干预心血管疾病链的临床益处——源自培哚普利的证据
编者按 培哚普利是90年代初上市的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。医学界开展了一系列针对该药的临床研究,积累了丰富的循证医学证据。在最近的欧洲心脏病杂志上,刚卸任的欧洲心脏学会主席金·福克斯(Kim Fox)发表了一篇题为“干预心血管疾病链的临床益处——源自培哚普利的证据”的文章,全面阐述了培哚普利的临床益处,现编译该文以飨读者。
1991年,曹文凯(Victor Dzau)和布朗沃尔德(Braunwald)提出了“心血管疾病链”的概念,认为心血管危险因素如高血压和糖尿病等,可导致冠心病和动脉粥样硬化等一系列病理变化,如不及时干预,最终可能发展成为充血性心力衰竭和终末期心脏疾病。这个过程如同一根链条,环环相扣,有着紧密的内在联系(图1)。
2001年,达特(Dart)和金威(Kingwell)对“心血管病理生理链”进行了描述,以此揭示心血管疾病链的发生机制。他们认为,内皮结构和功能受损、动脉粥样硬化、动脉硬度增加、中心动脉反射波增强以及脉压和中心动脉压增高等因素相互作用,贯穿整个心血管疾病链,加速心血管疾病进展(图2)。
, http://www.100md.com
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)已被广泛用于高血压和心力衰竭的治疗,并用于冠心病的二级预防。培哚普利可有效逆转内皮功能,干预心血管病理生理链。大规模临床研究证实,以培哚普利为基础的治疗,可减少患者的事件率和死亡率(表1)。
24小时降压减少终点事件
《2007欧洲心脏学会/欧洲高血压学会高血压诊疗指南》推荐,ACEI类药物应作为55岁以下的高血压患者及合并心肌梗死、心力衰竭、糖尿病、左室功能障碍和有卒中病史等患者的一线药物。培哚普利是降压谷峰比值最高的ACEI类药物之一,每日单次给药,降压效果可维持24小时。
为使高血压患者的血压达标,并更好地预防靶器官损害,往往需要联合应用降压药物。2005年ASCOT研究(盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究)证实,与β受体阻滞剂±利尿剂的传统治疗方案相比,氨氯地平±培哚普利的新型降压治疗方案使高血压患者的总死亡率显著降低11%(P=0.0247),研究因此提前终止。该研究中68.4%的患者接受了培哚普利治疗。
, 百拇医药
CAFE研究(大动脉功能终点研究)是ASCOT研究的亚研究,旨在观察ASCOT研究中2199例患者中心动脉压的降低程度。结果显示,氨氯地平±培哚普利治疗组患者的中心动脉压和中心动脉脉压降幅显著大于β受体阻滞剂±利尿剂治疗组(P<0.0001),为解释该研究两组终点事件下降差异提供了依据。
改善稳定性冠心病患者的预后
冠心病是内皮功能受损和动脉粥样硬化的结果,体现了病理生理链在心血管疾病链上作用的结果。EUROPA研究 (培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件的欧洲研究)发现,培哚普利治疗4.2年可使主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或可复苏的心脏骤停)减少20%(P=0.0003),为稳定性冠心病患者的二级预防提供了证据。
PERTINENT研究(EUROPA亚研究之一)发现,培哚普利可通过显著减少内皮凋亡(P<0.05)、增加内皮型一氧化氮合酶活性(P<0.05)和降低血管性血友病因子(vWF)水平(P<0.001)等机制改善内皮功能。PERSPECTIVE研究(EUROPA亚研究之一)提示,培哚普利可在一定程度上改善冠脉重构并稳定斑块。PERFECT研究(EUROPA亚研究之一)发现,培哚普利可显著增加血流介导的动脉舒张。上述研究为EUROPA研究提供了理论依据。
, http://www.100md.com
改善心肌梗死患者预后
心肌梗死后患者极易发生心脏重构,进而发生心力衰竭。PREAMI研究(培哚普利对老年急性心肌梗死患者左室重构研究)证实,老年患者心肌梗死后即使左室功能正常,也可发生左室重构;此类患者接受培哚普利治疗1年后,死亡、因心力衰竭住院和左室重构的相对风险显著降低了38%(P<0.001)。对EUROPA研究中7190例有心肌梗死病史的患者进行分析发现,培哚普利使主要终点发生风险显著降低了22.4%(P<0.001)。
改善心力衰竭患者的心脏功能
既往研究证实,ACEI类药物可降低心脏收缩功能障碍患者的住院率和死亡率,改善心力衰竭症状。ACEI对心脏舒张功能障碍的治疗益处在PEP-CHF研究(老年心力衰竭患者接受培哚普利治疗研究)中得到证实。该研究入选870例70岁以上的舒张性心力衰竭患者,随机给予培哚普利或安慰剂治疗1年后,培哚普利使心力衰竭住院以及心血管死亡或因心力衰竭住院的相对风险分别降低了37%和38%(P<0.05),并增加了治疗者的6分钟步行距离(P=0.001)。该研究提示,培哚普利可改善这些患者的预后和生活质量。
, 百拇医药
降低卒中发生风险
脑血管疾病患者的卒中和心血管事件发生率较高。PROGRESS研究(培哚普利预防脑卒中复发研究)入选6105例有脑卒中病史或短暂性脑缺血发作史的患者,随机给予培哚普利或安慰剂。平均随访3.9年结果显示,培哚普利治疗使脑卒中风险显著降低28%(P=0.0001),其中出血性和缺血性卒中发生率分别下降50%和24%。
ASCOT研究证实,培哚普利±氨氯地平治疗使致死性和非致死性卒中风险显著降低23%(P<0.0005)。
改善糖尿病患者预后
2型糖尿病是心血管疾病的主要危险因素之一,糖尿病患者的首位死亡原因为心血管疾病。70%的糖尿病患者合并高血压,因此,对合并糖尿病的高血压患者应进行强化降压治疗,血压应控制在130/80 mmHg以下。
, 百拇医药
ADVANCE研究(2型糖尿病患者强化降压与强化降糖研究)对11140例糖尿病患者在标准治疗基础上进行培哚普利联合治疗4.3年。与安慰剂相比,培哚普利联合治疗使患者的大血管和微血管事件发生率显著降低9%(P<0.05),心血管死亡率显著降低18%(P<0.05),总死亡率显著降低14%(P<0.05)。
小结
心血管疾病链是心血管病学中的重要概念之一。大型循证医学研究证明,培哚普利可有效干预心血管疾病链的多个环节——从源头高血压、糖尿病开始,通过改善内皮功能,干预病理生理链,延缓和阻止疾病进展,改善患者预后。
图1心血管疾病链示意
冠脉血栓形成 心肌梗死
心肌缺血 冠心病 动脉粥样硬化 内皮功能障碍
, http://www.100md.com
心律失常
心肌细胞缺失
心脏重构 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏疾病
危险因素
高血压
血脂代谢异常
糖尿病
胰岛素抵抗
吸烟
图2 心血管病理生理链示意图
脉压和中心
动脉压增高
, http://www.100md.com
中心动脉
反射波增强
大动脉硬度增加
内皮损伤
功能障碍
动脉粥样硬化
表1 培哚普利益处循证医学证据
患者特点
研究名称
样本量
显著降低
(例)
主要终点
, http://www.100md.com
高血压合并危险因素
ASCOT
19257
±*
糖尿病
ADVANCE
11140
+
稳定性冠心病
EUROPA
12218
+
脑卒中后
, http://www.100md.com
PROGRESS
6105
+
急性心肌梗死后
PREAMI
1252
+
≥80岁老年高血压
HYVET
3845
+
合计总人数
53817
±*
* ASCOT和HYVET研究都因研究药物组比对照组显著降低总死亡率而提前结束。, http://www.100md.com
1991年,曹文凯(Victor Dzau)和布朗沃尔德(Braunwald)提出了“心血管疾病链”的概念,认为心血管危险因素如高血压和糖尿病等,可导致冠心病和动脉粥样硬化等一系列病理变化,如不及时干预,最终可能发展成为充血性心力衰竭和终末期心脏疾病。这个过程如同一根链条,环环相扣,有着紧密的内在联系(图1)。
2001年,达特(Dart)和金威(Kingwell)对“心血管病理生理链”进行了描述,以此揭示心血管疾病链的发生机制。他们认为,内皮结构和功能受损、动脉粥样硬化、动脉硬度增加、中心动脉反射波增强以及脉压和中心动脉压增高等因素相互作用,贯穿整个心血管疾病链,加速心血管疾病进展(图2)。
, http://www.100md.com
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)已被广泛用于高血压和心力衰竭的治疗,并用于冠心病的二级预防。培哚普利可有效逆转内皮功能,干预心血管病理生理链。大规模临床研究证实,以培哚普利为基础的治疗,可减少患者的事件率和死亡率(表1)。
24小时降压减少终点事件
《2007欧洲心脏学会/欧洲高血压学会高血压诊疗指南》推荐,ACEI类药物应作为55岁以下的高血压患者及合并心肌梗死、心力衰竭、糖尿病、左室功能障碍和有卒中病史等患者的一线药物。培哚普利是降压谷峰比值最高的ACEI类药物之一,每日单次给药,降压效果可维持24小时。
为使高血压患者的血压达标,并更好地预防靶器官损害,往往需要联合应用降压药物。2005年ASCOT研究(盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究)证实,与β受体阻滞剂±利尿剂的传统治疗方案相比,氨氯地平±培哚普利的新型降压治疗方案使高血压患者的总死亡率显著降低11%(P=0.0247),研究因此提前终止。该研究中68.4%的患者接受了培哚普利治疗。
, 百拇医药
CAFE研究(大动脉功能终点研究)是ASCOT研究的亚研究,旨在观察ASCOT研究中2199例患者中心动脉压的降低程度。结果显示,氨氯地平±培哚普利治疗组患者的中心动脉压和中心动脉脉压降幅显著大于β受体阻滞剂±利尿剂治疗组(P<0.0001),为解释该研究两组终点事件下降差异提供了依据。
改善稳定性冠心病患者的预后
冠心病是内皮功能受损和动脉粥样硬化的结果,体现了病理生理链在心血管疾病链上作用的结果。EUROPA研究 (培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件的欧洲研究)发现,培哚普利治疗4.2年可使主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或可复苏的心脏骤停)减少20%(P=0.0003),为稳定性冠心病患者的二级预防提供了证据。
PERTINENT研究(EUROPA亚研究之一)发现,培哚普利可通过显著减少内皮凋亡(P<0.05)、增加内皮型一氧化氮合酶活性(P<0.05)和降低血管性血友病因子(vWF)水平(P<0.001)等机制改善内皮功能。PERSPECTIVE研究(EUROPA亚研究之一)提示,培哚普利可在一定程度上改善冠脉重构并稳定斑块。PERFECT研究(EUROPA亚研究之一)发现,培哚普利可显著增加血流介导的动脉舒张。上述研究为EUROPA研究提供了理论依据。
, http://www.100md.com
改善心肌梗死患者预后
心肌梗死后患者极易发生心脏重构,进而发生心力衰竭。PREAMI研究(培哚普利对老年急性心肌梗死患者左室重构研究)证实,老年患者心肌梗死后即使左室功能正常,也可发生左室重构;此类患者接受培哚普利治疗1年后,死亡、因心力衰竭住院和左室重构的相对风险显著降低了38%(P<0.001)。对EUROPA研究中7190例有心肌梗死病史的患者进行分析发现,培哚普利使主要终点发生风险显著降低了22.4%(P<0.001)。
改善心力衰竭患者的心脏功能
既往研究证实,ACEI类药物可降低心脏收缩功能障碍患者的住院率和死亡率,改善心力衰竭症状。ACEI对心脏舒张功能障碍的治疗益处在PEP-CHF研究(老年心力衰竭患者接受培哚普利治疗研究)中得到证实。该研究入选870例70岁以上的舒张性心力衰竭患者,随机给予培哚普利或安慰剂治疗1年后,培哚普利使心力衰竭住院以及心血管死亡或因心力衰竭住院的相对风险分别降低了37%和38%(P<0.05),并增加了治疗者的6分钟步行距离(P=0.001)。该研究提示,培哚普利可改善这些患者的预后和生活质量。
, 百拇医药
降低卒中发生风险
脑血管疾病患者的卒中和心血管事件发生率较高。PROGRESS研究(培哚普利预防脑卒中复发研究)入选6105例有脑卒中病史或短暂性脑缺血发作史的患者,随机给予培哚普利或安慰剂。平均随访3.9年结果显示,培哚普利治疗使脑卒中风险显著降低28%(P=0.0001),其中出血性和缺血性卒中发生率分别下降50%和24%。
ASCOT研究证实,培哚普利±氨氯地平治疗使致死性和非致死性卒中风险显著降低23%(P<0.0005)。
改善糖尿病患者预后
2型糖尿病是心血管疾病的主要危险因素之一,糖尿病患者的首位死亡原因为心血管疾病。70%的糖尿病患者合并高血压,因此,对合并糖尿病的高血压患者应进行强化降压治疗,血压应控制在130/80 mmHg以下。
, 百拇医药
ADVANCE研究(2型糖尿病患者强化降压与强化降糖研究)对11140例糖尿病患者在标准治疗基础上进行培哚普利联合治疗4.3年。与安慰剂相比,培哚普利联合治疗使患者的大血管和微血管事件发生率显著降低9%(P<0.05),心血管死亡率显著降低18%(P<0.05),总死亡率显著降低14%(P<0.05)。
小结
心血管疾病链是心血管病学中的重要概念之一。大型循证医学研究证明,培哚普利可有效干预心血管疾病链的多个环节——从源头高血压、糖尿病开始,通过改善内皮功能,干预病理生理链,延缓和阻止疾病进展,改善患者预后。
图1心血管疾病链示意
冠脉血栓形成 心肌梗死
心肌缺血 冠心病 动脉粥样硬化 内皮功能障碍
, http://www.100md.com
心律失常
心肌细胞缺失
心脏重构 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏疾病
危险因素
高血压
血脂代谢异常
糖尿病
胰岛素抵抗
吸烟
图2 心血管病理生理链示意图
脉压和中心
动脉压增高
, http://www.100md.com
中心动脉
反射波增强
大动脉硬度增加
内皮损伤
功能障碍
动脉粥样硬化
表1 培哚普利益处循证医学证据
患者特点
研究名称
样本量
显著降低
(例)
主要终点
, http://www.100md.com
高血压合并危险因素
ASCOT
19257
±*
糖尿病
ADVANCE
11140
+
稳定性冠心病
EUROPA
12218
+
脑卒中后
, http://www.100md.com
PROGRESS
6105
+
急性心肌梗死后
PREAMI
1252
+
≥80岁老年高血压
HYVET
3845
+
合计总人数
53817
±*
* ASCOT和HYVET研究都因研究药物组比对照组显著降低总死亡率而提前结束。, http://www.100md.com