关注ARB在HF和AF中的进取与开拓
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编者按 肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在心血管事件链进展中起关键作用, 血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是高血压治疗的一线用药,ARB通过抑制RAAS,不仅能够有效降压、预防卒中,有研究提示它还可能对心力衰竭(HF)、房颤(AF)等心血管事件有预防作用。2008 年欧洲心脏病学会(ESC)年会期间,英国尼尔·波尔特(Neil Poulter)、德国雍玛斯·昂加尔(Yhomas Unger)、美国皮特·卡森(Peter Carson)和加拿大斯图尔特·康诺力(Stuart Connolly)教授与大家共同分享了ARB治疗HF和AF的成果,并探讨了ARB在进一步防治舒张功能不全性HF(HF-PSF)和AF中的应用和前景。现将会上相关内容报道如下。
刘少稳
教授、博士研究生导师,于瑞典隆德大学获博士学位,现任上海市第一人民医院、上海交通大学第一附属医院心内科主任。他还担任中国生物医学工程学会心律分会常委、中国医药生物技术协会心电学技术分会常委和中华医学会心脏电生理和起搏分会委员等职务,发表学术论文128篇。
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ARB在HF中的进取与开拓
进取 ARB可改善LVH,防治HF
高血压是左心室肥厚(LVH)和HF的重要危险因素。统计学数据显示,患者高血压等级越高,LVH发病率也越高。在收缩压>180 mmHg和舒张压>110 mmHg的患者中,LVH发病率可高达90%。不仅如此,高血压和LVH还会增加患者心肌梗死(MI)和HF的风险。
RAAS在LVH的发生发展过程中发挥着重要作用。已经证实,ARB能通过抑制RAAS有效改善高血压患者血管舒张、逆转LVH、预防左室重构和降低HF的发生率。克林比尔(Klingbeil) 等发现,ARB在减少高血压患者的LVH的肥厚程度方面的优势超过了钙拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),并达到显著统计学差异。
Unger教授指出,使用ARB尤其对具有高血压相关性器质损害(如肾功能损害或LVH)等高危患者有积极意义。另外,虽然ACEI和ARB均可作用于RAAS,但 ACEI无法阻断可调节血管紧张素Ⅱ的其他途径,而 ARB对接受了ACEI治疗后尚有症状的HF患者有效,从这个意义上讲,ARB在防治LVH和HF方面的前景十分乐观。
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开拓 ARB能否用于HF-PSF?
图1 I-PRESERVE研究设计
Carson教授谈到,在HF患者中有很大一部分人群有正常或者接近正常的左心室射血分数,这类患者被称为收缩功能尚存或舒张功能不全性HF(HF-PSF)。多项研究均提示,人群中HF-PSF的患病率与收缩功能不全性(射血分数降低)HF 相似或略低,并且HF-PSF患者的年死亡率高达22%~32%,与收缩功能不全性HF患者的死亡率接近。导致HF-PSF发生的主要病因之一是高血压性LVH。
目前尚无治疗HF-PSF的循证医学策略。由于这类患者通常有LVH和RAAS激活,使用ARB在理论上成为一种合理的选择。既往的CHARM(Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) 研究显示,ARB能显著减少慢性HF患者心血管病死亡事件,减少心肌梗死和卒中的发生率,降低慢性HF患者的住院率。目前正在进行的厄贝沙坦治疗舒张功能不全性HF临床研究—— I-PRESERVE(Irbesartan in heart failure with Preserved systolic function)研究(图1),有助于评价ARB(厄贝沙坦)在治疗HF-PSF中的作用。这项研究是国际上首次最大规模的HF-PSF治疗研究,主要观察厄贝沙坦与安慰剂比较,对HF-PSF患者生存率和降低心血管住院率方面的影响。
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ARB在AF中的进取和开拓
进取 ARB可预防AF发生和复发
房颤(AF)是最常见的严重慢性心律紊乱,其主要危险是心源性血栓栓塞,可使卒中风险明显增加。AF与高血压的关系密切,Poulter教授介绍说,高血压可使AF的风险增加80%,高血压不仅是AF的常见诱因,也是AF出现各种并发症的重要危险因素。AF患者出现卒中后,其预后往往比非AF患者更差。当患者出现新发AF时,心血管事件风险增加2倍,卒中风险增加3~5倍,因HF住院风险增加5倍。
现有的各种抗心律失常药物在AF治疗中不能有效维持窦性心律,并可引起多种严重不良反应。已有证据提示,现有的抗心律失常药物治疗不能改善AF患者的预后。AF消融治疗有效,但存在一定的并发症,并且该项介入治疗技术的普及在目前还有一定困难。Connolly教授指出,荟萃分析发现,ARB可使AF风险降低20%~30%。大量研究析显示,ARB(包括厄贝沙坦)抑制RAAS对治疗AF有效。库马凯(Kumagai)等发现,ARB可减少间质性纤维化,防止心房有效不应期缩短,减少AF的诱发。CHARM研究提示,基线时无AF的患者,与接受安慰剂相比,接受ARB可显著减少新发AF(P=0.048)。LIFE 研究也显示,接受了ARB和β受体阻滞剂后,虽然患者的血压下降程度相似,但ARB与β受体阻滞剂相比,可显著减少新发AF的发生率(P<0.001,且患者接受ARB后窦性心律似乎能持续更长的时间。而Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) 研究显示,接受ARB的慢性HF患者AF再发风险显著降低(5.12%对7.95%,P=0.0002)。另外也有研究提示,ARB的应用可以提高胺碘酮治疗AF的有效性。
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开拓 ARB能否使AF抗凝治疗获益更多?
有很多AF患者需要进行抗凝治疗,目前标准抗凝治疗方法为口服华法林。华法林抗凝治疗虽然有效,但因部分患者存在相关禁忌证,以及需要定期监测抗凝治疗强度等原因,使患者对华法林抗凝治疗依从性差,因此AF患者中应用华法林进行正规抗凝治疗的比例不高。已经证实,ARB有抗血小板和溶解纤维蛋白的作用。另有研究显示,ARB对卒中也有积极的预防作用。除此之外,ARB能否为AF患者的抗凝或抗血小板治疗带来更多益处目前还不清楚。ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events)研究将提供厄贝沙坦(ARB)和氯吡格雷在防治AF患者并发心血管事件方面是否优于已有的标准治疗方案的重要信息。
ACTIVE是一项多国家、多中心、前瞻性随机对照研究,评估氯吡格雷和阿司匹林联用与阿司匹林单用以及与标准华法林抗凝治疗相比,预防AF患者心血管事件的疗效,评估使用厄贝沙坦是否能预防AF患者的心血管事件。ACTIVE研究包括3个部分,即ACTIVE W、ACTIVE A和 ACTIVE I。ACTIVE W的主要目的为比较氯吡格雷+阿司匹林与口服华法林抗凝药物治疗(OAC)的疗效,不符合OAC指征的患者或不愿意进行OAC治疗的患者进入ACTIVE A试验,比较氯吡格雷+阿司匹林和单用阿司匹林的效果。入组ACTIVE A 或W、目前未接受ARB治疗的患者,则进入ACTIVE I试验,随机接受厄贝沙坦150~300 mg/d或安慰剂双盲治疗,平均随访3年。试验的主要终点是首发心血管事件,即卒中、心肌梗死和心血管死亡的时间,次要终点是AF复发、心房重构以及炎症和其他标志物的改变。ACTIVE W研究结果提示,氯吡格雷与阿司匹林联合应用预防AF患者血栓栓塞事件的作用不如华法林,ACTIVE A和ACTIVE I试验结果不久将公布。
结束语:既往多项研究表明,ARB不仅可降低血压、可显著减少新发AF和电转复后AF复发,还可预防心房电重构,在逆转LVH、减少卒中发作、改善左心室舒张功能和内皮功能等方面也有明显疗效。而正在进行的I-PRESERVE和ACTIVE研究是“心血管事件链”新治疗策略领域中的重要求证探索,它将进一步揭示ARB超越降压以外的心血管保护作用,尤其是对HF-PSF和AF的防治作用。相信这些研究结果将使我们加深对ARB的了解,更好、更充分地发挥它的作用。, http://www.100md.com