单克隆抗体在淋巴瘤治疗中的应用
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Marcus教授
Marcus教授应邀在CSCO年会学术报告中介绍了近几年单克隆抗体在淋巴瘤治疗领域中的新进展。
Marcus教授现任英国国立癌症研究机构(NCRI)低度恶性淋巴瘤研究组主席和伦敦国王学院血液病顾问医师,兼任霍奇金病和淋巴瘤学会医学咨询师、英国NCRI血液病学会委员和白血病护理学会副主席等职务。其主要研究方向是淋巴瘤的诊治。他曾作为主要研究者参与了多项淋巴瘤治疗领域Ⅱ期和Ⅲ期国际多中心临床研究,主编了多部淋巴瘤领域的专著,其中《淋巴瘤的病理、诊断和治疗》(Lymphoma:Pathology Diagnose and Treatment)一书,于2007年由剑桥大学出版社出版。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗从1976年CHOP方案出现后至2002年进展一直很缓慢。滤泡性淋巴瘤(FL)的治疗进展同样也十分缓慢,苯丁酸氮芥和其类似物反复应用了近50年。
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制备单克隆抗体(MoAb)的技术由凯勒(Koehler)和米尔斯坦(Milstein)教授于1975年首次报告。瓦尔德曼(Waldmann)及其所在的团队首次将第一代MoAb应用于临床实践中,其研究结果于20世纪80年代初期发表。虽然阿仑单抗(Alemtuzumab,CAMPATH)可以清除外周血、脾和骨髓中的恶性淋巴细胞,在慢性淋巴细胞白血病治疗中也获得了成功并得到推广,但是它对肿大淋巴结内的肿瘤细胞作用甚微。
在1997年11月26日,利妥昔单抗成为了第一个获得美国FDA批准的单克隆抗体,该抗体特异性地作用于除了浆细胞以外所有B细胞表面均表达的CD20抗原。
格里尔-洛佩斯(Grillo-Lopez)等首次描述利妥昔单抗被证实单药治疗复发性FL有效至今,利妥昔单抗已经成为DLBCL和FL的主要治疗药物,为非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗翻开了崭新的一页。
进展期有症状的滤泡性NHL患者通过传统化疗获得治愈的情况较为少见。2006年马库斯(Marcus)等在治疗FL的环磷酰胺+长春新碱+泼尼松龙(CVP)方案中添加利妥昔单抗。研究平均随访53个月,结果显示,治疗反应率提高了20%,疾病进展时间( TTP)从15个月延长至34个月(图1),添加了利妥昔单抗的CVP(R-CVP)组中取得完全缓解者的中位无病生存(DFS)时间尚未观察到。该研究结果提示,在滤泡性NHL一线治疗中加入利妥昔单抗,不仅使总生存得到显著改善,在长期疗效(如改善TTP和DFS)方面也取得较好效果。
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这些由马库斯(Marcus)等发表的数据已得到来自其他3个不同团队研究结果的验证,这些团队使用含利妥昔单抗的不同化疗方案,也得到了一致的结果。在不同化疗方案中加用利妥昔单抗可提高反应率并延长无进展生存(PFS)时间,而不会明显增加毒性。这些资料提示,滤泡性NHL患者应选择利妥昔单抗加化疗作为一线治疗。此外,NHL复发患者不论是否接受过利妥昔单抗,在接受以利妥昔单抗为基础的治疗后均可获得较好疗效。复发患者接受利妥昔单抗联合化疗和初治阶段未进行维持治疗的患者接受利妥昔单抗维持治疗,PFS时间均可明显延长。经免疫化疗治疗后复发的患者在利妥昔单抗维持治疗中的获益可能为其将来成为一线治疗方案提供借鉴经验。
另外,一些曾将放射性标记抗体应用于巩固治疗的研究结果,尤其是哈根比克(Hagenbeek)等在2007年美国血液病学会(ASH)会议上发表的研究结果均表明,FL患者的PFS可得到显著改善。
总之,有关利妥昔单抗的临床研究数据是令人信服的,但是有的患者经含利妥昔方案治疗后病情仍会进展。不断更新的MoAb 类药物正进入临床实践,我们期待这些药物将在利妥昔单抗现有疗效的基础上取得更大进步。
图1 以利妥昔单抗为基础的CVP联合疗法延长FL患者TTP, 百拇医药