糖尿病肾病发病机理 .doc
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参见附件(48kb)。
糖尿病肾病发病机理
刘志红 黎磊石
糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，其中糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、多种细胞因子以及遗传背景均起非常重要的作用。
糖代谢异常
尽管Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病发病机理不同，但是，他们都以持续高血糖为其基本生化特征。因此，在糖尿病肾病发病机理的研究中，高血糖对肾脏的影响一直是一个重要的研究领域。1993年新英格兰医学杂志上发表了美国糖尿病学会、糖尿病控制与合并症临床研究组(The Diabetes control and complications trial, DCCT)一篇在糖尿病研究中具有里程碑意义的论文[N Eng J Med,1993,329:977]。这篇由美国和加拿大29个医学中心对1441例Ⅰ型糖尿病患者的前瞻性研究，花费了近10年时间，证实了胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正常水平能有效地延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速度。最近，英国公布了对3867例Ⅱ型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗的前瞻性研究(UKPDS)。经过八年长的观察证明胰岛素强化治疗同样能明显地降低Ⅱ型糖尿病肾病的发生(Lancet,1998,352:837)。以令人信服的临床研究资料肯定了高血糖在糖尿病肾病发生及发展中的作用。
一、多元醇代谢通路的激活
多元醇通路，又称山梨醇通路。由醛糖还原酶(aldose reductase, AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase, SDH)共同构成，其反应式为： 在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活关键酶AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。此外， 山梨醇氧化果糖过程中偶联着NAD+ 生成NADH，可使细胞内NADH/NAD+比例升高，从而导致细胞内二酯酰甘油(DAG)从头合成增多，激活蛋白激酶C(PKC)，从而引起一系列的生化和生理改变。针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。
二、蛋白激酶C
PKC广泛存在于人体的各种组织细胞中，是细胞内一组重要的蛋白激酶。PKC能被多种激素、生长因子、神经递质等激活，使细胞内多种蛋白质磷酸化，构成细胞内重要的信息网络系统，调控细胞的一系列生理、生化功能。经典的PKC活化途径是：当细胞受体接受胞外信号后，通过细胞膜上G蛋白偶联，活化磷脂酶C(PLC)，裂解磷脂酰肌醇二磷
酸(PIP2)，生成肌醇三磷酸(IP3)和二酯酰甘油(DAG)。IP3促使Ca2+由胞囊中释出或自胞外内流，使胞浆内Ca2+含量上升，协同DAG激活PKC。PKC一经激活后便产生多种短期的或长期的生物效应。短期效应包括激素、神经递质及多种细胞因子释放，离子通道的运转，营养物质的代谢，肌细胞的兴奋收缩偶联以及免疫和炎症反应等。长期效应主要参与调节基因的表达，蛋白质的合成及细胞的增殖与分化等。
在高血糖状态下，葡萄糖引起DAG合成增加，导致细胞内DAG含量升高，进而激活PKC。PKC的活化继而激活细胞内一些转录因子(C-fos，C-jun)，启动和增强细胞外基质(fibronectin，laminin和collagen IV)信使核糖核酸(mRNA)的转录水平，使细胞外基质的合成增加。PKC的活化还可以抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性，导致NO生成降低，进而抑制由NO介导的环磷酸鸟苷(cGMP)合成，引起血管收缩功能的改变。在大鼠的糖尿病肾病早期，特异性的PKC抑制剂能使肾血流量和肾小球滤过率得以改善。这些结果表明，高血糖激活的PKC通路直接或间接地影响血液流变学的改变。此外，PKC能够调节血小板的粘附，聚集与分泌功能，刺激血管内皮细胞Von Willebrand因子的生成，增加血浆或组织中纤溶酶原活化物抑制剂(PAI-1)的含量和活性，从而促进了糖尿病血管病变的高凝、低纤溶和高血液粘度的形成。磷脂酶A2(PLA2)是体内重要磷脂酶，催化磷脂裂解产生游离的花生四烯酸，它们是体内前列腺素、TXA2、血小板活化因子等血管活性物质及炎性介质的合成前体，调节和影响血管的多种生理功能。糖尿病大鼠肾小球PLA2活性增高也与PKC通路的活化有关。此外，高血糖激活细胞内PKC和PLA2通路是引起Na+-K+ ATPas活性降低的重要机制。PKC抑制剂能够使低减的Na+-K+ATPas活性恢复正常。
三、糖基化终末产物(advanced glycation end products， AGEs)
近年的研究证明蛋白质、脂质以及DNA等与还原糖之间形成的非酶促糖基化终末产物参与糖尿病肾病的发生。AGE的形成分为二步。第一步是开链的葡萄糖分子游离醛基和蛋白质氨基酸上的一个氨基基团通过亲合结合，迅速生成Schiff碱基。随后，Schiff碱基可缓慢发生化学重排，形成稳定的可逆的糖-蛋白加合物，即amadori产物。第二步反应是amadori产物或amadori产物降解的多种高度活性的羧基化合物，反过来可与其它游离氨基酸基团起反应，最终形成AGEs。 AGEs在化学上是不可逆的，一经生成则不断累积于组织中，影响组织的结构和功能。AGEs的生成受三个因素影响。第一是血糖的影响；其生成速率与葡萄糖浓度有关。第二是蛋白质与高浓度糖接触的时间；第三是蛋白质的半衰期；蛋白质半衰期越长非酶糖化产物的积聚越明显，故长寿蛋白质如胶原、晶状体等受时间的影响，其产生修饰的可能性提高。
糖尿病肾病的基本病理改变包括肾小球肥大，细胞外基质堆积，基底膜增厚和肾小球硬化。上述改变的发生与AGEs均有一定的联系。肾小球系膜细胞上有AGEs受体， AGEs与系膜细胞上特异性受体结合后，能增加系膜细胞对细胞因子的释放和细胞外基质的产生，进而导致肾小球肥大和肾小球硬化的发生。AGEs还能与一些胶原蛋白发生交联，使蛋白质在组织中的沉积增加，细胞外基质成分经非酶糖化后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解减慢。表现为糖尿病肾病患者系膜基质堆积、肾小球和肾小管基底膜的增厚，选择性通透能力的丧失和蛋白尿的发生。有人认为，糖尿病肾病患者肾组织活检免疫病理所见免疫球蛋白在肾小球内的沉积，系由AGEs与循环中免疫球蛋白结合，致使其在肾小球局部滞留所致。此外， AGEs还参与糖尿病肾病肾血管病变和血液动力学改变的发生。AGEs与血管内皮细胞上AGEs受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病的形成。AGEs还能通过灭活一氧化氮，影响肾脏血流动力学。另外，糖尿病动脉粥样硬化的发生也与AGEs修饰的脂蛋白密切相关DNA和核酸蛋白也是AGEs损伤的目标。它们的非酶糖化可影响对蛋白质的转录和表达 ......
糖尿病肾病发病机理
刘志红 黎磊石
糖尿病肾病的发生及发展是多因素综合作用的结果，其中糖代谢紊乱、肾脏血流动力学的改变、多种细胞因子以及遗传背景均起非常重要的作用。
糖代谢异常
尽管Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病发病机理不同，但是，他们都以持续高血糖为其基本生化特征。因此，在糖尿病肾病发病机理的研究中，高血糖对肾脏的影响一直是一个重要的研究领域。1993年新英格兰医学杂志上发表了美国糖尿病学会、糖尿病控制与合并症临床研究组(The Diabetes control and complications trial, DCCT)一篇在糖尿病研究中具有里程碑意义的论文[N Eng J Med,1993,329:977]。这篇由美国和加拿大29个医学中心对1441例Ⅰ型糖尿病患者的前瞻性研究，花费了近10年时间，证实了胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正常水平能有效地延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速度。最近，英国公布了对3867例Ⅱ型糖尿病患者进行胰岛素强化治疗的前瞻性研究(UKPDS)。经过八年长的观察证明胰岛素强化治疗同样能明显地降低Ⅱ型糖尿病肾病的发生(Lancet,1998,352:837)。以令人信服的临床研究资料肯定了高血糖在糖尿病肾病发生及发展中的作用。
一、多元醇代谢通路的激活
多元醇通路，又称山梨醇通路。由醛糖还原酶(aldose reductase, AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase, SDH)共同构成，其反应式为： 在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活关键酶AR，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，而山梨醇极性很强，不能自由透过细胞膜，于是大量在细胞内蓄积，由此造成高渗状态。大量细胞外液渗入，使细胞水肿，最后导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及D-葡萄糖竞争性地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低。这种改变可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能。此外， 山梨醇氧化果糖过程中偶联着NAD+ 生成NADH，可使细胞内NADH/NAD+比例升高，从而导致细胞内二酯酰甘油(DAG)从头合成增多，激活蛋白激酶C(PKC)，从而引起一系列的生化和生理改变。针对上述生化代谢异常，多年来有学者一直致力于寻找有效的醛糖还原酶抑制剂以减轻多元醇通路代谢，从而减轻或阻断糖尿病肾病的发生。
二、蛋白激酶C
PKC广泛存在于人体的各种组织细胞中，是细胞内一组重要的蛋白激酶。PKC能被多种激素、生长因子、神经递质等激活，使细胞内多种蛋白质磷酸化，构成细胞内重要的信息网络系统，调控细胞的一系列生理、生化功能。经典的PKC活化途径是：当细胞受体接受胞外信号后，通过细胞膜上G蛋白偶联，活化磷脂酶C(PLC)，裂解磷脂酰肌醇二磷
酸(PIP2)，生成肌醇三磷酸(IP3)和二酯酰甘油(DAG)。IP3促使Ca2+由胞囊中释出或自胞外内流，使胞浆内Ca2+含量上升，协同DAG激活PKC。PKC一经激活后便产生多种短期的或长期的生物效应。短期效应包括激素、神经递质及多种细胞因子释放，离子通道的运转，营养物质的代谢，肌细胞的兴奋收缩偶联以及免疫和炎症反应等。长期效应主要参与调节基因的表达，蛋白质的合成及细胞的增殖与分化等。
在高血糖状态下，葡萄糖引起DAG合成增加，导致细胞内DAG含量升高，进而激活PKC。PKC的活化继而激活细胞内一些转录因子(C-fos，C-jun)，启动和增强细胞外基质(fibronectin，laminin和collagen IV)信使核糖核酸(mRNA)的转录水平，使细胞外基质的合成增加。PKC的活化还可以抑制一氧化氮(NO)合成酶的活性，导致NO生成降低，进而抑制由NO介导的环磷酸鸟苷(cGMP)合成，引起血管收缩功能的改变。在大鼠的糖尿病肾病早期，特异性的PKC抑制剂能使肾血流量和肾小球滤过率得以改善。这些结果表明，高血糖激活的PKC通路直接或间接地影响血液流变学的改变。此外，PKC能够调节血小板的粘附，聚集与分泌功能，刺激血管内皮细胞Von Willebrand因子的生成，增加血浆或组织中纤溶酶原活化物抑制剂(PAI-1)的含量和活性，从而促进了糖尿病血管病变的高凝、低纤溶和高血液粘度的形成。磷脂酶A2(PLA2)是体内重要磷脂酶，催化磷脂裂解产生游离的花生四烯酸，它们是体内前列腺素、TXA2、血小板活化因子等血管活性物质及炎性介质的合成前体，调节和影响血管的多种生理功能。糖尿病大鼠肾小球PLA2活性增高也与PKC通路的活化有关。此外，高血糖激活细胞内PKC和PLA2通路是引起Na+-K+ ATPas活性降低的重要机制。PKC抑制剂能够使低减的Na+-K+ATPas活性恢复正常。
三、糖基化终末产物(advanced glycation end products， AGEs)
近年的研究证明蛋白质、脂质以及DNA等与还原糖之间形成的非酶促糖基化终末产物参与糖尿病肾病的发生。AGE的形成分为二步。第一步是开链的葡萄糖分子游离醛基和蛋白质氨基酸上的一个氨基基团通过亲合结合，迅速生成Schiff碱基。随后，Schiff碱基可缓慢发生化学重排，形成稳定的可逆的糖-蛋白加合物，即amadori产物。第二步反应是amadori产物或amadori产物降解的多种高度活性的羧基化合物，反过来可与其它游离氨基酸基团起反应，最终形成AGEs。 AGEs在化学上是不可逆的，一经生成则不断累积于组织中，影响组织的结构和功能。AGEs的生成受三个因素影响。第一是血糖的影响；其生成速率与葡萄糖浓度有关。第二是蛋白质与高浓度糖接触的时间；第三是蛋白质的半衰期；蛋白质半衰期越长非酶糖化产物的积聚越明显，故长寿蛋白质如胶原、晶状体等受时间的影响，其产生修饰的可能性提高。
糖尿病肾病的基本病理改变包括肾小球肥大，细胞外基质堆积，基底膜增厚和肾小球硬化。上述改变的发生与AGEs均有一定的联系。肾小球系膜细胞上有AGEs受体， AGEs与系膜细胞上特异性受体结合后，能增加系膜细胞对细胞因子的释放和细胞外基质的产生，进而导致肾小球肥大和肾小球硬化的发生。AGEs还能与一些胶原蛋白发生交联，使蛋白质在组织中的沉积增加，细胞外基质成分经非酶糖化后具有抗基质降解酶的能力，在体内降解减慢。表现为糖尿病肾病患者系膜基质堆积、肾小球和肾小管基底膜的增厚，选择性通透能力的丧失和蛋白尿的发生。有人认为，糖尿病肾病患者肾组织活检免疫病理所见免疫球蛋白在肾小球内的沉积，系由AGEs与循环中免疫球蛋白结合，致使其在肾小球局部滞留所致。此外， AGEs还参与糖尿病肾病肾血管病变和血液动力学改变的发生。AGEs与血管内皮细胞上AGEs受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病的形成。AGEs还能通过灭活一氧化氮，影响肾脏血流动力学。另外，糖尿病动脉粥样硬化的发生也与AGEs修饰的脂蛋白密切相关DNA和核酸蛋白也是AGEs损伤的目标。它们的非酶糖化可影响对蛋白质的转录和表达 ......
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