资讯 http://www.cqvip.com 中国实用内科杂志 2 0 0 6年 1月 第 2 6卷 第2期

    可不通过膜转位而被氨基葡糖激活。

    2 氧化应激 一糖毒性损伤机制的核心

    近年来，美国学者 B r o w n l e e提出以上4个看似独立的机

    制，实际上反映了一个共同核心 ，即高糖导致线粒体呼吸

    链中产生超氧阴离子 ( 0 2 - )增多，引起氧化应激 。

    2 . 1 高糖引起氧化应激的机制 呼吸链是由一些具有传

    递电子功能的酶复合体组成 ，按一定顺序排列在线粒体内

    膜上。呼吸链传递电子的同时，将质子 ( H )泵到线粒

    体内膜外侧，产生质子电化学梯度 ，储存能量，当质子顺

    浓度梯度回流时驱动 A D P与 P i 反应生成 A T P 。呼吸链在

    电子传递过程中产生 0 ，占耗氧量的 1 % 一4 %。研究表

    明，0 2 -的生成依赖于线粒体内膜上质子电化学势能 ，当

    电化学势能达到一定阈值时，与 0 生成有关的半泛醌等

    电子传递中介物的寿命将会延长 ......