深入2008 EASD 关注胰岛素对中枢能量代谢的调控——第43届明科夫斯基(MINKOWSKI)奖解读
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今年欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会的明科夫斯基奖授予了德国的布吕宁(Bruning)教授。布吕宁教授主要研究胰岛素在中枢神经中如何调节血糖及能量的稳态,尤其是胰岛素和瘦素如何通过下丘脑某些特定部位的信号传导来调控机体代谢。他在本次年会以《胰岛素在中枢神经系统(CNS)中的作用——从代谢到神经退行性病变及寿命的控制》为题发表了演讲。
众所周知,胰岛素的主要生理功能是调节代谢,促进细胞摄取葡萄糖、脂肪酸及氨基酸。早期研究认为,中枢神经系统(CNS)摄取葡萄糖不需要胰岛素,脑组织对胰岛素不敏感。但近年来胰岛素对CNS的调节作用越来越受到人们的关注。
胰岛素在机体组织中具有多种作用。然而,人们对胰岛素在外周组织中作用的研究远远多于CNS。有证据显示,胰岛素对大脑组织具有多种调节作用,包括调节神经元活性、认知和记忆、能量稳态和生殖内分泌等。
背景 CNS是胰岛素调节能量代谢的靶器官
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早在150年以前,法国生理学家克劳德·伯纳德教授就证实肝脏可作为储存糖的重要器官。他给兔大脑第四脑室底部行穿刺术后,兔子产生了糖尿,因此得出结论:CNS在控制外周血糖稳态方面起重要作用。
近年来,更多研究显示胰岛素信号在原始生物的中枢神经细胞中可以调节寿命、生长、生殖以及能量稳态。胰岛素既可以调节下丘脑神经肽表达,也可以影响食物的吸收,这一发现引发了人们对哺乳动物大脑组织作为胰岛素调节能量代谢的靶器官的更多关注。特别是近年来,采用精密的分子学方法可以调节在体大鼠脑组织某些特定区域及神经元细胞的胰岛素受体(IR)功能,这也为今后研究神经元的IR信号通路提供了新方法。
机制 调节中枢信号传导,通过中枢调控肝糖,影响CNS疾病
IR作为胰岛素作用的重要分子介质,在CNS中表达很丰富,广泛分布于大脑,并多见于嗅球、下丘脑、大脑皮层、小脑和海马区。多数IR在神经元细胞表达,极少数存在于胶质细胞。
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调节中枢信号传导
胰岛素的外周信号传导通过胰岛素受体底物(IRS)家族中的IRS-1发挥作用。另有研究显示,IRS-2可能也与下丘脑胰岛素调节能量代谢有关。在神经元细胞中,IRS蛋白可以介导IR和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路的偶联。PI3K也是胰岛素作用的关键酶,而IRS蛋白和PI3K亚型在CNS中的表达并不相同,表现为部分重叠现象。
激素结合IR后导致IR产生快速的自磷酸化,随后IRS蛋白发生酪氨酸磷酸化,并诱导下游通路如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和PI3K呈瀑布式级联反应,PI3K通路可以通过蛋白激酶B/AKT(PKB/AKT)来促进神经核的磷酸化反应,后者将负性调节叉头框转录因子(FOXO)的活性,进而影响基因的转录。
最新的研究证实,PI3K信号级联放大通路可以作为共同通路被瘦素(Leptin)和胰岛素激活,给大鼠脑室内注射一种PI3K抑制剂——LY294002可以抑制瘦素和胰岛素快速降低食欲的作用。因此,PI3K通路在调节这两种激素对食欲的影响中起重要作用,表明PI3K是胰岛素外周和CNS作用的关键环节。
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通过中枢调控肝糖
最新研究显示,科学家们应用药理学和遗传学方法研究发现,胰岛素在CNS中具有调控外周葡萄糖代谢的作用,尤其是对于肝脏葡萄糖合成有重要作用。
奥比奇等研究发现,通过给大鼠脑室内注射胰岛素可以模拟胰岛素抑制肝糖原输出作用,而使用磺脲类药物甲苯磺丁脲来抑制CNS的ATP敏感性钾通道(KATP),可以消除这种作用。这说明下丘脑的胰岛素信号不仅可以调节体重和生殖内分泌,也可控制外周组织对肝糖原的利用。这种作用可能是CNS的IRS-KATP通路介导的。
波卡伊等研究证实,作用于下丘脑神经元KATP的胰岛素可以降低葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸激酶的表达,控制肝糖原的产生。虽然对KATP活性相关的信号传导已有广泛研究,但是控制肝糖原输出的下丘脑神经元的部位却难以确定,下丘脑弓状核(ARC)有可能是下丘脑调节外周血糖稳态的重要部位。
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影响CNS疾病
近年来研究表明,CNS 能量代谢障碍在多种神经退行性病变的发病中可能起一定作用。
胰岛素和胰岛素敏感性可能与阿尔茨海默病(AD)的发病有关。在CNS中,胰岛素抵抗可能也是引起AD病理生理的某种关键步骤,例如Tau-磷酸化和淀粉样斑块(APP)进展、β淀粉样蛋白引起的神经元变性就是AD的主要发病机制。
在线虫(C. Elegans)中进行的试验提供了令人瞩目的证据。该研究表明,在CNS中对胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF-1)信号通路的抵抗,可能不仅对抑制AD的某些病理进展有益,甚至可能延长机体的寿命。
展望 明确分子机制,探求治疗靶点
综上所述,近年来的研究已经证实,胰岛素在调控CNS能量稳态和外周血糖的代谢中起关键作用。利用先进的技术手段,明确胰岛素在下丘脑的确切位点和分子信号传导机制,将最终为2型糖尿病和肥胖带来新的治疗方法,并有助于发现新的药物靶点。这些研究不仅在代谢性疾病领域进行,而且也涉及了衰老相关疾病的整个范畴。
图 胰岛素及胰岛素受体(IR)下游信号传导通路, http://www.100md.com