狼疮与妊.ppt
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参见附件(66KB)。
系统性红斑狼疮与妊娠
暨南大学附一院
周毅
系统性红斑狼疮(SLE)是好发于育龄妇女的自身免疫疾病,以往认为妊娠会加重病情,但近年来通过前瞻性或回顾性对比研究发现妊娠并非均加重SLE病情,有关狼疮和妊娠之间的关系,研究结果仍有争议。它虽不影响女性患者的生育能力,但可影响胎儿。妊娠又可诱发SLE复发或恶化,SLE与妊娠可相互影响。近年来,SLE女性患者妊娠已不视为禁忌,SLE与妊娠关系怎样,什么条件下允许妊娠,如何及时控制SLE病情等,是临床医生应探讨和解决的问题。
一、SLE对妊娠的影响：
SLE对妊娠经过有很大影响,使孕妇处于高危状态,易发生流产、妊娠高血压综合征(妊高征)、早产、胎死宫内及胎儿生长受限(FGR)。Rahman等对73例SLE孕妇的141次妊娠研究表明,60 1%为活产,23 8%为自然流产,2 2%为死胎,14 0%发生治疗性流产;在活产中,24 4%是早产儿,7 9%胎儿发生FGR,3 0%有新生儿狼疮(NLE),2 3%有先天畸形,2 3%早期新生儿死亡。
(一)妊娠是否增加SLE发作；
收集相关文献近20篇,其中大多数为描述性研究,这些研究只能说明SLE孕妇妊娠期的疾病复发率,不能说明妊娠是否增加SLE发作。从1984-1996年有6篇对照性研究报告,其中3篇认为妊娠增加SLE发作,另3篇认为妊娠不增加SLE发作。
1. 妊娠不增加SLE发作：1984年Lockshin等收集28例疾病轻重不一的SLE孕妇,共33次妊娠,对照组为28例配对的非妊娠SLE。定期随访24h尿蛋白、补体及血小板水平。发现除血小板水平外,其余各指标两组间差异无显著性,由此得出结论:妊娠并不增加SLE发作。1986年,Mintz等收集92例妊娠期前3个月非活动性狼疮孕妇,对照组为非配对、不同期随访的非妊娠的SLE妇女。未采用统一标准评价狼疮活动情况。结果发现SLE孕妇组疾病累积发作率与对照组比较差异无显著性。
1993年,Urowitz等回顾性研究1970-1988年46例SLE孕妇,79次妊娠,设二组对照,第一组为年龄、性别、病程和疾病活动度都与病例组相匹配的59例SLE非妊娠妇女,第二组为219例妊娠初期疾病稳定的SLE孕妇。采用SLEDAI评价疾病的活动程度,三组同时随访12个月。研究发现随访期内SLE疾病活动率分别为:病例组70%,对照组1为80%,对照组2为74%,三组间疾病活动率差异无显著性。按照妊娠初期疾病是否活动进行分组,病例组中妊娠初期疾病活动者其妊娠期间疾病的发作率较妊娠初期疾病稳定者显著增高,而对照组中二者差异无显著性。结论:妊娠并不增加SLE活动,但妊娠初期疾病稳定者,妊娠期间SLE加重的可能性显著减少。
2. 妊娠增加SLE发作：1991年Petri等研究36例SLE病人39次妊娠,对照组为185例配对非妊娠SLE患者,两组不同期随访12个月,采用SLEDAI评价疾病活动程度。结果发现妊娠组妊娠期间疾病累积发作率以及产后累积发作率显著高于对照组,提示妊娠增加SLE发作。1991年Wong等报道1985-1989年22例SLE病人29次妊娠,对照组为同期、非配对、未妊娠的SLE妇女。两组同时随访到产后8个月,未采用统一标准评价狼疮活动度,发现病例组疾病累积发作率显著高于对照组。1996年Ruiz等研究68例SLE病人78次妊娠,对照组为58例配对、非妊娠SLE患者。两组同时随访1年,采用LADI标准评价疾病活动度,发现随访期内妊娠组疾病发作率显著高于对照组,提示妊娠增加SLE发作。
纵观以上6个对照性研究,发现研究结果不一致。前3篇文献认为妊娠不增加SLE发作,后3篇文献的观点则相反。导致结论不一致的原因主要有以下几点:①评价SLE活动的标准不统一。6篇文献中只有3篇文献采用统一标准评价SLE活动度,这3篇文献中,2篇认为妊娠增加SLE发作。另3篇文献未采用统一标准评价SLE活动度,其中2篇认为妊娠不增加SLE发作。②某些临床表现如蛋白尿、血小板减少、血沉增快等很难区分是SLE发作的表现还是妊娠本身表现。③比较高的流产率导致妊娠早期的失访率增加,使妊娠中晚期及产褥期SLE发作的危险人数减少,从而低估妊娠中晚期及产褥期的SLE的发作率。以上6篇文献中3篇文献的流产率>10%,其中2篇认为妊娠不增加SLE发作率。另3篇文献的失访率<10%,其中2篇文献认为妊娠增加SLE的发作。④对照组的选择有偏倚。6篇文献中有3篇文献未采用同期对照,这就产生选择性偏倚,有2篇文献对照组与病例组不相配,这就导致混杂性偏倚,只有1篇文献采用同期配对对照,其结论为妊娠增加SLE发作。
尽管6篇文献的结论不一致,但它们有相同之处,即SLE孕妇妊娠期及产褥期总的SLE发作率在50%～70%之间,大约2/3SLE孕妇会发生病情恶化,这与一系列描述性研究的结论相一致。值得注意的是,Urowitz等发现妊娠初期疾病控制者妊娠期间SLE发作率显著降低,提示妊娠前疾病的稳定对妊娠有保护作用。
3.妊娠什么阶段SLE容易发作：以往认为妊娠后期及分娩后SLE容易发作,但以上6篇文献对这个观点还不统一。Mintz等、Urowitz等认为妊娠前3个月发作率高,而文献认为妊娠3～6、6～9个月及产后SLE发作率较高。之所以会产生不同的结论,是因为:①不同的研究,妊娠过程中的治疗方案不同,尽管肾上腺皮质激素治疗是否能改变SLE发作率还不能肯定。②较高的流产率导致妊娠后期SLE发作的危险人数减少。由于对这个问题还没有肯定的回答,所以整个妊娠期及产后都应该严密监护患者的病情活动情况。
4.SLE孕妇病情发作的严重性如何：大多数文献认为妊娠阶段SLE的发作主要累及皮肤、关节,小部分有肾脏、血液及精神系统受累。Petri等和Wong等的研究发现SLE妊娠阶段肾累及的比例高达46%和43%。但前者肾累及者中仅一半有肾病综合征,并且治疗后或产后大都恢复正常,后者SLE严重活动的比例也只有11%。Ruiz等研究发现妊娠阶段SLE肾累及或中枢神经系统累及比例23%,对照组12%,两组间差异无显著性(P=0 385),两组的治疗无统计学差异,所以妊娠阶段SLE的活动程度并不比非妊娠阶段严重。
5.有狼疮肾炎(LN)病史的病人妊娠阶段是否会发生肾功能恶化：3个回顾性研究回答了该问题。研究人数分别为41(64次妊娠)、25(53次妊娠)、16(26次妊娠),所有病人以前都有程度不同的LN病史,两个研究组病人的LN程度较轻,50%的病人达2级,42%的病人达3级或4级,研究结果发现妊娠主要并发症是高血压,其发生率分别是56%,44%,37%,只有1例发生不可逆的肾功能衰竭,所以以前有LN的患者,如果妊娠前无活动性肾炎表现,并非妊娠禁忌。
6.SLE妊娠结果和危险因素 ：根据一系列描述性研究,SLE的自发流产率在14%～23%之间,人工流产率在14%～22%之间,早产率在25%～40%,宫内生长迟缓发生率9 5%～20%。Hardy等研究138例SLE孕妇,以276名年龄相配的健康孕妇作对照,发现SLE孕妇自发流产率的相对危险度OR=2 21(95%CI:1 46～3 35),手术流产的OR=2 44(95%CI:1 22～4 87)。Petri等研究203个SLE孕妇481次妊娠,分别以166个亲朋好友356次妊娠以及171个亲戚566次妊娠作对照,发现SLE孕妇妊娠失败率显著高于对照组。上述两个对照性研究证实SLE孕妇流产率较健康孕妇高。
Johns等及Petri等又比较妊娠前患SLE及妊娠后患SLE的妊娠结局,发现妊娠后患SLE的孕妇其早熟儿及低出生体重儿明显增多(P<0 01)。Jukkunen等发现妊娠后患SLE的孕妇其胎儿丢失的相对危险度OR=2 5(95%CI:1 4～4 5),早熟儿的OR=5 8(95%CI:3 2～10 5),宫内生长迟缓率的OR=8 6(95%CI:3 0～24 3)。总之,一些文献认为SLE孕妇的流产率、早产率、宫内生长迟缓率较健康孕妇显著增高,并且妊娠后患SLE的孕妇其流产率、早产率、宫内生长迟缓发生率较妊娠前患SLE的孕妇显著增高。许多学者根据妊娠SLE的活动情况将SLE孕妇分为两组:一组为病情活动组,另一组为病情稳定组。同时随访两组的胎儿丢失率,发现妊娠前SLE的活动度与胎儿丢失无关，许多学者发现胎儿丢失与抗磷脂抗体(APL)阳性及狼疮抗凝物阳性(LAC)有关。
Martinez等对46例SLE多因素分析表明APL阳性、妊娠期服用免疫抑制剂与胎儿丢失有关。Ginsberg等对42例SLE孕妇作了横断面研究,发现APL阳性胎儿丢失的相对危险度为4 8(95%CI:1 0～23 6)、LAC阳性胎儿丢失的相对危险度为20 0(95%CI:1 3～97)。Parke等描述了SLE孕妇肾累及与胎儿丢失的关系,发现4例LN活动者都未有胎儿丢失,但都接受了剖宫产。Lockshin发现妊娠期间8例狼疮肾活动者,4例发生胎儿丢失,1例早产儿死亡,3例早产,提示LN活动者有不利的胎儿结果,但多因素分析未发现SLE肾累及与胎儿丢失的相关性,所以须有更多的设计良好的研究来证实狼疮肾累及与胎儿丢失的关系。
7.SLE药物治疗对妊娠的影响：开放性研究发现SLE孕妇妊娠期间服用肾上腺皮质激素并不能预防SLE发作。Mintz等研究中,所有SLE孕妇从妊娠初至产褥期都服用泼尼松10mg/ d,对照组为非配对没有怀孕的SLE女性患者,结果SLE孕妇组的狼疮发作率显著高于对照组。Wong等研究中,所有SLE孕妇在原来激素治疗剂量上增加10mg /d泼尼松,一直至妊娠第30周,对照组为非配对没有怀孕的SLE女性患者,结果SLE孕妇的狼疮发作率显著高于对照组。上述研究提示妊娠期常规服用肾上腺皮质激素并不能预防SLE发作,但此结论需随机双盲对照试验(RCT)研究来进一步证实。
至目前为止没有证据证明非甾体抗炎药(NSAIDs)制剂的致畸作用。Osteosen等将88例RA+SLE病人分为两组:一组予以NSAIDs制剂治疗,另一组不予NSAIDs制剂治疗,两组病人一般情况(年龄、病程、其他治疗药物)相同,结果两组妊娠结果差异无显著性。随访后代健康状况及生长发育情况差异也无显著性。尽管没有证据证实NSAIDs制剂致畸及其他损害作用,但理论上NSAIDs制剂可能引起宫内血管收缩、新生儿持续的肺动脉高压以及妊娠期间服用泼尼松不会有致畸作用,但对哺乳期服用泼尼松是否安全还有分歧。Ramsey等认为哺乳期可安全服用,Janssen等认为哺乳期服用泼尼松须小心,因为哺乳期服用泼尼松可导致新生儿短暂肾上腺受抑制。
有文献认为妊娠期服用常规剂量羟氯喹不会有致畸作用,报道124例孕妇服用羟氯喹后,无1例发生新生儿畸形。尽管文献一致认为孕期服用羟氯喹无致畸作用,但还需要大量数据以验证此观点。由于哺乳期使用羟氯喹数据有限,所以哺乳期服用羟氯喹还须小心。Martinez等随访46例(73次妊娠)孕妇服用硫唑嘌呤,未发现有畸形发生,其他学者也持这一观点。Os tensen等主张妊娠前3个月使用,而Janssen等认为硫唑嘌呤有致畸作用。Ramsey等主张哺乳期禁用。孕期服用环孢菌素(CsA)的安全性还有争议,Janssen等认为有致畸性。大多文献不主张妊娠期和哺乳期用甲氨蝶呤(MTX)。
文献主张妊娠期、哺乳期禁用青霉胺。Ramsey等主张妊娠早期哺乳期禁用环磷酰胺(CTX)、氮芥。大多文献认为孕期服用柳氮磺吡啶(SASP)是安全的,无致畸作用,但认为哺乳期小心使用。总之,关于孕期服用免疫抑制剂的安全性,临床已有一系列的前瞻性研究,但数据不够充分,且缺少RCT研究,今后应进一步充实这方面的数据以验证前人的观点。研究来回答妊娠期间药物的安全性问题，
二、SLE影响妊娠的因素及作用机制 ：
SLE对妊娠的影响,与妊娠时SLE是否能很好地控制有关。Georgiou等发现,SLE孕妇的关节炎、发热、皮肤损害等表现明显高于非妊娠患者,发生死胎、自然流产的危险性较高。Tincani等报道非活动性SLE妊娠者的胎儿存活率约为85%,而活动性SLE孕妇的胎儿存活率降至50 0%～75 0%。SLE对妊娠的影响主要与狼疮性肾炎(LN)、抗磷脂抗体(APL)改变及低补体血症等引起的胎盘血管机能障碍有关。妊娠时合并肾脏疾病和(或)高血压,是不良妊娠结果的重要因素,这是由于肾脏病变继发的高血压引起子宫、胎盘血管痉挛导致胎儿、胎盘血液循环障碍。
SLE孕妇血中APL与不良妊娠结局有密切关系。Ogishima等在SLE孕妇血中检测出APL,包括狼疮抗凝物(LAC)及抗心磷脂抗体(aCL),对47例具有APL的SLE患者胎盘病理进行研究,发现APL损伤胎盘的显著特点是胎盘组织大面积梗死、蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成、绒毛小叶周围类纤维蛋白样变,在LAC、aCL双项阳性的SLE患者发生率明显高于APL阴性患者,胎盘组织大面积梗死与胎儿死亡有关,占有蜕膜血管病变和血栓患者的2/3。结果表明,LAC、aCL是SLE孕妇胎盘蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成导致胎盘组织大面积梗死的重要因素,亦是胎儿死亡的危险性因素。
Mendonca等对血清中抗内皮细胞抗体(AECA)进行了研究,SLE孕妇血清中低水平的IgM AECA与妊高征发生有关。妊娠期间AECA活性升高,可能是对新生儿耐受起作用的因素,免疫调节的破坏如血清IgM AECA水平降低,导致SLE孕妇分娩功能减弱。Kobayashi等分析55例SLE孕妇82次妊娠,血清补体活性低者,FGR率明显高于正常者;接受15mg/d强的松治疗者早产发生率(60 0%)明显高于用0～14mg/d强的松治疗者(13 1%),提示SLE孕妇低补体血症、SLE疾病活动和(或)相对高维持量的皮质类固醇治疗是妊娠的不利因素,妊娠诱发SLE复发或恶化与孕期激素免疫内环境变化有关。
Ostensen报道,约50%的SLE孕妇会病情发作,妊娠时雌激素、黄体酮明显升高,T辅助淋巴细胞免疫应答会引发或加重SLE病情。另一刺激因素是垂体泌乳素,其血清水平升高与疾病活动有关。关于雌激素诱发和加重SLE的机理,一般认为是雌激素有较强的生理活性,与蛋白结合后具有很强的抗原性,可以与红细胞和淋巴细胞通过自发的亨氏重组,以共价键的方式与雌激素受体或T淋巴细胞受体结合,使免疫细胞膜上的雌激素受体表达增强,最终引起免疫功能改变。雌二醇可诱导SS A/Ro和SS B/La在角阮细胞膜上的表达增强,因而使SLE孕妇的皮肤受损进一步加重。胎儿可视为半同种移植物,而性激素水平的变化,能产生免疫抑制作用,防止胎儿的排斥反应。另外,SLE孕妇抗ds DNA水平升高、补体水平下降,提示SLE病情可能恶化。......（后略) ......
系统性红斑狼疮与妊娠
暨南大学附一院
周毅
系统性红斑狼疮(SLE)是好发于育龄妇女的自身免疫疾病,以往认为妊娠会加重病情,但近年来通过前瞻性或回顾性对比研究发现妊娠并非均加重SLE病情,有关狼疮和妊娠之间的关系,研究结果仍有争议。它虽不影响女性患者的生育能力,但可影响胎儿。妊娠又可诱发SLE复发或恶化,SLE与妊娠可相互影响。近年来,SLE女性患者妊娠已不视为禁忌,SLE与妊娠关系怎样,什么条件下允许妊娠,如何及时控制SLE病情等,是临床医生应探讨和解决的问题。
一、SLE对妊娠的影响：
SLE对妊娠经过有很大影响,使孕妇处于高危状态,易发生流产、妊娠高血压综合征(妊高征)、早产、胎死宫内及胎儿生长受限(FGR)。Rahman等对73例SLE孕妇的141次妊娠研究表明,60 1%为活产,23 8%为自然流产,2 2%为死胎,14 0%发生治疗性流产;在活产中,24 4%是早产儿,7 9%胎儿发生FGR,3 0%有新生儿狼疮(NLE),2 3%有先天畸形,2 3%早期新生儿死亡。
(一)妊娠是否增加SLE发作；
收集相关文献近20篇,其中大多数为描述性研究,这些研究只能说明SLE孕妇妊娠期的疾病复发率,不能说明妊娠是否增加SLE发作。从1984-1996年有6篇对照性研究报告,其中3篇认为妊娠增加SLE发作,另3篇认为妊娠不增加SLE发作。
1. 妊娠不增加SLE发作：1984年Lockshin等收集28例疾病轻重不一的SLE孕妇,共33次妊娠,对照组为28例配对的非妊娠SLE。定期随访24h尿蛋白、补体及血小板水平。发现除血小板水平外,其余各指标两组间差异无显著性,由此得出结论:妊娠并不增加SLE发作。1986年,Mintz等收集92例妊娠期前3个月非活动性狼疮孕妇,对照组为非配对、不同期随访的非妊娠的SLE妇女。未采用统一标准评价狼疮活动情况。结果发现SLE孕妇组疾病累积发作率与对照组比较差异无显著性。
1993年,Urowitz等回顾性研究1970-1988年46例SLE孕妇,79次妊娠,设二组对照,第一组为年龄、性别、病程和疾病活动度都与病例组相匹配的59例SLE非妊娠妇女,第二组为219例妊娠初期疾病稳定的SLE孕妇。采用SLEDAI评价疾病的活动程度,三组同时随访12个月。研究发现随访期内SLE疾病活动率分别为:病例组70%,对照组1为80%,对照组2为74%,三组间疾病活动率差异无显著性。按照妊娠初期疾病是否活动进行分组,病例组中妊娠初期疾病活动者其妊娠期间疾病的发作率较妊娠初期疾病稳定者显著增高,而对照组中二者差异无显著性。结论:妊娠并不增加SLE活动,但妊娠初期疾病稳定者,妊娠期间SLE加重的可能性显著减少。
2. 妊娠增加SLE发作：1991年Petri等研究36例SLE病人39次妊娠,对照组为185例配对非妊娠SLE患者,两组不同期随访12个月,采用SLEDAI评价疾病活动程度。结果发现妊娠组妊娠期间疾病累积发作率以及产后累积发作率显著高于对照组,提示妊娠增加SLE发作。1991年Wong等报道1985-1989年22例SLE病人29次妊娠,对照组为同期、非配对、未妊娠的SLE妇女。两组同时随访到产后8个月,未采用统一标准评价狼疮活动度,发现病例组疾病累积发作率显著高于对照组。1996年Ruiz等研究68例SLE病人78次妊娠,对照组为58例配对、非妊娠SLE患者。两组同时随访1年,采用LADI标准评价疾病活动度,发现随访期内妊娠组疾病发作率显著高于对照组,提示妊娠增加SLE发作。
纵观以上6个对照性研究,发现研究结果不一致。前3篇文献认为妊娠不增加SLE发作,后3篇文献的观点则相反。导致结论不一致的原因主要有以下几点:①评价SLE活动的标准不统一。6篇文献中只有3篇文献采用统一标准评价SLE活动度,这3篇文献中,2篇认为妊娠增加SLE发作。另3篇文献未采用统一标准评价SLE活动度,其中2篇认为妊娠不增加SLE发作。②某些临床表现如蛋白尿、血小板减少、血沉增快等很难区分是SLE发作的表现还是妊娠本身表现。③比较高的流产率导致妊娠早期的失访率增加,使妊娠中晚期及产褥期SLE发作的危险人数减少,从而低估妊娠中晚期及产褥期的SLE的发作率。以上6篇文献中3篇文献的流产率>10%,其中2篇认为妊娠不增加SLE发作率。另3篇文献的失访率<10%,其中2篇文献认为妊娠增加SLE的发作。④对照组的选择有偏倚。6篇文献中有3篇文献未采用同期对照,这就产生选择性偏倚,有2篇文献对照组与病例组不相配,这就导致混杂性偏倚,只有1篇文献采用同期配对对照,其结论为妊娠增加SLE发作。
尽管6篇文献的结论不一致,但它们有相同之处,即SLE孕妇妊娠期及产褥期总的SLE发作率在50%～70%之间,大约2/3SLE孕妇会发生病情恶化,这与一系列描述性研究的结论相一致。值得注意的是,Urowitz等发现妊娠初期疾病控制者妊娠期间SLE发作率显著降低,提示妊娠前疾病的稳定对妊娠有保护作用。
3.妊娠什么阶段SLE容易发作：以往认为妊娠后期及分娩后SLE容易发作,但以上6篇文献对这个观点还不统一。Mintz等、Urowitz等认为妊娠前3个月发作率高,而文献认为妊娠3～6、6～9个月及产后SLE发作率较高。之所以会产生不同的结论,是因为:①不同的研究,妊娠过程中的治疗方案不同,尽管肾上腺皮质激素治疗是否能改变SLE发作率还不能肯定。②较高的流产率导致妊娠后期SLE发作的危险人数减少。由于对这个问题还没有肯定的回答,所以整个妊娠期及产后都应该严密监护患者的病情活动情况。
4.SLE孕妇病情发作的严重性如何：大多数文献认为妊娠阶段SLE的发作主要累及皮肤、关节,小部分有肾脏、血液及精神系统受累。Petri等和Wong等的研究发现SLE妊娠阶段肾累及的比例高达46%和43%。但前者肾累及者中仅一半有肾病综合征,并且治疗后或产后大都恢复正常,后者SLE严重活动的比例也只有11%。Ruiz等研究发现妊娠阶段SLE肾累及或中枢神经系统累及比例23%,对照组12%,两组间差异无显著性(P=0 385),两组的治疗无统计学差异,所以妊娠阶段SLE的活动程度并不比非妊娠阶段严重。
5.有狼疮肾炎(LN)病史的病人妊娠阶段是否会发生肾功能恶化：3个回顾性研究回答了该问题。研究人数分别为41(64次妊娠)、25(53次妊娠)、16(26次妊娠),所有病人以前都有程度不同的LN病史,两个研究组病人的LN程度较轻,50%的病人达2级,42%的病人达3级或4级,研究结果发现妊娠主要并发症是高血压,其发生率分别是56%,44%,37%,只有1例发生不可逆的肾功能衰竭,所以以前有LN的患者,如果妊娠前无活动性肾炎表现,并非妊娠禁忌。
6.SLE妊娠结果和危险因素 ：根据一系列描述性研究,SLE的自发流产率在14%～23%之间,人工流产率在14%～22%之间,早产率在25%～40%,宫内生长迟缓发生率9 5%～20%。Hardy等研究138例SLE孕妇,以276名年龄相配的健康孕妇作对照,发现SLE孕妇自发流产率的相对危险度OR=2 21(95%CI:1 46～3 35),手术流产的OR=2 44(95%CI:1 22～4 87)。Petri等研究203个SLE孕妇481次妊娠,分别以166个亲朋好友356次妊娠以及171个亲戚566次妊娠作对照,发现SLE孕妇妊娠失败率显著高于对照组。上述两个对照性研究证实SLE孕妇流产率较健康孕妇高。
Johns等及Petri等又比较妊娠前患SLE及妊娠后患SLE的妊娠结局,发现妊娠后患SLE的孕妇其早熟儿及低出生体重儿明显增多(P<0 01)。Jukkunen等发现妊娠后患SLE的孕妇其胎儿丢失的相对危险度OR=2 5(95%CI:1 4～4 5),早熟儿的OR=5 8(95%CI:3 2～10 5),宫内生长迟缓率的OR=8 6(95%CI:3 0～24 3)。总之,一些文献认为SLE孕妇的流产率、早产率、宫内生长迟缓率较健康孕妇显著增高,并且妊娠后患SLE的孕妇其流产率、早产率、宫内生长迟缓发生率较妊娠前患SLE的孕妇显著增高。许多学者根据妊娠SLE的活动情况将SLE孕妇分为两组:一组为病情活动组,另一组为病情稳定组。同时随访两组的胎儿丢失率,发现妊娠前SLE的活动度与胎儿丢失无关，许多学者发现胎儿丢失与抗磷脂抗体(APL)阳性及狼疮抗凝物阳性(LAC)有关。
Martinez等对46例SLE多因素分析表明APL阳性、妊娠期服用免疫抑制剂与胎儿丢失有关。Ginsberg等对42例SLE孕妇作了横断面研究,发现APL阳性胎儿丢失的相对危险度为4 8(95%CI:1 0～23 6)、LAC阳性胎儿丢失的相对危险度为20 0(95%CI:1 3～97)。Parke等描述了SLE孕妇肾累及与胎儿丢失的关系,发现4例LN活动者都未有胎儿丢失,但都接受了剖宫产。Lockshin发现妊娠期间8例狼疮肾活动者,4例发生胎儿丢失,1例早产儿死亡,3例早产,提示LN活动者有不利的胎儿结果,但多因素分析未发现SLE肾累及与胎儿丢失的相关性,所以须有更多的设计良好的研究来证实狼疮肾累及与胎儿丢失的关系。
7.SLE药物治疗对妊娠的影响：开放性研究发现SLE孕妇妊娠期间服用肾上腺皮质激素并不能预防SLE发作。Mintz等研究中,所有SLE孕妇从妊娠初至产褥期都服用泼尼松10mg/ d,对照组为非配对没有怀孕的SLE女性患者,结果SLE孕妇组的狼疮发作率显著高于对照组。Wong等研究中,所有SLE孕妇在原来激素治疗剂量上增加10mg /d泼尼松,一直至妊娠第30周,对照组为非配对没有怀孕的SLE女性患者,结果SLE孕妇的狼疮发作率显著高于对照组。上述研究提示妊娠期常规服用肾上腺皮质激素并不能预防SLE发作,但此结论需随机双盲对照试验(RCT)研究来进一步证实。
至目前为止没有证据证明非甾体抗炎药(NSAIDs)制剂的致畸作用。Osteosen等将88例RA+SLE病人分为两组:一组予以NSAIDs制剂治疗,另一组不予NSAIDs制剂治疗,两组病人一般情况(年龄、病程、其他治疗药物)相同,结果两组妊娠结果差异无显著性。随访后代健康状况及生长发育情况差异也无显著性。尽管没有证据证实NSAIDs制剂致畸及其他损害作用,但理论上NSAIDs制剂可能引起宫内血管收缩、新生儿持续的肺动脉高压以及妊娠期间服用泼尼松不会有致畸作用,但对哺乳期服用泼尼松是否安全还有分歧。Ramsey等认为哺乳期可安全服用,Janssen等认为哺乳期服用泼尼松须小心,因为哺乳期服用泼尼松可导致新生儿短暂肾上腺受抑制。
有文献认为妊娠期服用常规剂量羟氯喹不会有致畸作用,报道124例孕妇服用羟氯喹后,无1例发生新生儿畸形。尽管文献一致认为孕期服用羟氯喹无致畸作用,但还需要大量数据以验证此观点。由于哺乳期使用羟氯喹数据有限,所以哺乳期服用羟氯喹还须小心。Martinez等随访46例(73次妊娠)孕妇服用硫唑嘌呤,未发现有畸形发生,其他学者也持这一观点。Os tensen等主张妊娠前3个月使用,而Janssen等认为硫唑嘌呤有致畸作用。Ramsey等主张哺乳期禁用。孕期服用环孢菌素(CsA)的安全性还有争议,Janssen等认为有致畸性。大多文献不主张妊娠期和哺乳期用甲氨蝶呤(MTX)。
文献主张妊娠期、哺乳期禁用青霉胺。Ramsey等主张妊娠早期哺乳期禁用环磷酰胺(CTX)、氮芥。大多文献认为孕期服用柳氮磺吡啶(SASP)是安全的,无致畸作用,但认为哺乳期小心使用。总之,关于孕期服用免疫抑制剂的安全性,临床已有一系列的前瞻性研究,但数据不够充分,且缺少RCT研究,今后应进一步充实这方面的数据以验证前人的观点。研究来回答妊娠期间药物的安全性问题，
二、SLE影响妊娠的因素及作用机制 ：
SLE对妊娠的影响,与妊娠时SLE是否能很好地控制有关。Georgiou等发现,SLE孕妇的关节炎、发热、皮肤损害等表现明显高于非妊娠患者,发生死胎、自然流产的危险性较高。Tincani等报道非活动性SLE妊娠者的胎儿存活率约为85%,而活动性SLE孕妇的胎儿存活率降至50 0%～75 0%。SLE对妊娠的影响主要与狼疮性肾炎(LN)、抗磷脂抗体(APL)改变及低补体血症等引起的胎盘血管机能障碍有关。妊娠时合并肾脏疾病和(或)高血压,是不良妊娠结果的重要因素,这是由于肾脏病变继发的高血压引起子宫、胎盘血管痉挛导致胎儿、胎盘血液循环障碍。
SLE孕妇血中APL与不良妊娠结局有密切关系。Ogishima等在SLE孕妇血中检测出APL,包括狼疮抗凝物(LAC)及抗心磷脂抗体(aCL),对47例具有APL的SLE患者胎盘病理进行研究,发现APL损伤胎盘的显著特点是胎盘组织大面积梗死、蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成、绒毛小叶周围类纤维蛋白样变,在LAC、aCL双项阳性的SLE患者发生率明显高于APL阴性患者,胎盘组织大面积梗死与胎儿死亡有关,占有蜕膜血管病变和血栓患者的2/3。结果表明,LAC、aCL是SLE孕妇胎盘蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成导致胎盘组织大面积梗死的重要因素,亦是胎儿死亡的危险性因素。
Mendonca等对血清中抗内皮细胞抗体(AECA)进行了研究,SLE孕妇血清中低水平的IgM AECA与妊高征发生有关。妊娠期间AECA活性升高,可能是对新生儿耐受起作用的因素,免疫调节的破坏如血清IgM AECA水平降低,导致SLE孕妇分娩功能减弱。Kobayashi等分析55例SLE孕妇82次妊娠,血清补体活性低者,FGR率明显高于正常者;接受15mg/d强的松治疗者早产发生率(60 0%)明显高于用0～14mg/d强的松治疗者(13 1%),提示SLE孕妇低补体血症、SLE疾病活动和(或)相对高维持量的皮质类固醇治疗是妊娠的不利因素,妊娠诱发SLE复发或恶化与孕期激素免疫内环境变化有关。
Ostensen报道,约50%的SLE孕妇会病情发作,妊娠时雌激素、黄体酮明显升高,T辅助淋巴细胞免疫应答会引发或加重SLE病情。另一刺激因素是垂体泌乳素,其血清水平升高与疾病活动有关。关于雌激素诱发和加重SLE的机理,一般认为是雌激素有较强的生理活性,与蛋白结合后具有很强的抗原性,可以与红细胞和淋巴细胞通过自发的亨氏重组,以共价键的方式与雌激素受体或T淋巴细胞受体结合,使免疫细胞膜上的雌激素受体表达增强,最终引起免疫功能改变。雌二醇可诱导SS A/Ro和SS B/La在角阮细胞膜上的表达增强,因而使SLE孕妇的皮肤受损进一步加重。胎儿可视为半同种移植物,而性激素水平的变化,能产生免疫抑制作用,防止胎儿的排斥反应。另外,SLE孕妇抗ds DNA水平升高、补体水平下降,提示SLE病情可能恶化。......（后略) ......
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