氧化应激与缺血性脑血管疾病
动脉粥样硬化(AS)的发病过程十分复杂,其确切病因至今尚未阐明。大量研究表明,AS的发生是由多种因素相互作用所致。
动脉粥样硬化斑块形成
关于AS的病因存在多种学说,单纯某一种学说并不能完全解释所有疾病的发生与发展。炎症是目前学术界公认的AS发病机制,而氧化应激在斑块形成与破裂过程中扮演另一重要角色,它与炎症共同促进临床事件的发生。
炎症贯穿于整个AS的发生发展过程
AS的发生发展以炎症反应为重要特征。与炎症相符的AS的基本病理特征包括,组织细胞的变性坏死,单核淋巴细胞的渗出,以及平滑肌细胞的纤维性增殖等。C反应蛋白(CRP)是重要的炎症标志物,2006年美国学者发现,CRP为五聚体时没有致AS作用,为单体时却有明显的致AS作用。正常人血管内膜是完整的,血液中流动着适量的炎性细胞。当内皮功能受损时,炎性细胞被激活,黏附于受损的血管内皮细胞,导致血管内膜局部炎症反应。炎性细胞浸润是AS发生的启动机制之一,血液中的炎性细胞浸润到血管内皮下,吞噬脂质并沉积到内膜下形成斑块,即AS斑块。炎症也是AS相关心脑血管疾病病理生理过程的重要参与者。
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氧化应激是炎症过程中的伴随现象,两者互为因果
氧化应激是指在遭受各种有害刺激时,机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡,导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应,从而导致组织损伤的过程。
与其他器官相比,脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。氧化应激不仅是缺血性脑血管疾病的重要病理生理反应,同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。氧化应激可以直接导致血管内膜损伤。血管组织受到破坏,释放氧自由基,低密度脂蛋白(LDL)进入内皮下,被氧自由基攻击修饰,形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞,巨噬细胞大量吞噬具有强细胞毒性的ox-LDL,形成泡沫细胞,泡沫细胞堆积演变成脂核,AS斑块由此而形成。由于巨噬细胞通过LDL受体摄取天然LDL存在负反馈调节,不易使胞内脂质大量堆积而形成泡沫细胞。而LDL被氧化修饰后不再被LDL 受体识别,转而被巨噬细胞清道夫受体A1(SR-A1)识别和吞噬,这种摄取过程缺乏负反馈抑制,巨噬细胞大量吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞。由此可知,氧化应激反应与AS斑块的形成和进展密切相关。
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氧化应激通过氧化加重炎症反应,炎症通过炎症介质促进氧化,两者共同作用加重血管内膜损伤,促进AS的发生与发展。
脑动脉粥样硬化致脑缺血机制(易损斑块破裂的影响因素)
脑血管AS引起短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性卒中事件是血流动力学、斑块破裂两者共同作用的结果。
易损斑块破裂
过去认为,随着AS病灶增大,动脉管腔狭窄,引起组织器官供血不足。但近些年来发现,随着病灶增大,动脉壁可出现适应性重塑或代偿性扩大。一个体积较大的稳定性斑块可以多年不引起临床事件,但一个体积不大的不稳定斑块(因其易形成血栓)则可引起严重的临床事件。大量病理、影像及临床研究表明,斑块破裂、血管痉挛和随之发生的血小板黏附、聚集及继发性血栓形成是引起急性冠脉综合征、脑卒中等临床事件的主要原因。所以AS病变形成后是否导致临床症状的出现,不仅取决于动脉管腔的狭窄程度,更重要的是斑块本身的性质是否稳定,是否有血栓形成等继发性病变。影响斑块稳定性的因素有内在因素和外在因素,内因决定斑块是否是易损斑块,外因决定斑块何时破裂。
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影响斑块稳定性的内在因素 造成斑块破裂的因素是多方面的,影响斑块稳定性最根本的是内在因素,包括:斑块内细胞凋亡、内皮功能不良、斑块内新生血管增多和降解斑块纤维帽的基质金属蛋白酶(MMP)增多。有研究证实,炎症是易损斑块的主要特征,氧化应激也在其中扮演了重要角色。MMP是影响斑块稳定性的关键生物酶,它主要受4个因素调控:活性氧簇(ROS)、肿瘤坏死因子α、白介素1和ox-LDL。其中ox-LDL是影响MMP的关键因素,氧化应激通过ROS和ox-LDL 增加MMP水平和活性,也通过促进炎症因子的表达造成细胞凋亡、血管新生和内皮损伤,共同影响斑块稳定性,所以氧化应激是降低斑块稳定性,使斑块易于破裂,引发脑缺血事件的重要原因。
易损斑块破裂的外在危险因素 血脂异常、高血压和糖尿病是最早被公认的重要危险因素,高血压、高血糖、高血脂及肥胖患者的缺血性心脑血管事件发生率远高于正常人群。大量研究显示,人体在高血糖和高游离脂肪酸的刺激下,大量生成自由基,进而启动氧化应激,促使斑块破裂。另外,吸烟、疲劳、紧张等危险因素与临床事件的相关性也日益显现出来,例如吸烟可通过损伤内皮功能, 促进脂质氧化,促发斑块破裂。
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AS血栓形成及血小板聚集
临床数据显示,70%~80%的AS临床事件是由于在斑块破裂基础上形成血栓而引起的。易损斑块的破裂是AS血栓形成的先决条件,暴露于血流中的损伤内皮或破裂斑块是致血栓的成分,可诱导血小板的黏附、激活和聚集。
脑缺血性疾病的预防策略
控制多重外在危险因素
综合控制心血管疾病的多重危险因素,防止内皮结构损伤或功能紊乱是阻断AS事件发生的首个切入点,是预防疾病的根本措施。
STOP-NIDDM研究结果显示,降低血糖能够有效延缓糖耐量受损(IGT)人群颈动脉内膜中层厚度(IMT)的进展,使每年颈动脉IMT的增加下降约50%。PREVENT研究表明,使用氨氯地平控制血压,颈动脉IMT显著降低,说明控制血压可延缓AS进展。
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尽管流行病学资料并非一致提示总胆固醇水平的升高与卒中之间的正相关性,但总体而言,胆固醇水平与缺血性卒中相关。总胆固醇水平每增加1 mmol/L,缺血性卒中的危险就增加25%。针对脂代谢异常的治疗可以延缓AS斑块进展,是预防AS病变的重要一环。降低胆固醇水平主要通过改变生活方式和使用调脂药物两种手段。另外,改变生活习惯,减少情绪应激,避免重体力活动及过度劳累对预防斑块破裂也具有重要作用,如戒烟可减少内皮细胞损害,降低脂质过氧化,减少斑块破裂的可能性。
改善斑块结构,增强斑块内在稳定性
改善斑块结构,增强斑块内在稳定性,稳定易损斑块是预防缺血事件的重要策略。“抗炎”治疗和“抗氧化”治疗是AS治疗的一个基本方向。
普罗布考(商品名之乐,每片0.125 g)是目前研究较为广泛的合成抗氧化剂,抗氧化能力强且不可逆。研究显示,普罗布考可抑制高胆固醇兔球囊损伤后内膜的增厚和巨噬细胞聚集。另外,多项临床研究表明,普罗布考能对抗脂质氧化,降低血浆ox-LDL水平,并具有一定的抗炎作用,而且还可以显著减少MMP的分泌与表达。日本福冈动脉粥样硬化研究(FAST)评价了普罗布考对246例无症状高胆固醇血症患者颈动脉AS的作用。结果表明,82例无症状高胆固醇血症患者服用普罗布考(500 mg/d)2年,与单纯采用饮食控制组的患者相比,其颈动脉IMT增加的程度显著下降。此外,普罗布考组的颈动脉事件亦显著减少,提示其有稳定斑块的作用。
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在第68届日本循环年会上发表的研究表明,普罗布考500 mg/d除了可以减小斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能显著增强斑块血管内超声(IVUS)的回声强度(30%,P<0.05)。该结果表明,斑块的脂质池减少,纤维帽加厚,即斑块变得更加稳定,不易破裂。而且普罗布考与阿托伐他汀10 mg/d联用可增强斑块的IVUS回声强度达90%。多项临床研究显示: 普罗布考通过强大的抗炎抗氧化作用,抑制泡沫细胞形成,延缓AS斑块的发生发展,提高斑块稳定性,从而显著减少AS临床事件发生。
抗血小板治疗——预防血栓形成,减少临床事件
临床数据显示,70%~80%的AS临床事件是由于在斑块破裂基础上形成血栓而引起的。脑AS患者使用抗血小板药物治疗,一方面可以辅助治疗AS,更为重要的是可以防止AS基础上血小板聚集。对于非心源性TIA或缺血性卒中的患者,抗血小板治疗可以使卒中事件减少11%~15%,使心肌梗死和心源性死亡事件减少15%~22%。
因此,针对AS发生、发展的3个中心环节(斑块形成、易损斑块破裂、血栓形成),采取相应的抗AS病变的干预措施,可以有效降低临床急性事件的发生风险。目前已有关于PA联用(普罗布考+西洛他唑+阿司匹林)、PS联用(普罗布考+他汀)及PAS(普罗布考+他汀+抗血小板制剂)联用的相关研究。各项研究结果均显示,药物联用更有助于稳定斑块,延缓斑块进展,降低临床不良事件发生率。, http://www.100md.com
动脉粥样硬化斑块形成
关于AS的病因存在多种学说,单纯某一种学说并不能完全解释所有疾病的发生与发展。炎症是目前学术界公认的AS发病机制,而氧化应激在斑块形成与破裂过程中扮演另一重要角色,它与炎症共同促进临床事件的发生。
炎症贯穿于整个AS的发生发展过程
AS的发生发展以炎症反应为重要特征。与炎症相符的AS的基本病理特征包括,组织细胞的变性坏死,单核淋巴细胞的渗出,以及平滑肌细胞的纤维性增殖等。C反应蛋白(CRP)是重要的炎症标志物,2006年美国学者发现,CRP为五聚体时没有致AS作用,为单体时却有明显的致AS作用。正常人血管内膜是完整的,血液中流动着适量的炎性细胞。当内皮功能受损时,炎性细胞被激活,黏附于受损的血管内皮细胞,导致血管内膜局部炎症反应。炎性细胞浸润是AS发生的启动机制之一,血液中的炎性细胞浸润到血管内皮下,吞噬脂质并沉积到内膜下形成斑块,即AS斑块。炎症也是AS相关心脑血管疾病病理生理过程的重要参与者。
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氧化应激是炎症过程中的伴随现象,两者互为因果
氧化应激是指在遭受各种有害刺激时,机体或细胞内自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡,导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性反应,从而导致组织损伤的过程。
与其他器官相比,脑组织更易产生自由基和脂质过氧化物。氧化应激不仅是缺血性脑血管疾病的重要病理生理反应,同时又在缺血性脑血管病的各个阶段起着不同程度的作用。氧化应激可以直接导致血管内膜损伤。血管组织受到破坏,释放氧自由基,低密度脂蛋白(LDL)进入内皮下,被氧自由基攻击修饰,形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞,巨噬细胞大量吞噬具有强细胞毒性的ox-LDL,形成泡沫细胞,泡沫细胞堆积演变成脂核,AS斑块由此而形成。由于巨噬细胞通过LDL受体摄取天然LDL存在负反馈调节,不易使胞内脂质大量堆积而形成泡沫细胞。而LDL被氧化修饰后不再被LDL 受体识别,转而被巨噬细胞清道夫受体A1(SR-A1)识别和吞噬,这种摄取过程缺乏负反馈抑制,巨噬细胞大量吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞。由此可知,氧化应激反应与AS斑块的形成和进展密切相关。
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氧化应激通过氧化加重炎症反应,炎症通过炎症介质促进氧化,两者共同作用加重血管内膜损伤,促进AS的发生与发展。
脑动脉粥样硬化致脑缺血机制(易损斑块破裂的影响因素)
脑血管AS引起短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性卒中事件是血流动力学、斑块破裂两者共同作用的结果。
易损斑块破裂
过去认为,随着AS病灶增大,动脉管腔狭窄,引起组织器官供血不足。但近些年来发现,随着病灶增大,动脉壁可出现适应性重塑或代偿性扩大。一个体积较大的稳定性斑块可以多年不引起临床事件,但一个体积不大的不稳定斑块(因其易形成血栓)则可引起严重的临床事件。大量病理、影像及临床研究表明,斑块破裂、血管痉挛和随之发生的血小板黏附、聚集及继发性血栓形成是引起急性冠脉综合征、脑卒中等临床事件的主要原因。所以AS病变形成后是否导致临床症状的出现,不仅取决于动脉管腔的狭窄程度,更重要的是斑块本身的性质是否稳定,是否有血栓形成等继发性病变。影响斑块稳定性的因素有内在因素和外在因素,内因决定斑块是否是易损斑块,外因决定斑块何时破裂。
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影响斑块稳定性的内在因素 造成斑块破裂的因素是多方面的,影响斑块稳定性最根本的是内在因素,包括:斑块内细胞凋亡、内皮功能不良、斑块内新生血管增多和降解斑块纤维帽的基质金属蛋白酶(MMP)增多。有研究证实,炎症是易损斑块的主要特征,氧化应激也在其中扮演了重要角色。MMP是影响斑块稳定性的关键生物酶,它主要受4个因素调控:活性氧簇(ROS)、肿瘤坏死因子α、白介素1和ox-LDL。其中ox-LDL是影响MMP的关键因素,氧化应激通过ROS和ox-LDL 增加MMP水平和活性,也通过促进炎症因子的表达造成细胞凋亡、血管新生和内皮损伤,共同影响斑块稳定性,所以氧化应激是降低斑块稳定性,使斑块易于破裂,引发脑缺血事件的重要原因。
易损斑块破裂的外在危险因素 血脂异常、高血压和糖尿病是最早被公认的重要危险因素,高血压、高血糖、高血脂及肥胖患者的缺血性心脑血管事件发生率远高于正常人群。大量研究显示,人体在高血糖和高游离脂肪酸的刺激下,大量生成自由基,进而启动氧化应激,促使斑块破裂。另外,吸烟、疲劳、紧张等危险因素与临床事件的相关性也日益显现出来,例如吸烟可通过损伤内皮功能, 促进脂质氧化,促发斑块破裂。
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AS血栓形成及血小板聚集
临床数据显示,70%~80%的AS临床事件是由于在斑块破裂基础上形成血栓而引起的。易损斑块的破裂是AS血栓形成的先决条件,暴露于血流中的损伤内皮或破裂斑块是致血栓的成分,可诱导血小板的黏附、激活和聚集。
脑缺血性疾病的预防策略
控制多重外在危险因素
综合控制心血管疾病的多重危险因素,防止内皮结构损伤或功能紊乱是阻断AS事件发生的首个切入点,是预防疾病的根本措施。
STOP-NIDDM研究结果显示,降低血糖能够有效延缓糖耐量受损(IGT)人群颈动脉内膜中层厚度(IMT)的进展,使每年颈动脉IMT的增加下降约50%。PREVENT研究表明,使用氨氯地平控制血压,颈动脉IMT显著降低,说明控制血压可延缓AS进展。
, 百拇医药
尽管流行病学资料并非一致提示总胆固醇水平的升高与卒中之间的正相关性,但总体而言,胆固醇水平与缺血性卒中相关。总胆固醇水平每增加1 mmol/L,缺血性卒中的危险就增加25%。针对脂代谢异常的治疗可以延缓AS斑块进展,是预防AS病变的重要一环。降低胆固醇水平主要通过改变生活方式和使用调脂药物两种手段。另外,改变生活习惯,减少情绪应激,避免重体力活动及过度劳累对预防斑块破裂也具有重要作用,如戒烟可减少内皮细胞损害,降低脂质过氧化,减少斑块破裂的可能性。
改善斑块结构,增强斑块内在稳定性
改善斑块结构,增强斑块内在稳定性,稳定易损斑块是预防缺血事件的重要策略。“抗炎”治疗和“抗氧化”治疗是AS治疗的一个基本方向。
普罗布考(商品名之乐,每片0.125 g)是目前研究较为广泛的合成抗氧化剂,抗氧化能力强且不可逆。研究显示,普罗布考可抑制高胆固醇兔球囊损伤后内膜的增厚和巨噬细胞聚集。另外,多项临床研究表明,普罗布考能对抗脂质氧化,降低血浆ox-LDL水平,并具有一定的抗炎作用,而且还可以显著减少MMP的分泌与表达。日本福冈动脉粥样硬化研究(FAST)评价了普罗布考对246例无症状高胆固醇血症患者颈动脉AS的作用。结果表明,82例无症状高胆固醇血症患者服用普罗布考(500 mg/d)2年,与单纯采用饮食控制组的患者相比,其颈动脉IMT增加的程度显著下降。此外,普罗布考组的颈动脉事件亦显著减少,提示其有稳定斑块的作用。
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在第68届日本循环年会上发表的研究表明,普罗布考500 mg/d除了可以减小斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能显著增强斑块血管内超声(IVUS)的回声强度(30%,P<0.05)。该结果表明,斑块的脂质池减少,纤维帽加厚,即斑块变得更加稳定,不易破裂。而且普罗布考与阿托伐他汀10 mg/d联用可增强斑块的IVUS回声强度达90%。多项临床研究显示: 普罗布考通过强大的抗炎抗氧化作用,抑制泡沫细胞形成,延缓AS斑块的发生发展,提高斑块稳定性,从而显著减少AS临床事件发生。
抗血小板治疗——预防血栓形成,减少临床事件
临床数据显示,70%~80%的AS临床事件是由于在斑块破裂基础上形成血栓而引起的。脑AS患者使用抗血小板药物治疗,一方面可以辅助治疗AS,更为重要的是可以防止AS基础上血小板聚集。对于非心源性TIA或缺血性卒中的患者,抗血小板治疗可以使卒中事件减少11%~15%,使心肌梗死和心源性死亡事件减少15%~22%。
因此,针对AS发生、发展的3个中心环节(斑块形成、易损斑块破裂、血栓形成),采取相应的抗AS病变的干预措施,可以有效降低临床急性事件的发生风险。目前已有关于PA联用(普罗布考+西洛他唑+阿司匹林)、PS联用(普罗布考+他汀)及PAS(普罗布考+他汀+抗血小板制剂)联用的相关研究。各项研究结果均显示,药物联用更有助于稳定斑块,延缓斑块进展,降低临床不良事件发生率。, http://www.100md.com