未能终结的研究——“TRANSCEND”
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8月31日,在德国慕尼黑举行的欧洲心脏病学会(ESC)年会上,TRANSCEND研究结果公布,同时研究全文和编者述评也发表在著名的医学杂志《柳叶刀》的网络上。这是替米沙坦继今年3月在美国心脏病学会(ACC)年会上公布ONTARGET研究,5月在欧洲卒中年会上公布PRoFESS研究之后,公布的又一项大型循证医学试验。这三项研究共入组41692例患者,其中ONTARGET和TRANSEND研究观察期为4.6年,PRoFESS研究为2.5年。前两项研究被认为可能是血管紧张素受体拮抗剂(ARB)临床研究的“终结者”,黄元铸教授对其结果进行了解读。
2008年,以肾素血管紧张素系统(RAS)阻滞剂为核心的临床试验结果竞相公布,然而,同属RAS阻滞剂的不同药物的研究结果却大相径庭。ACC年会上公布的ACCOMPLISH、HYVET研究结果再次证实了ACEI不可超越的临床地位,但是,在刚刚结束的ESC年会上发布的TRANSCEND研究则继ACC年会公布的ONTARGET和欧洲卒中年会公布的PRoFESS研究之后,再次引发了人们对替米沙坦的疑惑。
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ONTARGET研究之前,HOPE试验显示,ACEI(雷米普利)可使高危心血管病患者的卒中、心肌梗死和心血管原因死亡风险降低达22%(P<0.001),在次要终点方面,ACEI可分别使心源性死亡发生率降低26%,心肌梗死发生率降低20%,心力衰竭发生率降低23%、新发糖尿病发生率降低16%,卒中发生率降低32%,且每项结果均达到显著差异(P<0.05)。因此,研究发起者对与HOPE研究相同背景的人群使用ARB替米沙坦治疗,试图证明其具有与ACEI相同或更好的作用,并探讨两者联用的可能性。这就是今年初发表的ONTARGET试验。与此同时,研究者对不能耐受ACEI的患者进行了研究,即TRANSCEND试验。这两项试验的主要研究者均为加拿大麦克马斯特大学的萨利姆·尤素福(Salim Yusuf)教授,他也是2000年完成的HOPE试验的主要主持人。
经过5年多的等待,今年公布的此项研究结果却令人费解。
ONTARGET研究:替米沙坦的疗效未超过ACEI
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ONTARGET研究在全球40个国家设立了793个研究中心,并按要求在2年内入选28400例患者,随访5年半。研究结果并没有证实替米沙坦比ACEI雷米普利在减少心血管死亡、心肌梗死、卒中和充血性心衰方面作用更强(图1),也没有显示联合使用替米沙坦和雷米普利具有额外的保护益处,相反不良事件增加。
TRANSCEND研究:替米沙坦对主要终点的影响与安慰剂相比无显著差异
TRANSCEND研究是一项平行于ONTARGET研究的安慰剂对照试验,目的是评估替米沙坦80 mg单药治疗对不能耐受ACEI的高危患者心血管病发病率和死亡率的降低作用。主要联合终点包括心血管死亡率、卒中、急性心肌梗死或心衰住院率的减少。TRANSCEND和HOPE研究主要终点的差异在于,前者增加了心衰住院这一项。
TRANSCEND研究中替米沙坦组平均血压降幅大于安慰剂组(平均差异为4.0/2.2 mmHg)。这样的降压效果理应获得较强的器官保护作用,但是,研究结果却令人费解。与安慰剂组相比,替米沙坦组主要终点发生风险仅降低9%(主要终点发生率为15.7%对17.0%,风险比为0.92,P=0.216),差异无显著性(图2)。
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替米沙坦组由心血管死亡、心肌梗死或卒中组成的次要终点事件发生率较安慰剂组显著下降13%(P=0.048),但对相关因素进行校正后,此差异不再具有显著性(P=0.068),且每一单项统计亦无显著差异。替米沙坦组与安慰剂组心血管死亡、卒中及心力衰竭发生率非常相似。如表1所示,替米沙坦组新发糖尿病、全因死亡率也无显著降低。随机分组前,有740例(11.1%)患者被排除,原因包括依从性差,撤回知情同意,血肌酐升高,血钾升高或症状性低血压等。研究中,两组停用研究药物的患者比例相似(P=0.215)。替米沙坦组因肾功能异常(0.81%对0.44%,P=0.067)和症状性低血压(0.98%对0.54%,P=0.049)而停用研究药物的患者比例与安慰剂组相比有增高的趋势。
TRANSCEND研究提示,对于不能耐受ACEI治疗的心血管疾病患者,与安慰剂相比,替米沙坦不能显著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中或因心衰住院事件的发生率。因而根据现有研究证据,对有使用RAS阻滞剂适应证的患者,ACEI仍是首选药物,只有当患者不能耐受ACEI治疗,才可考虑使用有循证研究证据的ARB作为替代用药。
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值得注意的是,另一项大型研究——PRoFESS表明,对于减少心衰住院与新发卒中患者卒中复发而言,替米沙坦同样不优于安慰剂。
上述试验的发表使研究者和学术界都陷入了深深的困惑,并引发了热烈讨论。对于公认的RAS干预有效的两种重要疾病——心力衰竭和新发糖尿病,为什么在样本量如此大的研究中使用替米沙坦进行这么长时间的干预却未显示出显著差异?这提示我们,也许要从其本身的特点思考循证数据背后的机制。难怪研究者在自己的文章中也提到,“如果我们发现替米沙坦有明显益处当然很好,但研究结果却显示其益处并不大”,这是一个“意料之外且令人困惑”的结果!
ACEI药物的问世及其在临床的广泛应用,对高血压和心血管疾病治疗产生了巨大影响,也做出了巨大贡献,是心、肾疾病治疗的基石。尽管ACEI有引起咳嗽的不良反应,但是对于80%~90%的患者而言,ACEI拥有最多的临床适应证,这一点已充分反映于JNC7指南和ESC/ESH高血压指南中。同时由于ACEI 类药物的价格优势,ACEI仍然是中国广大高血压和心血管疾病患者的一线用药。
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TRANSCEND研究表明,替米沙坦无法替代ACEI。因为在各种心血管终点以及卒中和新发糖尿病等方面,替米沙坦都未能超越ACEI,甚至可能不如ACEI。正如最近发表于《柳叶刀》的评论:“因此,ACEI应仍然是首选的防止心血管疾病患者或心血管疾病高危人群发生血管事件的RAS阻滞剂”。TRANSCEND继ONTARGET 研究之后,再次夯实了ACEI不可逾越的核心地位。
图1 ONTARGET研究显示,替米沙坦、雷米普利及二者联用组主要终点无显著差异(主要终点:心血管死亡、心肌梗死、卒中、因心衰住院)
图2 TRANSCEND研究显示,替米沙坦组主要终点与安慰剂组无显著差异(主要终点:心血管死亡、心肌梗死、卒中、因心衰住院)
表1 TRANSCEND研究显示,替米沙坦组与安慰剂组的绝大部分次要终点无显著差异(*相对危险)
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次要终点
替米沙坦
安慰剂
风险比
P值
(N=2954)
(N=2972)
(95%CI)
任何心衰
191(6.5%)
197(6.6%)
0.98(0.80~1.19)
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0.828
血运重建术
349(11.8%)
390(13.1%)
0.90(0.77~1.03)
0.133
新发糖尿病或
359(20.1%)
393(21.6%)
0.91(0.79~1.05)
0.203
空腹血糖≥7 mmol/L
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临床新诊断糖尿病
209(11.0%)
245(12.8%)
0.85(0.71~1.02)
0.081
新发房颤
182(6.4%)
180(6.3%)
1.02(0.83~1.26)
0.829
新发左室肥厚
128(5.0%)
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202(7.9%)
0.62(0.50~0.78)
<0.001
癌症
236(8.0%)
204(6.9%)
1.17(0.97~1.42)
0.094
心绞痛住院及心电图变化
253(8.6%)
287(9.7%)
0.88(0.74~1.04)
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0.135
任何心血管事件住院
894(30.3%)
980(33.0%)
0.92*(0.85~0.99)
0.025
住院患者数
1477(50.0%)
1526(51.4%)
0.97*(0.93~1.02)
0.300
总死亡率
364(12.3%)
349(11.7%)
1.05(0.91~1.22)
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