调整免疫抑制方案 权衡临床疗效与毒性 CNI或类固醇最小化研究结果回顾
背景
以环孢素A(CsA)和他克莫司(TAC)联合抗增殖免疫抑制剂和皮质类固醇的免疫抑制治疗方案,可获得低急性排斥反应(AR)发生率和极好的移植物存活。然而,虽然这些免疫抑制方案已获得了短期成功,但移植物功能长期消耗及免疫抑制剂副作用已成为影响移植物存活的主要问题。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的肾毒性是引起肾移植长期损害的主要因素之一。较新免疫抑制剂如吗替麦考酚酯(MMF)和西罗莫司(SRL)的出现使撤除CNI或避免使用CNI及类固醇成为可能。美国赫维希医生就CNI或类固醇最小化的研究进行了回顾,并就这些方案的危害与益处进行了探讨。
类固醇临床用药经验
1. 类固醇撤除与避免使用 一项在欧洲进行的研究将患者(n=500)随机分为标准类固醇治疗组和类固醇小剂量并在术后3个月时撤除组。结果显示, 1年后经活检证实,撤除组和标准治疗组的AR发生率分别为25%对15%(P<0.01)。两组移植物1年存活率无显著差异。类固醇撤除后患者的血压、甘油三酯、胆固醇及骨密度均有所改善。
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北美多项胰肾联合移植后快速类固醇撤除研究结果显示,虽然1年后移植物存活率和患者生存率均很高,但多数患者的排斥反应发生率高于继续使用类固醇组。另一项避免使用泼尼松的研究(n=589)在患者接受肾移植术中用兔抗胸腺细胞球蛋白诱导,术后6天停用泼尼松,采用CsA+MMF或TAC+SRL维持免疫抑制治疗。随访5年的结果显示,移植物存活率为84%,患者生存率为91%,无急、慢性排斥反应的生存率分别为84%和87%。截至结果报告仍有86%的患者未用泼尼松治疗,而且其血清肌酐水平一直保持相对稳定。
2. 不用或类固醇最小化 一项首次或二次移植术后使用10天抗胸腺细胞球蛋白诱导,采用CsA+MMF维持但不用类固醇研究表明,移植物4年存活率为82%,AR发生率为13%。最近发表的不使用激素的FREEDOM研究结果显示,不用类固醇组患者的肾小球滤过率(GFR)与标准类固醇治疗组患者相当,但活检证实的AR发生率分别为31.5%和14.7%(P=0.0004)。因此不用类固醇的治疗策略在广泛应用前仍需长期随访观察。
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不用或类固醇最小化的主要目的是避免或减少与其相关的多种并发症,这些并发症可使移植受者丧失生活能力。然而从上述研究结果看,类固醇撤除可诱发更高的AR发生率和较低的移植物存活率,但同时研究也证实了激素撤除对移植术后脂代谢等的益处,因此临床医师在考虑类固醇快速中断治疗的危险-益处比时,上述信息非常重要。
CNI临床用药经验
(一)CNI撤除与最小化
1. 在肾功能稳定的患者中采用以MMF为基础的CNI撤除治疗方案
一项随机多中心研究(n=170)结果显示,以MMF为基础的CsA撤除组患者的肾功能获得改善,血清胆固醇水平显著下降,但 与CsA维持治疗组比较,撤除组AR发生率缓慢增加(10.6%对2.4%,P=0.03)。随访5年时患者生存率和移植物存活率在CsA撤除组分别为93%和88%,在CsA维持治疗组分别为95%和92% ,但AR发生率在CsA撤除组增至10%,而CsA维持组仅为1%(P=0.0029)。此外,因AR导致的移植物丢失率在CsA撤除组也显著高于维持治疗组(19%对5%,P=0.01)。
, http://www.100md.com
CAESAR研究(避免使用环孢素A消除严重不良肾毒性研究)将536例首次接受肾移植的患者随机按1:1:1分为3组:小剂量CsA+MMF+泼尼松组、标准剂量CsA+MMF+泼尼松组和CsA撤除组(移植术后4个月开始减量,到6个月完全撤除,仅保留MMF和泼尼松)。研究结果显示,12个月时3组患者的GFR无显著差异,但活检证实的AR发生率在CsA撤除组最高(38%),显著高于小剂量CsA组(25.4%)和标准剂量CsA组(27.5%)(P<0.05)。CsA撤除组的排斥反应(临床疑诊、接受治疗或活检证实)发生率(44.1%)亦显著高于小剂量CsA组(30.1%)(P=0.015)和标准剂量组(34.7%)(P=0.071)。此外,CsA撤除组患者更常反复发生AR。3组中发生排斥反应的患者肌酐清除率更低。该研究结果说明,因撤除CsA而维持较好的GFR 所获得益处可能被CsA撤除引起的高AR率所抵消。
总之, CsA撤除可增加肾功能稳定患者AR的发生危险,而CsA减量安全有效。因为排斥反应对移植物功能和长时间存活具有不良影响,所以在试用上述治疗策略时,建议谨慎选择患者并给予密切随访。
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2. 在移植物功能恶化患者中采用CsA撤除方案
一项随访25个月的研究表明,在已知肾功能恶化或活检证实慢性移植物肾病患者中采用MMF替代硫唑嘌呤随继CsA撤除的治疗方案,既可改善肾功能又可使AR发生危险最小化。爬行肌酐研究(MMF Creeping Creatinine Study)是一项大型、前瞻性、随机对照研究,其结果显示,与继续接受CsA的患者相比,肾移植6个月后出现慢性移植肾病者加入MMF并撤除CsA可显著改善肾功能,而且并未增加AR发生率,还可能改善移植物存活。总之,在慢性移植物功能障碍患者中采用以MMF为基础而不用CNI的治疗方案对改善肾功能和延缓移植物衰竭具有一定的潜在益处。有趣的是,相关研究(Reference研究)表明,在2年研究期间减少CsA用量50%可增加肌酐清除率约11%,而且未发生活检证实的AR。该结果证明,CsA撤除并非改善移植物功能的唯一方法,CsA减量50%也可达到目的。此外,在CAESAR研究中,维持小剂量CsA治疗可以保护患者不发生AR。值得注意的是,Symphony研究(不同免疫抑制方案疗效与毒性评估研究)表明,小剂量TAC+MMF+类固醇组患者的肾功能优于CsA+MMF+类固醇组患者。
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3. 撤除CNI 换用SRL+MMF+泼尼松
正在进行的一项临床研究旨在探讨稳定肾移植受者在CNI+MMF+泼尼松方案中将CNI换为SRL后的疗效。结果显示,340例移植受者接受MMF+CsA(或TAC)+泼尼松,254例在移植后30~180天中断CNI治疗而接受MMF+SRL+泼尼松或仍继续原治疗(CNI+MMF+泼尼松)。研究主要终点为随机化后12个月测定GFR的变化。初期结果显示, 换用SRL组患者的GFR增加了约20%,而继续应用CNI组仅增加4.4%。
(二)避免使用CNI
1. SRL+MMF+泼尼松
几项随访2年的临床试验表明, SRL+MMF组患者计算的的GFR显著高于接受CsA治疗的患者。其他前瞻性试验亦从避免CNI肾毒性的同时减缓免疫性移植物丢失的角度,就SRL+MMF+泼尼松在移植物存活的结果进行了评估。
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2. MMF+belatacept
以上讨论的CNI和类固醇最小化治疗已获美国FDA批准应用。近日,一种避免使用CNI的新方法——MMF与尚未获FDA批准的新型高选择、特异性疫抑制剂belatacept联合使用,正在进行临床试验。一项在首次接受肾移植患者中进行的Ⅱ期研究结果显示,移植6个月后使用MMF+belatacept+类固醇组患者的AR发生率与CsA+MMF+泼尼松组相似,1年时belatacept组患者GFR显著高于CsA组,并且活检发现慢性移植肾病在belatacept组中更少发生。当然,上述结果仍需Ⅲ期临床试验加以证实。
3. 讨论
由于CNI种类众多,因此在CNI避免使用或撤除研究中对于不同CNI的肾毒性应区别对待。现有的临床经验和资料提示,TAC相比CsA的肾毒性更小,这也正是在以肾功能作为主要观察终点的CNI撤除研究中,CsA撤除似乎比TAC撤除更易获得阳性结果的原因。近期的临床研究和登记资料表明,SRL+MMF未能给避免使用CNI的患者提供一个安全的治疗策略,这可能与二者联用耐受性差有关。白细胞减少和腹泻是SRL和MMF的毒性反应,但发病率不高。就目前可行的治疗方法看,避免使用CNI不是随意进行的临床实践。
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小 结
上述研究表明,减少CNI或类固醇等免疫抑制剂的应用可有效预防因过度免疫抑制导致的相关副作用,同时剂量依赖性副作用亦有望获得改善。另一方面,任何最小化策略都有免疫抑制不足的潜在危险,并可导致AR和移植物丢失及死亡。目前临床主流的免疫抑制最小化策略主要集中在避免或减量使用激素和CNI上,通过最小化CNI最终达到改善移植物功能和延长移植物存活时间的目的。但截至目前尚缺乏长期的随访结果,特别是在首次接受肾移植的患者中使用美国FDA批准的药物替代CNI的治疗策略尚未获得满意结果。因此在采用CNI最小化和(或)撤除策略前,评估每例患者的危险及获益至关重要。相比肾功能稳定患者,CNI撤除或减量策略对恶性的慢性移植物功能受损患者更重要。对病情危急的移植物失败患者,任何延缓疾病进程和争取时间的处理均可获得临床益处。
由于临床上越来越常用CNI最小化的免疫抑制方案,因此在免疫治疗过程中监测霉酚酸(MPA)水平,维持MPA暴露在正常范围上限以保证充分的免疫抑制显得非常重要。, 百拇医药
以环孢素A(CsA)和他克莫司(TAC)联合抗增殖免疫抑制剂和皮质类固醇的免疫抑制治疗方案,可获得低急性排斥反应(AR)发生率和极好的移植物存活。然而,虽然这些免疫抑制方案已获得了短期成功,但移植物功能长期消耗及免疫抑制剂副作用已成为影响移植物存活的主要问题。钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的肾毒性是引起肾移植长期损害的主要因素之一。较新免疫抑制剂如吗替麦考酚酯(MMF)和西罗莫司(SRL)的出现使撤除CNI或避免使用CNI及类固醇成为可能。美国赫维希医生就CNI或类固醇最小化的研究进行了回顾,并就这些方案的危害与益处进行了探讨。
类固醇临床用药经验
1. 类固醇撤除与避免使用 一项在欧洲进行的研究将患者(n=500)随机分为标准类固醇治疗组和类固醇小剂量并在术后3个月时撤除组。结果显示, 1年后经活检证实,撤除组和标准治疗组的AR发生率分别为25%对15%(P<0.01)。两组移植物1年存活率无显著差异。类固醇撤除后患者的血压、甘油三酯、胆固醇及骨密度均有所改善。
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北美多项胰肾联合移植后快速类固醇撤除研究结果显示,虽然1年后移植物存活率和患者生存率均很高,但多数患者的排斥反应发生率高于继续使用类固醇组。另一项避免使用泼尼松的研究(n=589)在患者接受肾移植术中用兔抗胸腺细胞球蛋白诱导,术后6天停用泼尼松,采用CsA+MMF或TAC+SRL维持免疫抑制治疗。随访5年的结果显示,移植物存活率为84%,患者生存率为91%,无急、慢性排斥反应的生存率分别为84%和87%。截至结果报告仍有86%的患者未用泼尼松治疗,而且其血清肌酐水平一直保持相对稳定。
2. 不用或类固醇最小化 一项首次或二次移植术后使用10天抗胸腺细胞球蛋白诱导,采用CsA+MMF维持但不用类固醇研究表明,移植物4年存活率为82%,AR发生率为13%。最近发表的不使用激素的FREEDOM研究结果显示,不用类固醇组患者的肾小球滤过率(GFR)与标准类固醇治疗组患者相当,但活检证实的AR发生率分别为31.5%和14.7%(P=0.0004)。因此不用类固醇的治疗策略在广泛应用前仍需长期随访观察。
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不用或类固醇最小化的主要目的是避免或减少与其相关的多种并发症,这些并发症可使移植受者丧失生活能力。然而从上述研究结果看,类固醇撤除可诱发更高的AR发生率和较低的移植物存活率,但同时研究也证实了激素撤除对移植术后脂代谢等的益处,因此临床医师在考虑类固醇快速中断治疗的危险-益处比时,上述信息非常重要。
CNI临床用药经验
(一)CNI撤除与最小化
1. 在肾功能稳定的患者中采用以MMF为基础的CNI撤除治疗方案
一项随机多中心研究(n=170)结果显示,以MMF为基础的CsA撤除组患者的肾功能获得改善,血清胆固醇水平显著下降,但 与CsA维持治疗组比较,撤除组AR发生率缓慢增加(10.6%对2.4%,P=0.03)。随访5年时患者生存率和移植物存活率在CsA撤除组分别为93%和88%,在CsA维持治疗组分别为95%和92% ,但AR发生率在CsA撤除组增至10%,而CsA维持组仅为1%(P=0.0029)。此外,因AR导致的移植物丢失率在CsA撤除组也显著高于维持治疗组(19%对5%,P=0.01)。
, http://www.100md.com
CAESAR研究(避免使用环孢素A消除严重不良肾毒性研究)将536例首次接受肾移植的患者随机按1:1:1分为3组:小剂量CsA+MMF+泼尼松组、标准剂量CsA+MMF+泼尼松组和CsA撤除组(移植术后4个月开始减量,到6个月完全撤除,仅保留MMF和泼尼松)。研究结果显示,12个月时3组患者的GFR无显著差异,但活检证实的AR发生率在CsA撤除组最高(38%),显著高于小剂量CsA组(25.4%)和标准剂量CsA组(27.5%)(P<0.05)。CsA撤除组的排斥反应(临床疑诊、接受治疗或活检证实)发生率(44.1%)亦显著高于小剂量CsA组(30.1%)(P=0.015)和标准剂量组(34.7%)(P=0.071)。此外,CsA撤除组患者更常反复发生AR。3组中发生排斥反应的患者肌酐清除率更低。该研究结果说明,因撤除CsA而维持较好的GFR 所获得益处可能被CsA撤除引起的高AR率所抵消。
总之, CsA撤除可增加肾功能稳定患者AR的发生危险,而CsA减量安全有效。因为排斥反应对移植物功能和长时间存活具有不良影响,所以在试用上述治疗策略时,建议谨慎选择患者并给予密切随访。
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2. 在移植物功能恶化患者中采用CsA撤除方案
一项随访25个月的研究表明,在已知肾功能恶化或活检证实慢性移植物肾病患者中采用MMF替代硫唑嘌呤随继CsA撤除的治疗方案,既可改善肾功能又可使AR发生危险最小化。爬行肌酐研究(MMF Creeping Creatinine Study)是一项大型、前瞻性、随机对照研究,其结果显示,与继续接受CsA的患者相比,肾移植6个月后出现慢性移植肾病者加入MMF并撤除CsA可显著改善肾功能,而且并未增加AR发生率,还可能改善移植物存活。总之,在慢性移植物功能障碍患者中采用以MMF为基础而不用CNI的治疗方案对改善肾功能和延缓移植物衰竭具有一定的潜在益处。有趣的是,相关研究(Reference研究)表明,在2年研究期间减少CsA用量50%可增加肌酐清除率约11%,而且未发生活检证实的AR。该结果证明,CsA撤除并非改善移植物功能的唯一方法,CsA减量50%也可达到目的。此外,在CAESAR研究中,维持小剂量CsA治疗可以保护患者不发生AR。值得注意的是,Symphony研究(不同免疫抑制方案疗效与毒性评估研究)表明,小剂量TAC+MMF+类固醇组患者的肾功能优于CsA+MMF+类固醇组患者。
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3. 撤除CNI 换用SRL+MMF+泼尼松
正在进行的一项临床研究旨在探讨稳定肾移植受者在CNI+MMF+泼尼松方案中将CNI换为SRL后的疗效。结果显示,340例移植受者接受MMF+CsA(或TAC)+泼尼松,254例在移植后30~180天中断CNI治疗而接受MMF+SRL+泼尼松或仍继续原治疗(CNI+MMF+泼尼松)。研究主要终点为随机化后12个月测定GFR的变化。初期结果显示, 换用SRL组患者的GFR增加了约20%,而继续应用CNI组仅增加4.4%。
(二)避免使用CNI
1. SRL+MMF+泼尼松
几项随访2年的临床试验表明, SRL+MMF组患者计算的的GFR显著高于接受CsA治疗的患者。其他前瞻性试验亦从避免CNI肾毒性的同时减缓免疫性移植物丢失的角度,就SRL+MMF+泼尼松在移植物存活的结果进行了评估。
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2. MMF+belatacept
以上讨论的CNI和类固醇最小化治疗已获美国FDA批准应用。近日,一种避免使用CNI的新方法——MMF与尚未获FDA批准的新型高选择、特异性疫抑制剂belatacept联合使用,正在进行临床试验。一项在首次接受肾移植患者中进行的Ⅱ期研究结果显示,移植6个月后使用MMF+belatacept+类固醇组患者的AR发生率与CsA+MMF+泼尼松组相似,1年时belatacept组患者GFR显著高于CsA组,并且活检发现慢性移植肾病在belatacept组中更少发生。当然,上述结果仍需Ⅲ期临床试验加以证实。
3. 讨论
由于CNI种类众多,因此在CNI避免使用或撤除研究中对于不同CNI的肾毒性应区别对待。现有的临床经验和资料提示,TAC相比CsA的肾毒性更小,这也正是在以肾功能作为主要观察终点的CNI撤除研究中,CsA撤除似乎比TAC撤除更易获得阳性结果的原因。近期的临床研究和登记资料表明,SRL+MMF未能给避免使用CNI的患者提供一个安全的治疗策略,这可能与二者联用耐受性差有关。白细胞减少和腹泻是SRL和MMF的毒性反应,但发病率不高。就目前可行的治疗方法看,避免使用CNI不是随意进行的临床实践。
, 百拇医药
小 结
上述研究表明,减少CNI或类固醇等免疫抑制剂的应用可有效预防因过度免疫抑制导致的相关副作用,同时剂量依赖性副作用亦有望获得改善。另一方面,任何最小化策略都有免疫抑制不足的潜在危险,并可导致AR和移植物丢失及死亡。目前临床主流的免疫抑制最小化策略主要集中在避免或减量使用激素和CNI上,通过最小化CNI最终达到改善移植物功能和延长移植物存活时间的目的。但截至目前尚缺乏长期的随访结果,特别是在首次接受肾移植的患者中使用美国FDA批准的药物替代CNI的治疗策略尚未获得满意结果。因此在采用CNI最小化和(或)撤除策略前,评估每例患者的危险及获益至关重要。相比肾功能稳定患者,CNI撤除或减量策略对恶性的慢性移植物功能受损患者更重要。对病情危急的移植物失败患者,任何延缓疾病进程和争取时间的处理均可获得临床益处。
由于临床上越来越常用CNI最小化的免疫抑制方案,因此在免疫治疗过程中监测霉酚酸(MPA)水平,维持MPA暴露在正常范围上限以保证充分的免疫抑制显得非常重要。, 百拇医药