直面2型糖尿病 挑战与机遇共存 面对挑战 寻找机遇——GLP-1类似物蕴含无限潜力
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糖尿病是全球十分关注的公共健康问题。国际糖尿病联盟(IDF)2006年报告显示,全球糖尿病患者已达2.46亿,如不采取措施加以控制,预计2025 年糖尿病患者将超过3.8亿。在与糖尿病的抗争中,我们面临着巨大挑战,同时也在探索中不断寻找机遇,以期为众多糖尿病患者带来希望。
挑 战
糖尿病为进展性伴多系统并发症疾病,需全面防控
糖尿病的主要表现为高血糖,而其危害累及心、脑、肾等多种重要器官。随着糖尿病治疗方案的日益优化,糖尿病患者生存期逐渐延长,由糖代谢异常所致的靶器官损害成为了影响患者预后的主要因素。糖尿病治疗目标也从单纯降糖变为保护靶器官,防止各种微血管和大血管并发症,尤其是心脑血管事件。为了实现这个目标,研究者们不断探索各种方法,强化降糖就是其中之一。遗憾的是,一系列大规模强化降糖研究(UKPDS、ACCORD、ADVANCE和VADT研究)结果均未显示强化降糖可显著改善大血管转归。也正因如此,多因素干预的重要性得到更为广泛的认同。
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众所周知,除糖代谢异常外,还有很多危险因素与心脑血管事件独立相关,包括超重、高血压、血脂异常等。这些危险因素往往共存,并相辅相成。据统计,约3/4的2型糖尿病患者存在高血压。而高血糖和高血压具有联合有害作用,进一步增加心血管危险。因此,正如STENO-2研究所提示,对糖尿病患者并存的多重危险因素进行综合干预,有助于降低心血管并发症发生率、死亡率及全因死亡率。
糖尿病患者β细胞功能进行性减退
β细胞功能进行性减退在2型糖尿病发生发展中起着关键作用。糖尿病是进展性疾病,在糖尿病前期之前,患者即已出现胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷。对于西方人群,胰岛素抵抗被视为糖尿病发生的主要因素,而对于亚洲2型糖尿病患者,胰岛β细胞功能缺陷可能在发病中起主要作用。研究显示,与非西班牙裔白种人相比,华裔及日裔美国人的胰岛素分泌指数(HOMA-β)均显著较低。日本的研究也证实,无论是血糖正常者还是糖耐量受损者,日本人的胰岛素分泌量均低于白人。这提示,对于亚洲人群,在进展为糖尿病的过程中,相对于胰岛素抵抗的发展,胰岛β细胞功能的衰退更突出,是引起血糖升高的主要始发因素。
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UKPDS研究结果显示,一旦患者被诊断为2型糖尿病,无论采用饮食干预还是二甲双胍、磺脲类药物治疗,β细胞功能衰竭速度均相似。同时,UKPDS研究也显示,单独使用任何一种口服降糖药,甚至使用胰岛素,都难以长期稳定控制血糖,这与β细胞功能的进行性减退密切相关。
由此可见,对于2型糖尿病患者,尤其是我国患者,早期保护β细胞功能将在2型糖尿病治疗中具有重要作用,而传统的降糖药物很难阻止β细胞功能进行性减退。
降糖治疗的低血糖反应与体重增加
糖尿病治疗中,多数降糖药物在降低血糖的同时往往伴随着不良事件的发生,低血糖就是一直困扰人们的难题。多项研究已显示,低血糖的发生不仅限制降糖达标,而且会直接危害健康,甚至直接导致严重心脑血管意外,乃至危及生命。恩里克(Enrique)等对14670例冠心病患者随访8年的结果显示,低血糖可增加全因死亡率和癌症死亡率。
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另外,体重增加作为一个重要的心血管危险因素,也与糖尿病密不可分。一方面,超重人群不断增加,根据世界卫生组织最新统计,全球超重人群达到10亿,肥胖人群至少有3亿。这不仅是2型糖尿病患者增多的直接原因,也加重了糖尿病患者的心血管危险。另一方面,不少糖尿病治疗药物会引起患者体重增加,不利于改善心血管转归。因此,人们在争取降糖达标的同时,还需尽量避免低血糖、体重增加的发生。
机 遇
肠促胰素GLP-1集多效于一身
面对这些挑战,人们一直在不断探索,一方面,多种药物联用的方式成为了重要的研究方向,另一方面,肠促胰素(incretin)的发现及其具备的降糖及降糖之外的联合效应让人们看到了新的希望。早在1979年,有学者就对肠促胰素进行了定义,指出其为肠源性激素,在营养物特别是碳水化合物刺激下能释放入血,促进胰岛素分泌,调节血糖。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(也称为抑胃肽,GIP)均属于这类激素。
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研究证实,正常人进餐后,肠促胰素分泌,以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素,并抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素,从而降低血糖,维持血糖正常。1986年瑙克(Nauck)等的研究显示,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这被称为“肠促胰素效应”。而当患者发生2型糖尿病时,肠促胰素分泌减少,导致β细胞敏感性降低、功能减退,“肠促胰素效应”受损。这就提示,肠促胰素在2型糖尿病治疗中可能具有重要作用。
比较GLP-1与GIP,一项在健康人中的研究显示,前者的葡萄糖浓度依赖性降糖作用强于后者。Nauck等在2型糖尿病患者中进行的研究也显示,GLP-1的促胰岛素分泌作用明显强于GIP。
GLP-1成为近年来人们研究的重点,其结果令人欣喜,不仅显示GLP-1可保护β细胞、葡萄糖浓度依赖性降糖,还显示其有减轻体重的效应,甚至有研究提示其可能有降低血压等作用,展示了GLP-1在糖尿病治疗中的良好前景。
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GLP-1保护β细胞,延缓糖尿病进展。多项动物实验及体外研究提示,GLP-1可增强β细胞的增殖和分化,减少其凋亡,促进β细胞再生和修复,增加β细胞数量。β细胞的数量增加对于β细胞功能改善有重大意义。同时GLP-1对β细胞分泌功能还有直接的改善作用,通过输注GLP-1,可以显著增加胰岛素分泌,尤为重要的是,第一时相胰岛素分泌也有显著改善。
GLP-1葡萄糖浓度依赖性降糖,避免发生低血糖。早在1993年,Nauck等的研究就显示,输注GLP-1不仅可使血糖控制不佳的2型糖尿病患者空腹血糖降低,而且在其血糖水平正常后不会进一步降低,使血糖保持稳定,证实了其葡萄糖浓度依赖性降糖作用。GLP-1的这种只在血糖升高时发挥降糖作用的特性,大大减少了人们对低血糖的担忧。
GLP-1减轻体重,并可能发挥心血管保护作用。研究提示,GLP-1可作用于下丘脑,激活饱食感神经元,减少进食,同时也可作用于胃部,延缓胃排空,从而减轻患者体重,而这正是多数降糖药物所不具备的。赞德(Zander)等的研究显示,2型糖尿病患者接受GLP-1治疗6周,可使其体重减轻9 kg。一项在高危心血管疾病患者中进行的研究显示,天然GLP-1可以改善左心室功能。此外,研究提示,GLP-1可以改善内皮细胞功能。还有一些初步的研究结果提示,GLP-1还可能有降压、保护神经等功能,研究者们正在进一步观察。
GLP-1类似物使GLP-1的临床应用变为现实
天然GLP-1的多种功效已得到证实,但其稳定性较差。体内二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)可将其迅速降解,半衰期仅为1~2分钟。若将天然GCP-1直接用于临床,需持续静脉输注或持续皮下注射,可行性较差。对此,研究者们通过不断努力,研发出既保留天然GLP-1生理活性,又延长了作用时间的GLP-1类似物。这种类似物每日使用仅1次,实现了GLP-1临床应用的可行性。, 百拇医药