利拉鲁肽(Liraglutide)高度同源的新一代人GLP-1类似物
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肠促胰素开辟了糖尿病治疗的新领域,随着人们对GLP-1作用特点和机制研究的不断深入,基于肠促胰素作用机制的药物也应运而生,其中很重要的一类就是GLP-1受体激动剂(包括人GLP-1类似物)。这类药物的研发依据是,通过改变人天然GLP-1的分子结构,延长其作用时间,同时保留生理活性。类似物与人体内天然GLP-1的同源性越高,其生理活性就更大程度地得到保留,非同源所致副作用也更小化。
目前,由诺和诺德公司研发的GLP-1类似物利拉鲁肽与人体内天然GLP-1保持了高度同源性(97%),成为了新一代人GLP-1类似物。本届EASD年会上,多项利拉鲁肽相关临床研究结果发布,显示了在将作用时间延长至可每日使用1次的同时,该药最大程度地保留了天然GLP-1的各项生理作用,且未引起其他不良反应。目前,该药的上市申请已经提交给欧美相关机构,预计将于明年在欧美上市。
利拉鲁肽作用长效,只需1日注射1次
利拉鲁肽是通过对人体内天然GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似物,它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰侧链,与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂肪酸侧链的存在,使其不易被DDP-Ⅳ降解,并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性,延长半衰期至12~14小时,只需每日注射1次。
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利拉鲁肽具备天然GLP-1的多效性
LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项目是利拉鲁肽Ⅲ期临床试验,它由一系列研究组成,在全球40多个国家进行,共纳入4000余例2型糖尿病患者,现已完成6项,包括与传统口服药、胰岛素,甚至同类药物单药及联合治疗的比较。这些研究结果显示,利拉鲁肽治疗2型糖尿病,不仅可安全有效降糖,而且可以减重、降压,全面有效干预多种危险因素。
利拉鲁肽改善β细胞功能,延缓糖尿病进展
动物研究 对糖尿病db/db小鼠的研究显示,利拉鲁肽可使胰岛β细胞增殖,分子机制不仅包括细胞动力学直接作用,而且还包括通过抑制氧化应激和内质网应激改善脂毒性。另一项研究显示,利拉鲁肽可以改善边缘胰岛细胞移植小鼠移植物的植入和功能,使移植48小时后β细胞凋亡减少。
, 百拇医药 体外试验 一项对人胰岛细胞的研究显示,利拉鲁肽可以抑制白介素1β诱导的β细胞凋亡,诱导人胰岛细胞增殖。
临床试验 LEAD 1-4研究均显示,利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的β细胞功能。以稳态模型评估法(HOMA)来观察β细胞功能时,与对照组相比,利拉鲁肽1.8 mg组β细胞功能的改善明显较优。观察胰岛素原/胰岛素比率时,利拉鲁肽组该比率的降幅明显高于对照组。
由此可见,利拉鲁肽具有重要的改善β细胞功能的作用,可能更适用于以β细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群。在日本进行的利拉鲁肽临床试验数据的初步分析结果显示,对该人群可以用较小的剂量达到更好的血糖控制。
利拉鲁肽有效降糖
LEAD 1-4研究结果显示,无论患者基线时糖化血红蛋白(HbA1c)水平如何,无论是单用利拉鲁肽还是与其他药物联用,均可显著降低HbA1c,且基线时HbA1c水平高者降幅更大(图1)。
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单药治疗 为期52周的LEAD-3研究显示,与格列美脲(8.0 mg/d)相比,利拉鲁肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)治疗时HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%对-0.51%),且随治疗时间延长仍保持稳定,达标(HbA1c≤6.5%)患者显著较多(28%、38%对16%)。而且,与从口服药转为利拉鲁肽治疗者相比,经饮食和锻炼进行生活方式调整的患者初始使用利拉鲁肽治疗,HbA1c降幅更大(利拉鲁肽1.8 mg/d治疗时,-1.60%对-0.71%)。这提示早期使用利拉鲁肽治疗,效果更佳。
与一种口服药联用 LEAD-2研究显示,利拉鲁肽联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比,在相似的血糖控制下可减轻2型糖尿病患者体重。LEAD-1研究显示,与罗格列酮联合磺脲类药物相比,在磺脲类药物的基础上加用利拉鲁肽更有利于2型糖尿病患者血糖控制和获得理想体重。
与两种口服药联用 LEAD-4研究显示,与安慰剂+二甲双胍+罗格列酮治疗相比,在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽,患者具有良好的耐受性,血糖控制显著改善,体重降低,并且低血糖发生率降低(表)。
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利拉鲁肽安全降糖:低血糖发生率低
利拉鲁肽的降糖效果已得到证实,这也会引起人们对低血糖危险的担心,但是,事实上,利拉鲁肽对血糖的降低呈葡萄糖浓度依赖性,很少引起低血糖,这在多项研究中得到证实。如LEAD-3研究显示,利拉鲁肽(1.8 mg/d)与格列美脲(8.0 mg/d)相比,低血糖发生率显著降低(0.25/患者-年对1.96/患者-年,P<0.05)。
此外,利拉鲁肽与天然GLP-1的同源性很高,也成为了其安全性的重要保障。在LEAD研究中,除发现其可能引起恶心等轻度不良反应外,并未见其他不良事件发生。研究也提示,与其他GLP-1类似物相比,利拉鲁肽的抗体产生很少。
利拉鲁肽全面干预多种危险因素
降低体重 利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实。对LEAD 1-3研究中不同体质指数(BMI)患者体重变化情况进行分析显示,利拉鲁肽联合口服降糖治疗可显著减轻2型糖尿病患者体重。而且随着患者BMI的升高,利拉鲁肽降低体重的作用越明显,尤其是对于高BMI(≥35 kg/m2)的患者,降低体重作用最明显。对于其机制的探讨,CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示,体脂减少是主要原因。最新研究提示,利拉鲁肽治疗可使2型糖尿病患者进食减少。而且,进一步研究提示,患者体重减轻与胃肠道副作用不相关。
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降低收缩压 LEAD研究中,研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响,对3项为期26周的研究受试人群的观察显示,利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖尿病患者的收缩压平均降低2.7~4.5 mmHg。已知血压每降低5.6 mmHg,心血管疾病死亡危险降低18%,故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。
此外,动物研究显示,利拉鲁肽可以减少心肌梗死范围,提高冠脉阻塞后小鼠的存活率,并可降低细胞凋亡标志物和心衰标志物水平,提示其可能有保护心脏功能的作用。
总之,与天然GLP-1高度同源的新一代GLP-1类似物——利拉鲁肽不仅作用时间长,而且充分保留了天然GLP-1的多项生理活性,可安全有效降糖并可能对多种心血管危险因素有保护作用,为2型糖尿病的治疗带来了新的选择。
图1 LEAD 1-4研究显示,基线HbA1c越高,利拉鲁肽治疗后其下降越显著
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HbA1c的变化(%)
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
试验前HbA1c四分位
第1四分位 第2四分位 第3四分位 第4四分位
LEAD-1:利拉鲁肽 1.8 mg+格列美脲
LEAD-2:利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍
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LEAD-3:利拉鲁肽 1.8 mg
LEAD-4:利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍+罗格列酮
表 LEAD-4研究显示,在二甲双胍联合罗格列酮的基础上加用利拉鲁肽,显著改善血糖控制,降低体重和低血糖发生率
利拉鲁肽1.2 mg+ 利拉鲁肽1.8 mg+安慰剂+
二甲双胍+罗格列酮二甲双胍+罗格列酮 二甲双胍+罗格列酮
N=178N=178N=177
最终HbA1c,%(SD)7.0(1.1)7.1(1.1)7.9(1.3)
HbA1c的变化,%-1.48*-1.48*-0.54
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HbA1c<7.0%的比例,%58*54*28
HbA1c≤6.5%的比例,%36*37*14
体重的变化,kg(SE)-1.02(0.33)*-2.02(0.32)0.60(0.34)
最终FPG,mmol/L(SD)7.7(2.6)7.6(2.3)9.5(3.1)
FPG的变化,mmol/L-2.2*-2.4*-0.4
PPG的变化,mmol/L-2.6-2.7*-0.8
报告的轻度低血糖事件比例,%985
报告的轻度低血糖事件数,/患者-年0.380.64*0.17
* P<0.05,与安慰剂相比;FPG=空腹血糖,PPG=餐后血糖。, http://www.100md.com