应用钳夹试验评价胰岛素药代学和药效 ——如何评价长效胰岛素类似物的作用时间
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前 言
随着胰岛素的广泛应用,了解各种胰岛素制剂的药代动力学和药效学特点,可以有效地指导胰岛素的临床应用。但是长期以来,如何准确反映胰岛素的药代动力学和药效学特点一直困扰着临床医生和科研工作者。
血糖钳夹试验包括正糖钳、高糖钳和低糖钳试验,被分别用以测定机体的胰岛素敏感性、胰岛素分泌能力和低血糖对机体代谢的影响。其中,高胰岛素-正葡萄糖钳夹(简称“正糖钳夹”)被认为是评价胰岛素对葡萄糖作用的“金标准”。该技术通过同时输注外源性胰岛素与葡萄糖,升高血浆胰岛素水平,将血糖维持在规定的基础稳态。该方法可以将内源性因素对试验结果的影响减少到最小,有准确可靠、重复性好、避免低血糖发生等优点。
近年来,血糖钳夹试验也被用于做胰岛素药代动力学和药效学定量研究。试验中给受试者注入给定剂量的胰岛素后,输注葡萄糖,调整葡萄糖的输注速度使血糖维持在特定范围,根据葡萄糖被代谢的速率判定胰岛素代谢葡萄糖的能力。用这种方法研究胰岛素制剂的药代动力学和药效学特点时,受试者类型(正常人、1型或2型糖尿病患者)、药物剂量的大小以及药物在体内作用持续时间的界定,可能会影响研究者对结果的评价和判定。下文中提到的观点,将有助于临床医生更好地了解和比较不同胰岛素制剂在药代动力学和药效学方面的特点,为日常临床实践提供参考。
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(卫生部中日友好医院 李光伟)
自1921年加拿大学者班廷和贝斯特共同发现胰岛素并于次年应用于糖尿病临床治疗以来,胰岛素制剂经历了一个又一个里程碑式的发展,使糖尿病患者寿命和生活质量发生了根本性变化。不过,胰岛素制剂皮下注射的非生理性给药方式,仍不能拟合糖尿病患者的要求,血糖控制不理想及低血糖常有发生,成为糖尿病尤其是2型糖尿病早期胰岛素强化治疗的重大障碍。
近年来,药学专家在基因工程、生化技术进步的基础上,设计了具有各种药代、药效学特点的速效、长效胰岛素类似物,向实现糖尿病基础与餐时胰岛素治疗理念迈出巨大的一步。其中长效胰岛素类似物因作用时间长达24小时、作用峰值不明显、个体变异小等特点,不仅能够满足1型糖尿病对基础胰岛素的需求,使患者血糖控制趋于平稳,也为2型糖尿病早期胰岛素部分替代治疗提供了方便的工具。
地特胰岛素,是继甘精胰岛素后的又一长效胰岛素类似物,已在全球超过63个国家上市,并即将于中国上市。它具有良好安全性和更小的个体内变异。虽然两种制剂均较传统中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)有更长的作用时间和更趋平稳的作用特性,然而已发表的两种长效胰岛素类似物的药效学研究却有较大差异。如何理解这些研究结果,更好地为临床应用提供有益帮助,是我们应关心的重要问题。
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胰岛素制剂作用时间定义
葡萄糖钳夹——客观精准的药代和药效学评价方法
正常人体内存在葡萄糖和胰岛素的复杂调控,血糖受诸多因素的调节,血糖偏高或偏低的趋势可瞬间得以纠正,故正常人血糖维持在一个满足生理需要的较窄范围。胰岛素的调节因素包括代谢调节、激素调节、神经调节等,多在数分钟内做出反应。胰岛素体内代谢清除也很快,其半衰期仅为4.8分钟。故胰岛素水平不但随时变化,而且变化迅速。
这些复杂的环路反馈调节使评价外源胰岛素制剂的药代动力学、药效学等临床研究成为难题。数十年来,主要有两类研究方法。间接法为通过测定血糖来间接反映胰岛素的药代动力学特点,由于正常人体内葡萄糖与胰岛素及相关调节因素的关系复杂,很难得出正确结果。直接法为通过测定同位素标记的胰岛素来推算胰岛素制剂的药代动力学特点,或用敏感的胰岛素测定法或特有的胰岛素类似物单克隆抗体直接测定血中外源性胰岛素或胰岛素类似物浓度,但仍不能获得客观精准的药动学参数。胰岛素制剂的药动学特点,即何时起效、何时达峰、作用时间等,才是临床工作更需了解的内容。
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美国学者拉尔夫·德弗龙佐等建立的葡萄糖钳夹技术从方法学上很好地解决了上述问题。该技术采用正常血糖钳夹技术,将血糖控制于正常水平,并由外源固定速率持续输注胰岛素,在达到血胰岛素水平持续平稳的同时,使内源性胰岛素和内生葡萄糖(肝糖原分解及糖异生)均获抑制。在此平台上,注射外源性胰岛素制剂,测定血胰岛素水平变化、记录葡萄糖输入量(即葡萄糖输注率,GIR),能够正确评价胰岛素药代和药效动力学参数。
该技术自上世纪80年代开始已用于药代动力学研究,并被确认为最佳方法。但因操作复杂、耗费极大、受试者依从性等问题,仅在近10余年才较多地用于胰岛素新剂型或胰岛素类似物的药代、药效学研究。
胰岛素制剂作用时间
在正常血糖钳夹平台上,胰岛素皮下注射制剂的作用时间应为自皮下注射开始至GIR达基线的时间。但在中、长效胰岛素制剂研究中,葡萄糖钳夹过程时间长,受试者升糖激素的节律性变化、对外源胰岛素代谢清除的调节变化及内源胰岛素波动等因素,使GIR很难回到基线。将作用时间定义为从皮下注射到GIR<0.5 mg/(kg·min)的时间,正常受试者仍会出现对作用时间的过度评价。而采用1型糖尿病患者作为受试对象,该定义则忽略了胰岛素作用中除处理外源葡萄糖外(GIR所反映的作用),还有在较低水平时抑制肝糖输出和糖异生等内生葡萄糖的作用。
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因此有学者提出,当用基础胰岛素控制空腹血糖时,作用时间的标准定义应为从注射基础胰岛素到血浆血糖>8.3 mmol/L(150 mg/dl)的时间。采用此定义,对于2型糖尿病患者,虽然内源胰岛素仍会对外源胰岛素制剂的作用时间产生过度评价,但更有临床意义和应用价值。图1显示同一个葡萄糖钳夹试验中,采用不同的作用时间定义,其结果有很大差异。
评价作用时间等
药效动力学参数的影响因素
如上所述,不采用葡萄糖钳夹方法进行的早期胰岛素制剂药动学研究,因所受各种因素影响过大,不能获得客观结果。采用正常人、1型糖尿病或2型糖尿病患者等不同受试对象,也会对结果造成影响。而作用时间定义不同,也使结果出现较大差异。
此外,药物剂量也会对作用时间的结果产生影响。普兰克等在12例1型糖尿病患者中进行了一项双盲随机交叉的24小时葡萄糖钳夹试验(图2)。结果显示,随剂量增加,地特胰岛素的作用时间延长,作用峰值增大。
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因此,面对一项研究,需要从方法学、受试对象及作者采用的数据处理方式等方面做出客观评价。
与甘精胰岛素
药效学参数的比较研究
由于各种因素的影响,在对两种制剂的作用时间进行对比时,一定要在同一研究者、相同受试对象、采用同一试验方法、同一作用时间定义的随机自身对照研究中,才能得出正确判断。
克莱因等在27例2型糖尿病患者中进行了地特胰岛素和甘精胰岛素头对头、双盲、随机交叉的24小时葡萄糖钳夹试验(图3)。结果提示,与甘精胰岛素相比,地特胰岛素具有类似的药效曲线和作用时间,同样适合每天一次的皮下注射模式。
总之,长效胰岛素类似物的开发是在糖尿病发病机理、治疗策略、临床要求及基因工程技术的发展基础上人为设计产生的。该药是否能完成其预期的使命,需要由系列的临床研究来证明。葡萄糖钳夹技术是目前最客观精准的药代、药效学评价方法,但作用时间定义、给药剂量、受试人群等因素也会对研究结果产生影响。只有通过正确的研究方法和正确的结果评价,才能更好地理解长效胰岛素类似物的药效特点,更精准地将该药应用于临床。
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图1 不同的作用时间定义带来的结果差异
葡萄糖输注率
[mg/(kg·min)]
4
2
0
180
160
140
0
血糖(mg/dl)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
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时间(小时)
图2 胰岛素作用持续时间呈剂量依赖性
葡萄糖输注率[mg/(kg·min)]
8
6
4
2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间(小时)
NPH胰岛素 地特胰岛素
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0.3 IU/kg 0.2 IU/kg 0.4 IU/kg 0.8 IU/kg
图3 地特胰岛素和甘精胰岛素相似的作用曲线
葡萄糖输注率[mg/(kg·min)]
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
0.4 U/kg 0.8 U/kg 1.4 U/kg
在每一剂量水平,两者曲线均无显著性差异
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间(小时), http://www.100md.com