小分子药聚乙二醇化的利与弊
□董智
聚乙二醇(PEG)是一种水溶性、无毒、无免疫原性的两性化合物，可被机体安全清除。1977年的文献中出现了基于PEG单元重复的技术，称为PEG化。大分子药物(包括稳定的分子和前药)经PEG化后可获得重要的药动学性质，带来许多临床利益，包括提高疗效、降低副作用和给药频率。大分子药物的PEG化技术适用于多种药物，如抗肿瘤、抗感染和治疗代谢疾病的药物，也适用于多种类型的分子，如细胞因子、酶和核酸适体。美国食品药品管理局(FDA)。已经批准了7种注射给药的大分子药物中含PEG组分。许多小分子药物的物理化学性质较差，疗效或药动学性质不理想，也可通过PEG化来改善。
药物选择
首先，要选择市场潜力极大地受口服生物利用度、溶解度、半衰期或首过代谢的即时清除率影响的药物。PEG化可通过阻止药物透过血脑屏障，将药物排斥在某些生理腔室如中枢神经系统之外，达到降低副作用的效果。虽然从理论上讲，所有的小分子药物都可PEG化，但小分子药物不像大分子药物那样具有多个可联接PEG的部位，必须考虑药物分子中亲核部位的可用性与工程上的可行性。决策的关键是看这些部位对靶点结合的阻碍作用是否超过PEG化所带来的药动学性质的改善。因此，不仅需要对候选药物的构效关系有深入的了解，还要具备PEG化对药物作用改变的经验。
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利弊共存
在不改变药理作用的前提下，小分子药物结构中可与PEG结合的部位不多，大分子量PEG前药的方法无法用于小分子药物。由于空间阻碍作用，PEG会影响药物对靶点的结合。通过选择结构体系、联接部位和联接剂分子，设计良好的PEG化后的药物半衰期延长，生物利用度提高，清除率降低，这些药动学性质的改善会抵消PEG化使药物对靶点结合的减弱。
根据需要可合成呈线性、分枝或分叉结构的PEG分子，在一个或多个分子末端具备官能团，从而具有多种分子联接形式。从现有排列组合中选择和设计理想的PEG分子最终是由母体药物本身的性质，以及所需优化的药物性能决定的。PEG分子通过联接剂与母体药物直接或间接地共价结合。选择不同的联接剂可使PEG处在药物分子的不同部位，精细地调节药物的药动学性质和维持药效。PEG与药物联接形成的化学键如果是稳定的，则形成新化合物，如果是可断裂而释放母体药物的，则形成前药。PEG前药可具有控释效果。药物与PGE稳定结合后产生新药学实体，其药动学参数如循环半衰期、清除率、吸收和生物利用度会发生改变。
, 百拇医药
小分子药物可与大分子量的PEG联接形成前药，延长半衰期，改善体内分布，提高安全性和水溶性。例如治疗结肠癌和直肠癌及其他实体瘤的伊立替康药动学性质不理想，半衰期短，几小时内就从体内被清除，必须用高剂量才能达到治疗浓度，引起许多副作用，如嗜中性白细胞减少症、严重腹泻。降低剂量则影响治疗效果。大分子量的PEG联接到伊立替康分子上后，母体药物伊立替康逐步释放，半衰期延长，最大耐受剂量增加，最终提高了治疗效果。再如多烯紫杉醇可引起剂量限制的嗜中性白细胞减少症。PEG-多烯紫杉醇正处在开发阶段。
小分子药物与小分子量的PEG联接后，药物不能进入中枢神经系统。阿片类药物通过与中枢神经系统中的μ受体结合发挥止痛的效果。胃肠道内也有μ受体，阿片类药物与肠道内的μ受体结合，会引起严重的便秘和肠道功能紊乱，这对需持续应用阿片类药物治疗难治性疼痛的患者是个棘手的问题。Naloxol与纳洛酮是众所周知的阿片受体拮抗剂，目前用于阿片类药物过量的治疗。Naloxol与小分子量的PEG联接后不能透过血脑屏障，只与胃肠道内的μ受体结合，可用于减轻阿片类药物的副作用，而不干扰其止痛作用。应用PEG-naloxol治疗阿片类药物引起的便秘和肠道功能紊乱，已处于Ⅱ期临床试验阶段。抗组织胺药物有使患者嗜睡的副作用，而无镇静作用的抗组织胺药物并不对所有患者有效。苯海拉明与小分子量的PEG联接后不进入中枢神经系统，目前用PEG化的苯海拉明治疗过敏性鼻炎处于临床前研究阶段。
虽然目前已能成功地使小分子药物PEG化，但难点仍然存在，例如如果PEG链接近药物的靶点结合部位将使药物活性大大降低。小分子药物中允许联接PEG的部位不多，必须利用其他方法引入。运用药物化学、构效关系以及药物PEG化方面的知识与经验才能迅速在药物分子中找到理想的PEG联接部位。药物PEG化后虽然能改善药物性能，但也增加药物的分子量，导致不能口服给药，必须在两者之间寻找平衡。, http://www.100md.com
聚乙二醇(PEG)是一种水溶性、无毒、无免疫原性的两性化合物，可被机体安全清除。1977年的文献中出现了基于PEG单元重复的技术，称为PEG化。大分子药物(包括稳定的分子和前药)经PEG化后可获得重要的药动学性质，带来许多临床利益，包括提高疗效、降低副作用和给药频率。大分子药物的PEG化技术适用于多种药物，如抗肿瘤、抗感染和治疗代谢疾病的药物，也适用于多种类型的分子，如细胞因子、酶和核酸适体。美国食品药品管理局(FDA)。已经批准了7种注射给药的大分子药物中含PEG组分。许多小分子药物的物理化学性质较差，疗效或药动学性质不理想，也可通过PEG化来改善。
药物选择
首先，要选择市场潜力极大地受口服生物利用度、溶解度、半衰期或首过代谢的即时清除率影响的药物。PEG化可通过阻止药物透过血脑屏障，将药物排斥在某些生理腔室如中枢神经系统之外，达到降低副作用的效果。虽然从理论上讲，所有的小分子药物都可PEG化，但小分子药物不像大分子药物那样具有多个可联接PEG的部位，必须考虑药物分子中亲核部位的可用性与工程上的可行性。决策的关键是看这些部位对靶点结合的阻碍作用是否超过PEG化所带来的药动学性质的改善。因此，不仅需要对候选药物的构效关系有深入的了解，还要具备PEG化对药物作用改变的经验。
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利弊共存
在不改变药理作用的前提下，小分子药物结构中可与PEG结合的部位不多，大分子量PEG前药的方法无法用于小分子药物。由于空间阻碍作用，PEG会影响药物对靶点的结合。通过选择结构体系、联接部位和联接剂分子，设计良好的PEG化后的药物半衰期延长，生物利用度提高，清除率降低，这些药动学性质的改善会抵消PEG化使药物对靶点结合的减弱。
根据需要可合成呈线性、分枝或分叉结构的PEG分子，在一个或多个分子末端具备官能团，从而具有多种分子联接形式。从现有排列组合中选择和设计理想的PEG分子最终是由母体药物本身的性质，以及所需优化的药物性能决定的。PEG分子通过联接剂与母体药物直接或间接地共价结合。选择不同的联接剂可使PEG处在药物分子的不同部位，精细地调节药物的药动学性质和维持药效。PEG与药物联接形成的化学键如果是稳定的，则形成新化合物，如果是可断裂而释放母体药物的，则形成前药。PEG前药可具有控释效果。药物与PGE稳定结合后产生新药学实体，其药动学参数如循环半衰期、清除率、吸收和生物利用度会发生改变。
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小分子药物可与大分子量的PEG联接形成前药，延长半衰期，改善体内分布，提高安全性和水溶性。例如治疗结肠癌和直肠癌及其他实体瘤的伊立替康药动学性质不理想，半衰期短，几小时内就从体内被清除，必须用高剂量才能达到治疗浓度，引起许多副作用，如嗜中性白细胞减少症、严重腹泻。降低剂量则影响治疗效果。大分子量的PEG联接到伊立替康分子上后，母体药物伊立替康逐步释放，半衰期延长，最大耐受剂量增加，最终提高了治疗效果。再如多烯紫杉醇可引起剂量限制的嗜中性白细胞减少症。PEG-多烯紫杉醇正处在开发阶段。
小分子药物与小分子量的PEG联接后，药物不能进入中枢神经系统。阿片类药物通过与中枢神经系统中的μ受体结合发挥止痛的效果。胃肠道内也有μ受体，阿片类药物与肠道内的μ受体结合，会引起严重的便秘和肠道功能紊乱，这对需持续应用阿片类药物治疗难治性疼痛的患者是个棘手的问题。Naloxol与纳洛酮是众所周知的阿片受体拮抗剂，目前用于阿片类药物过量的治疗。Naloxol与小分子量的PEG联接后不能透过血脑屏障，只与胃肠道内的μ受体结合，可用于减轻阿片类药物的副作用，而不干扰其止痛作用。应用PEG-naloxol治疗阿片类药物引起的便秘和肠道功能紊乱，已处于Ⅱ期临床试验阶段。抗组织胺药物有使患者嗜睡的副作用，而无镇静作用的抗组织胺药物并不对所有患者有效。苯海拉明与小分子量的PEG联接后不进入中枢神经系统，目前用PEG化的苯海拉明治疗过敏性鼻炎处于临床前研究阶段。
虽然目前已能成功地使小分子药物PEG化，但难点仍然存在，例如如果PEG链接近药物的靶点结合部位将使药物活性大大降低。小分子药物中允许联接PEG的部位不多，必须利用其他方法引入。运用药物化学、构效关系以及药物PEG化方面的知识与经验才能迅速在药物分子中找到理想的PEG联接部位。药物PEG化后虽然能改善药物性能，但也增加药物的分子量，导致不能口服给药，必须在两者之间寻找平衡。, http://www.100md.com