糖尿病治疗新武器,胰岛素家族的生力军——地特胰岛素概述
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胰岛素的问世给糖尿病患者带来了希望,此后其一直在糖尿病治疗中占据举足轻重的地位。伴随糖尿病研究的进步,胰岛素类似物的出现为糖尿病治疗再次带来新的曙光。胰岛素类似物包括速效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物及预混胰岛素类似物。其中,长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素和地特胰岛素,后者已在全球超过63个国家上市,我们期待其在不久的将来进入我国临床治疗领域,造福于广大糖尿病患者。
地特胰岛素的药理学特点
作为新一代长效胰岛素类似物,地特胰岛素是研究者通过酰化反应,在胰岛素分子结构中加入14碳脂肪酸侧链获得的。由于该脂肪酸侧链的存在,地特胰岛素在皮下注射后可形成双六聚体,使其在注射部位的自身聚合作用显著增加,从而延缓吸收。同时,上述脂肪酸链可与皮下组织中白蛋白可逆性结合,进一步减慢了地特胰岛素被吸收入血循环的速度。另外,在外周血循环中,超过98%的地特胰岛素与血浆白蛋白可逆性结合,缓冲了地特胰岛素向周围靶组织中的分布,同时也进一步延长了其作用时间,并有效地减少了血糖波动。此外,地特胰岛素是无色透明的溶液,不需要摇匀即可使用。这些特点使其作用时间长达24小时,从而带来持久、稳定的基础血糖控制效应。
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普兰克(Plank)等针对1型糖尿病患者进行的研究显示,与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH胰岛素)(剂量0.3 IU/Kg,作用时间为15.3 h)相比,0.2 U/kg、0.4 U/kg、0.8 U/kg地特胰岛素的作用时间分别为14 h、21.5 h、23.7 h,提示地特胰岛素的作用时间呈明显剂量依赖性。多项研究显示,地特胰岛素的作用时间与另一种长效胰岛素类似物——甘精胰岛素相似,在临床常用剂量范围内使用时,在1型糖尿病患者中的作用时间约为21~24 h,在2型糖尿病患者中可达24 h以上,这是地特胰岛素1天1次治疗方案的药效学基础。
为了比较这两种长效胰岛素类似物和NPH(剂量均为0.4 U/kg)的血糖变异性,海斯(Heise)等于2004年在1型糖尿病患者(n=54)中进行了一项随机、双盲研究。结果显示,地特胰岛素的作用更平稳,变异性更小。在24 h内,NPH、甘精胰岛素、地特胰岛素的葡萄糖输注率-曲线下面积(GIR-AUC)的变异系数分别为68%、48%、27%。
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2007年的一项头对头比较研究进一步证实了这一结论。该研究受试者为病程较长(>10年)的2型糖尿病患者[基线糖化血红蛋白(HbA1c)为7.5%~7.7%],随机接受地特胰岛素(n=13)或甘精胰岛素治疗(n=14)。结果显示,在0.4 U/kg的剂量下,两组的GIR峰值相似,作用时间均持续24 h;在0.8 U/kg剂量下,两组GIR峰值均明显增加,组间仍无明显差异,作用时间仍为24 h;在剂量达1.4 U/kg时,甘精胰岛素组的GIR峰值显著增加,而地特胰岛素组增加相对不明显(图1)。
总之,与NPH相比,地特胰岛素和甘精胰岛素尽管并未达到完全无峰,但二者的作用曲线更趋于平缓,且作用持续时间相似并均表现出剂量依赖性。而且,地特胰岛素的个体内变异性显著低于NPH ,对于1型或2型糖尿病患者均如此。
地特胰岛素治疗血糖变异性小,低血糖发生少
低血糖是糖尿病治疗中最大的隐患,地特胰岛素在这方面安全性良好。研究显示其低血糖发生率仅为0.5次/年,而NPH、甘精胰岛素分别为24次/年、10次/年。荟萃分析显示,低血糖的发生与胰岛素注射引起的血糖波动有关。
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胰岛素注射引起的血糖波动是长期以来一直存在而又亟待解决的问题,多种因素与之有关。其中,胰岛素制剂的重悬浮和沉淀是两个比较主要的原因。如普通人胰岛素在注射前必须在手掌上轻柔地滚动,以使胰岛素重悬浮起来。与普通胰岛素相比,甘精胰岛素分子的等电点向酸性偏移,使其在pH=4的环境下呈澄清溶液状态,注射到皮下(pH=7.4)后形成细小的微沉淀,从而较持久地释放胰岛素单体,维持基础血糖。令人欣喜的是,地特胰岛素作为一种澄清的可溶性制剂,无需重悬浮,注射后在皮下仍为溶液状态,此外,地特胰岛素在外周循环中超过98%与白蛋白可逆性结合,缓冲了地特胰岛素向周围靶组织中分布的速度,使其以缓慢、稳定的速率被吸收,从而有效地减少了血糖波动。
如何更准确地测定血糖波动一直是糖尿病领域内探索的方向。其中,连续测定4天或7天早餐前空腹血糖,进而计算其波动性的方法脱颖而出。该法操作简便,得以在临床试验和临床工作中推广。对关于地特胰岛素的多项Ⅲ期临床试验进行汇总分析后发现,无论对于1型还是2型糖尿病患者,地特胰岛素组空腹血糖的标准差均明显低于NPH组,提示地特胰岛素对基础血糖的控制更平稳(图2)。正如该分析显示,随着血糖波动的增加,低血糖的发生率也显著增加。另有研究表明,血糖波动与患者的生存率相关。因此,地特胰岛素在显著改善血糖波动的基础上,保障了临床应用的安全性。
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地特胰岛素相关临床研究循证依据
大量循证依据为地特胰岛素将来在中国的临床应用奠定了坚实的基础。一项多中心、随机、开放、非劣效性研究对地特胰岛素及NPH的起始治疗进行了评估。受试者为病程较短(>1年)而血糖控制不满意(基线HbA1c为7.5%~11%)的2型糖尿病患者,他们接受NPH或地特胰岛素治疗24周。结果显示,两药对HbA1c的改善程度相似。然而,地特胰岛素的安全性更好,全天及夜间低血糖事件分别减少53%和65%,且体重增加更少。
PREDICTIVETM研究是关于地特胰岛素的一项观察性研究。在这项大型、国际性研究中,受试者在入组时将NPH胰岛素和甘精胰岛素治疗转换为地特胰岛素治疗,其他治疗不变。结果显示,将NPH胰岛素或甘精胰岛素改为地特胰岛素后,HbA1c进一步分别降低0.2%和0.6%(图3),同时全部低血糖发生率分别降低74%和82%。另外,换用地特胰岛素后,体重增加这一常见的胰岛素副作用明显缓解,患者平均体重分别下降了0.7 kg和0.5 kg(与基线相比,均为P<0.05)。
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探寻长效胰岛素类似物的合适剂量
很多研究均显示,胰岛素类似物可能比NPH需要更大的剂量。究其原因,可能是因为NPH的低血糖(包括夜间低血糖)发生风险较高,从而限制了使用剂量。
曾有研究对甘精胰岛素(1天1次)和地特胰岛素(1天1次或2次)进行头对头比较,旨在了解这两种长效胰岛素类似物在疗效和安全性方面的差异,并试图检验“地特胰岛素1天2次比1天1次能更好地控制血糖”这一设想。结果显示,对于基线血糖控制较差(两组基线时的平均HbA1c均为8.6%左右)的2型糖尿病患者,两种胰岛素对HbA1c的改善程度并无差异,均下降1.5%。同时,地特胰岛素组的体重增加小于甘精胰岛素组(3 kg对3.9 kg,组间P<0.012)。
出人意料的是,与1天1次方案相比,1天2次地特胰岛素并未使HbA1c额外下降,也未额外降低低血糖发生风险。而且,增加注射次数使地特胰岛素的总剂量明显增大,同时引起了体重的增长。
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因此,在胰岛素类似物的治疗中,无论是增加注射次数,还是增加胰岛素日总剂量,均不会更好地降低血糖,HbA1c也不会有额外收益。可见,基础胰岛素类似物注射次数增加并未带来更好的临床效果。
总之,地特胰岛素以其独有的作用延长机制,降糖作用平缓且作用持续时间长达24小时。和其他基础胰岛素相比,地特胰岛素在有效控制血糖的同时,血糖变异性小,低血糖发生少,并能减少体重增长。大量循证依据已为其临床应用奠定了坚实的基础。在糖尿病日益肆虐的今天,在全球都在阻击这一病魔之时,我们期待在不久的将来,地特胰岛素能造福于中国糖尿病患者,成为糖尿病治疗的有力武器。
图1 不同剂量甘精胰岛素或地特胰岛素对应的GIR
图2 地特胰岛素的空腹血糖波动较小
图3 地特胰岛素使HbA1c进一步降低, http://www.100md.com