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转移性骨病的生物学和治疗进展
华西医院肿瘤中心化疗科
恶性肿瘤骨转移的现状
1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。
2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。
3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；
4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。
恶性肿瘤骨转移的现状
1.在晚期乳腺癌可达70%；
2.晚期前列腺癌可达85%；
3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。
4.据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的63%，对患者是个沉重的负担。
表 现 形 式
成骨性病变
溶骨性病变
骨转移后的危害形式
骨痛
高血钙症
病理性骨折
脊髓神经压迫(瘫痪)
肢体活动受限(运动功能障碍)
总之，影响生活质量，甚至死亡。
骨骼相关事件(SRE)
skeleton related effects
SRE的定义是:
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括1.病理性骨折;
2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;
3.椎体骨折或压迫;
4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;
5.高钙血症。
骨破坏的原因
1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加
2.肿瘤细胞直接破坏骨组织
破骨细胞作用强于肿瘤细胞
破骨细胞活性增加的证据
1)电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；
2)双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。
破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。
破骨细胞(osteoclasts)
活性增加的原因
甲状旁腺相关蛋白(parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP)起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。
证据有：
(1)免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；
(2)用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。
可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。
骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究
1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。
2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。
1.NKkB、RANK、RANKL
? 基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。
? TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。
? 阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。
? NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。
2.OPG(osteoprotegerin)
? OPG是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。
3.IL-1β、IL-6、IL-11
? IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。
? IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。
? IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。
? 有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF(Hepatocyte growth factor)，能诱导成骨细胞产生IL-11。
4. MIP-1α(Macrophage inhibitory protein-1α，MIP-1α，巨噬细胞抑制蛋白)
? 该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，起抗体阻断破骨细胞形成。
5.粘附分子
? 内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用，αvβ3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。
? 骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。
成骨性转移
在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。
具体机制不详。
可能与TGF-β2、成纤维细胞生长因子(FGF3)、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白(BMP3)、PTH-rP、内皮素-1有关。
传统方法
(1)麻醉止痛；
(2)手术、放疗和放射性药物减轻转移性骨病的并发症；
(3)化疗减轻瘤负荷、对骨病无效。
放射治疗用于骨转移治疗
一.是控制疼痛;
二.是减少病理性骨折的危险。
双磷酸盐(bisphosnates,BP)
双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在的抗骨髓瘤作用。
双磷酸盐有P-C-P特征性结构，可使骨的无机质与之相连，它是内源性焦磷酸盐类似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。他有一个可变的R链决定其不同的效应和副作用。R链含氮后药效较前有所不同。第一代R链无氮原子，吸收率低，口服耐受差，有明显的胃肠道毒性。双磷酸盐几乎全部经肾脏排泄，肾毒性与用药量和静脉滴速有关。新的双磷酸盐在治疗范围内无明显肾毒性。
治疗机制
(1)主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应；另一方面减少破骨细胞的发生发展，抑制破骨细胞的分化与成熟，抑制其运动到骨表面；
(2)直接或间接抑制骨髓瘤细胞；
(3)减少IL-6产生；
(4)含氮双磷酸盐能抑制MMPs(间质金属蛋白酶)活性 ......
转移性骨病的生物学和治疗进展
华西医院肿瘤中心化疗科
恶性肿瘤骨转移的现状
1.恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。
2.常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。
3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；
4.尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。
恶性肿瘤骨转移的现状
1.在晚期乳腺癌可达70%；
2.晚期前列腺癌可达85%；
3.我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。
4.据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的63%，对患者是个沉重的负担。
表 现 形 式
成骨性病变
溶骨性病变
骨转移后的危害形式
骨痛
高血钙症
病理性骨折
脊髓神经压迫(瘫痪)
肢体活动受限(运动功能障碍)
总之，影响生活质量，甚至死亡。
骨骼相关事件(SRE)
skeleton related effects
SRE的定义是:
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括1.病理性骨折;
2.为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;
3.椎体骨折或压迫;
4.由于治疗骨转移而进行的骨手术;
5.高钙血症。
骨破坏的原因
1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加
2.肿瘤细胞直接破坏骨组织
破骨细胞作用强于肿瘤细胞
破骨细胞活性增加的证据
1)电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；
2)双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。
破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。
破骨细胞(osteoclasts)
活性增加的原因
甲状旁腺相关蛋白(parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP)起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。
证据有：
(1)免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；
(2)用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。
可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。
骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究
1.骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。
2.骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。
1.NKkB、RANK、RANKL
? 基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。
? TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。
? 阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。
? NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。
2.OPG(osteoprotegerin)
? OPG是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。
3.IL-1β、IL-6、IL-11
? IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。
? IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来刺激骨丢失。特别在IL-1或IL-6受体出现时。
? IL-11能够促进破骨细胞生成而抑制骨形成，还能刺激成骨细胞表达RANKL。
? 有研究显示骨髓瘤细胞产生HGF(Hepatocyte growth factor)，能诱导成骨细胞产生IL-11。
4. MIP-1α(Macrophage inhibitory protein-1α，MIP-1α，巨噬细胞抑制蛋白)
? 该因子是新近发现的与骨髓瘤病有关的蛋白，体外可诱导破骨细胞生成，起抗体阻断破骨细胞形成。
5.粘附分子
? 内源性αvβ3在骨吸收中起关键性作用，αvβ3与一种RGD的肽类物质结合并由此产生一连患的骨吸收的增加，其抗体或阻断配体与其相结合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表达，其表达与肿瘤细胞侵润有关。
? 骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促进破骨细胞生成及骨吸收活性增加。
成骨性转移
在前列腺癌和乳腺癌病人中常见。
具体机制不详。
可能与TGF-β2、成纤维细胞生长因子(FGF3)、纤维蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白(BMP3)、PTH-rP、内皮素-1有关。
传统方法
(1)麻醉止痛；
(2)手术、放疗和放射性药物减轻转移性骨病的并发症；
(3)化疗减轻瘤负荷、对骨病无效。
放射治疗用于骨转移治疗
一.是控制疼痛;
二.是减少病理性骨折的危险。
双磷酸盐(bisphosnates,BP)
双磷酸盐是高效骨吸收抑制剂，可减轻骨并发症、缓解骨病症状、对骨髓无抑制作用、可能还有潜在的抗骨髓瘤作用。
双磷酸盐有P-C-P特征性结构，可使骨的无机质与之相连，它是内源性焦磷酸盐类似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。他有一个可变的R链决定其不同的效应和副作用。R链含氮后药效较前有所不同。第一代R链无氮原子，吸收率低，口服耐受差，有明显的胃肠道毒性。双磷酸盐几乎全部经肾脏排泄，肾毒性与用药量和静脉滴速有关。新的双磷酸盐在治疗范围内无明显肾毒性。
治疗机制
(1)主要作用于破骨细胞，一方面表现为直接的凋亡效应；另一方面减少破骨细胞的发生发展，抑制破骨细胞的分化与成熟，抑制其运动到骨表面；
(2)直接或间接抑制骨髓瘤细胞；
(3)减少IL-6产生；
(4)含氮双磷酸盐能抑制MMPs(间质金属蛋白酶)活性 ......
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