从临床研究到临床应用——索拉非尼(多吉美)稳步开拓肿瘤治疗新领域
编者按 在今年的CSCO会议上,中外专家就多吉美在肝癌和肾癌领域的卓越贡献分别作了专题学术报告。专家与参会医师共同分享和回顾了近年来尤其是近2年来多吉美在肿瘤研究领域的成果。本文将以“从临床研究到临床应用”为报道主线,撷取有关多吉美的重要信息,与读者共同分享。
一、多吉美经典研究结果回顾
肾癌治疗之经典TARGET研究(肾癌治疗全球评价试验)结果显示,多吉美治疗晚期肾细胞癌(RCC)的临床获益率高达84%,与安慰剂比较,多吉美可显著延长患者中位无进展生存期(PFS)到6个月(P<0.000001),并显著延长总生存期(OS)至17.8个月(P=0.0287)。
肝癌治疗之经典SHARP研究(评价索拉非尼治疗肝细胞癌的随机化方案试验)结果显示,多吉美可显著延长晚期肝细胞癌(HCC)患者OS 44%和至疾病进展时间(TTP)73%;亚组分析表明,无论患者基线东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)状况以及是否存在大血管侵润(MVI)和(或)肝外转移(EHS),多吉美相比安慰剂均可显著延长患者的OS和TTP。
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鉴于上述两项研究的阳性结果,美国FDA于2005年12月和2007年11月分别批准多吉美可用于晚期RCC和不能切除HCC。2006年12月和2008年7月,多吉美分别获得我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于治疗晚期RCC和无法手术或远处转移的HCC。而且基于SHARP研究结果,美国国立癌症综合网络(NCCN)HCC诊治指南已将多吉美作为晚期HCC患者的一线标准系统治疗方案。应该说,上述两项研究结果缔造了多吉美在RCC和HCC治疗中的辉煌,也成就了癌症患者延长生存时间的梦想。
此外,北美晚期RCC扩大研究(ARCCS)以及在中国进行的多吉美治疗晚期RCC的临床研究(IIT研究),均在更大范围内再次证实了TARGET研究结果;今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的ORIENTAL研究也同样在亚洲人群中进一步印证了SHARP研究结果。
二、中国肾癌研究新数据分享
自2007年4月多吉美中国患者援助计划(NCPAP)的成功实施以来,截至2008年5月底,共收到358例患者的申请,其中330例肾癌患者已获得入组批准,在这些患者中有283例仍在继续使用多吉美。在本次CSCO会议上,上海复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授介绍了NCPAP中239例RCC患者(目前亚洲最大样本量)的临床资料。这些患者均为2007年4月至2008年4月入组的符合NCPAP要求的RCC患者,并且在1年期间一直接受多吉美治疗。
, 百拇医药
239例患者的中位年龄为53岁(15~81岁),其中男性患者180例,女性患者59例。所有患者都发生了脏器转移,其中1~2个脏器受累的患者最多(占61%)。此外,半数以上(55.6%)患者既往接受过系统治疗。治疗期间患者持续接受多吉美400 mg每日2次口服,服药期间禁止高脂饮食,如果出现3~4级毒性反应需酌情减量或停药。
结果显示,所有239例患者的中位治疗时间为247天,经4周或8周确认的完全缓解(CR)患者2例,部分缓解(PR)患者39例,客观有效率(ORR)为17.2%(41/239例)。
根据不同疾病状况对患者进行分层,结果显示,不同亚组患者的ORR均无显著差异。所有患者的半年生存率达91.7%,1年生存率也达到了74.7%,中位OS尚未达到。生存时间亚组分析表明,脏器转移数量与半年生存率无关,但与1年生存率相关(表1)。此外,病理类型也与1年生存率相关:透明细胞癌与其他病理类型患者的1年生存率分别为72.1%和44.6%(P=0.03)。
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总之,年龄、是否接受过系统治疗对患者的生存时间没有显著影响,但病理类型和转移脏器≥4个对患者的1年生存率均有显著影响。
安全性结果显示,中国RCC患者持续服用多吉美期间发生的不良反应与既往国际大型临床研究(如TARGET研究)显示的不良反应相似,也未发生预期之外的不良反应。截至2008年4月,已报告46例患者死亡,但未发生与治疗相关的死亡。
上述结果表明,多吉美对国内晚期肾癌患者的病情控制效果较好;进入NCPAP患者的半年生存率为91.7%,1年生存率为74.7%;多吉美实际临床应用过程中的长期耐受性良好; 不良反应发生率及严重程度与既往的大型临床研究结果一致。
表1 生存时间亚组分析数据
转移脏器数
6个月生存率(%)
, 百拇医药
1年生存率(%)
1个
92.5
85.0
2个
90.1
73.1
3个
87.9
71.6
≥4个
90.7
43.6※
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※转移脏器数≥4个的患者1年生存率显著低于转移脏器数为1~3个的患者,P=0.0004
三、《原发性肝癌规范化诊治专家共识》简介
原发性肝癌(PLC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,也是严重威胁人类健康的重大疾病之一。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高肝癌规范化多学科综合治疗和研究水平,在借鉴国内、外循证医学证据的基础上,制定一部符合我国国情的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》(简称《共识》),中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、CSCO和中华医学会肝病学分会肝癌学组特举办了一系列“原发性肝癌规范化诊治专家共识高峰论坛”会议(如2007年11月10日和2008年4月5日已在上海隆重召开了两次论坛会)。
在本次CSCO年会上,CSLC、CSCO、中华医学会肝病学分会与拜耳医药保健公司再度携手举办了原发性肝癌诊治共识研讨会。会议由上海复旦大学附属中山医院叶胜龙教授和解放军南京八一医院秦叔逵教授主持,吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士以及管忠震教授也亲临会议现场给予指导。国内肝癌诊治领域的60余位知名专家参加了此次共识讨论会。讨论内容主要涉及对国际HCC诊疗指南与共识的评价(HCC分期、监测与筛查等)、PLC的诊断、外科手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、放射治疗、局部消融治疗(包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、生物治疗、分子靶向治疗、中医药治疗等。
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叶教授指出,肝癌规范化治疗的关键是要明确以下4个因素:肿瘤大小和数目、肿瘤累及部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及患者全身状况。此外,《共识》的制定需要大量循证医学证据的支持,而这些证据源自设计科学、严谨、公正、合理的随机、对照临床试验。在制定该《共识》过程中还借鉴了巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统及治疗策略(如多吉美被用于治疗晚期HCC)和2008年NCCN HCC诊治指南中的相关内容。
本次会议是对该《共识》的意见征求会,与会专家一致认为,加强PLC规范化治疗需要:①遵循循证医学原则来指导临床实践;②多学科交流与协作,共同探讨并达成共识;③避免单一治疗、过度治疗,为患者制定最佳的个体化治疗方案;③肿瘤基础研究与临床实践相结合;④注重专科医师的规范化培训;⑤健全医疗准入制度。
四、多吉美最新研究动态
目前,多吉美正在进行或计划进行临床适应证的全球扩大研究。例如,两项多吉美术后辅助治疗肾癌的Ⅲ期多中心、随机、对照研究已在全球开展,中国也即将启动一项多吉美辅助治疗肾癌的研究;多吉美与经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合治疗晚期HCC的临床研究正在进行;多吉美术后辅助治疗HCCⅢ期临床研究即将于2009年开展。未来,多吉美还会相继开展更多肿瘤领域的临床研究,包括非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等。期待多吉美适应证通过更多循证医学证据而被不断扩大,成为真正的“广谱抗癌药”!, 百拇医药
一、多吉美经典研究结果回顾
肾癌治疗之经典TARGET研究(肾癌治疗全球评价试验)结果显示,多吉美治疗晚期肾细胞癌(RCC)的临床获益率高达84%,与安慰剂比较,多吉美可显著延长患者中位无进展生存期(PFS)到6个月(P<0.000001),并显著延长总生存期(OS)至17.8个月(P=0.0287)。
肝癌治疗之经典SHARP研究(评价索拉非尼治疗肝细胞癌的随机化方案试验)结果显示,多吉美可显著延长晚期肝细胞癌(HCC)患者OS 44%和至疾病进展时间(TTP)73%;亚组分析表明,无论患者基线东方肿瘤合作组体力状态评分(ECOG PS)状况以及是否存在大血管侵润(MVI)和(或)肝外转移(EHS),多吉美相比安慰剂均可显著延长患者的OS和TTP。
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鉴于上述两项研究的阳性结果,美国FDA于2005年12月和2007年11月分别批准多吉美可用于晚期RCC和不能切除HCC。2006年12月和2008年7月,多吉美分别获得我国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于治疗晚期RCC和无法手术或远处转移的HCC。而且基于SHARP研究结果,美国国立癌症综合网络(NCCN)HCC诊治指南已将多吉美作为晚期HCC患者的一线标准系统治疗方案。应该说,上述两项研究结果缔造了多吉美在RCC和HCC治疗中的辉煌,也成就了癌症患者延长生存时间的梦想。
此外,北美晚期RCC扩大研究(ARCCS)以及在中国进行的多吉美治疗晚期RCC的临床研究(IIT研究),均在更大范围内再次证实了TARGET研究结果;今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的ORIENTAL研究也同样在亚洲人群中进一步印证了SHARP研究结果。
二、中国肾癌研究新数据分享
自2007年4月多吉美中国患者援助计划(NCPAP)的成功实施以来,截至2008年5月底,共收到358例患者的申请,其中330例肾癌患者已获得入组批准,在这些患者中有283例仍在继续使用多吉美。在本次CSCO会议上,上海复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授介绍了NCPAP中239例RCC患者(目前亚洲最大样本量)的临床资料。这些患者均为2007年4月至2008年4月入组的符合NCPAP要求的RCC患者,并且在1年期间一直接受多吉美治疗。
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239例患者的中位年龄为53岁(15~81岁),其中男性患者180例,女性患者59例。所有患者都发生了脏器转移,其中1~2个脏器受累的患者最多(占61%)。此外,半数以上(55.6%)患者既往接受过系统治疗。治疗期间患者持续接受多吉美400 mg每日2次口服,服药期间禁止高脂饮食,如果出现3~4级毒性反应需酌情减量或停药。
结果显示,所有239例患者的中位治疗时间为247天,经4周或8周确认的完全缓解(CR)患者2例,部分缓解(PR)患者39例,客观有效率(ORR)为17.2%(41/239例)。
根据不同疾病状况对患者进行分层,结果显示,不同亚组患者的ORR均无显著差异。所有患者的半年生存率达91.7%,1年生存率也达到了74.7%,中位OS尚未达到。生存时间亚组分析表明,脏器转移数量与半年生存率无关,但与1年生存率相关(表1)。此外,病理类型也与1年生存率相关:透明细胞癌与其他病理类型患者的1年生存率分别为72.1%和44.6%(P=0.03)。
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总之,年龄、是否接受过系统治疗对患者的生存时间没有显著影响,但病理类型和转移脏器≥4个对患者的1年生存率均有显著影响。
安全性结果显示,中国RCC患者持续服用多吉美期间发生的不良反应与既往国际大型临床研究(如TARGET研究)显示的不良反应相似,也未发生预期之外的不良反应。截至2008年4月,已报告46例患者死亡,但未发生与治疗相关的死亡。
上述结果表明,多吉美对国内晚期肾癌患者的病情控制效果较好;进入NCPAP患者的半年生存率为91.7%,1年生存率为74.7%;多吉美实际临床应用过程中的长期耐受性良好; 不良反应发生率及严重程度与既往的大型临床研究结果一致。
表1 生存时间亚组分析数据
转移脏器数
6个月生存率(%)
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1年生存率(%)
1个
92.5
85.0
2个
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73.1
3个
87.9
71.6
≥4个
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※转移脏器数≥4个的患者1年生存率显著低于转移脏器数为1~3个的患者,P=0.0004
三、《原发性肝癌规范化诊治专家共识》简介
原发性肝癌(PLC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,也是严重威胁人类健康的重大疾病之一。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展,提高肝癌规范化多学科综合治疗和研究水平,在借鉴国内、外循证医学证据的基础上,制定一部符合我国国情的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》(简称《共识》),中国抗癌协会肝癌专业委员会(CSLC)、CSCO和中华医学会肝病学分会肝癌学组特举办了一系列“原发性肝癌规范化诊治专家共识高峰论坛”会议(如2007年11月10日和2008年4月5日已在上海隆重召开了两次论坛会)。
在本次CSCO年会上,CSLC、CSCO、中华医学会肝病学分会与拜耳医药保健公司再度携手举办了原发性肝癌诊治共识研讨会。会议由上海复旦大学附属中山医院叶胜龙教授和解放军南京八一医院秦叔逵教授主持,吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士以及管忠震教授也亲临会议现场给予指导。国内肝癌诊治领域的60余位知名专家参加了此次共识讨论会。讨论内容主要涉及对国际HCC诊疗指南与共识的评价(HCC分期、监测与筛查等)、PLC的诊断、外科手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、放射治疗、局部消融治疗(包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、生物治疗、分子靶向治疗、中医药治疗等。
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叶教授指出,肝癌规范化治疗的关键是要明确以下4个因素:肿瘤大小和数目、肿瘤累及部位和范围、门静脉癌栓与远处转移、肝功能代偿程度及患者全身状况。此外,《共识》的制定需要大量循证医学证据的支持,而这些证据源自设计科学、严谨、公正、合理的随机、对照临床试验。在制定该《共识》过程中还借鉴了巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统及治疗策略(如多吉美被用于治疗晚期HCC)和2008年NCCN HCC诊治指南中的相关内容。
本次会议是对该《共识》的意见征求会,与会专家一致认为,加强PLC规范化治疗需要:①遵循循证医学原则来指导临床实践;②多学科交流与协作,共同探讨并达成共识;③避免单一治疗、过度治疗,为患者制定最佳的个体化治疗方案;③肿瘤基础研究与临床实践相结合;④注重专科医师的规范化培训;⑤健全医疗准入制度。
四、多吉美最新研究动态
目前,多吉美正在进行或计划进行临床适应证的全球扩大研究。例如,两项多吉美术后辅助治疗肾癌的Ⅲ期多中心、随机、对照研究已在全球开展,中国也即将启动一项多吉美辅助治疗肾癌的研究;多吉美与经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合治疗晚期HCC的临床研究正在进行;多吉美术后辅助治疗HCCⅢ期临床研究即将于2009年开展。未来,多吉美还会相继开展更多肿瘤领域的临床研究,包括非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌等。期待多吉美适应证通过更多循证医学证据而被不断扩大,成为真正的“广谱抗癌药”!, 百拇医药