血栓性微血管病的诊治.ppt
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参见附件(572kb)。
血栓性微血管病的诊治
中国医学科学院 北京协和医院
肾内科 李明喜
血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)
* 定义
* 以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变。
* 范围
* 溶血性尿毒症综合征(Hemolytic Uremic Syndrome，HUS)：微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征。主要见于婴儿和儿童。
* 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic thrombotytopenic purpura，TTP)： HUS三联征并伴有NS症状和发热，主要见于成人。
* 产后特发性急性肾衰
* 恶性高血压
HUS病因
* 感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可(ECHO)病毒、HIV等感染。VTEC (Verotoxin-producing E.Coli)菌株的血清型：O26、O111、O113、O121、O145和O157，O157:H7最易引起严重的出血性结肠炎，导致HUS。
* 遗传：HUS部分患者有家族性，多为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传病例的报道，家族性HUS预后不良，病死率高。
* 药物：CsA、FK506、丝裂霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、奎宁、OKT3及放射线照射。
* 继发性：继发于SLE、PSS、SS、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGN。某些肿瘤，妊娠、实体器官(肾、心脏及肝)及骨髓移植后也可出现HUS。
* 特发性：病因不明，病变可以复发，有些病例可有补体缺乏。
HUS分型
* HUS广义上可分为典型D+HUS(腹泻相关的HUS)及非典型D-HUS(非腹泻相关的HUS)
* D+HUS：常与VTEC感染有关，多见于儿童并有急性胃肠炎前驱症状，可有血性腹泻。患者起病急骤，表现为急性溶血性贫血，血小板减少和急性肾功能衰竭，肾脏损害重于神经系统病变。
* D-HUS又称为特发性HUS：各年龄均可发病，患者起病隐匿，无前驱症状，不伴有腹泻前驱症状，预后较差。
* 按病因又可将HUS分为感染后HUS 、遗传性HUS 、药物及治疗相关性HUS、 继发性HUS及特发性HUS。
* 按病因分类法临床较为常用。
HUS流行病学
? D+HUS：高发年龄组为6个月至4岁，儿童HUS中90%为D+HUS。英国一项调查，发病率为1/105，以春秋两季多见，可呈流行性发病。该病与进食未充分加热(<68℃)的肉制品，不洁的水果、蔬菜、奶制品及饮用污染水有关。
? D-HUS：发生在各年龄组，散发性，不伴腹泻，发生率5-10%。
典型D+HUS
D+HUS 发病机理
* VTEC(如 O157:H7) 菌株感染及Stx的细胞毒作用
* 内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤
* 血小板激活、内皮损伤与HUS
* vWF因子异常
VTEC菌株感染及Stx的细胞毒作用
* VTEC(如:O157:H7) 菌株产生的志贺菌毒素(Stx)可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎。Stx进入血循环，导致微血管内皮损伤是引起D+HUS的主要因素。
* Stx含有一个A亚单位及数个B亚单位
* A亚单位具有生物活性
* B亚单位可以和细胞表面特异的糖脂受体Gb3结合
* Gb3受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达，尤以肾小球内皮细胞表面的Gb3受体数目为多，这使得肾小球内皮细胞易受Stx的侵袭。Stx通过Gb3受体介导的细胞摄取作用进入内皮细胞，A亚单位抑制蛋白质的合成，导致靶细胞死亡。
内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤
* 细菌内毒素(LPS)
* HUS患者常并存有内毒素血症, LPS可以增强Stx的细胞毒作用
* LPS本身有损伤内皮细胞的作用
* LPS刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子，增加粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的吸附作用，导致血管内皮损伤
* 细胞因子
* Stx在TNF-α及IL-1的协同下能增强中性粒细胞对内皮细胞(特别是肾小球毛细血管内皮细胞)的粘附作用，从而使中性粒细胞激活、数目增加，并释放弹性蛋白酶、NO等加剧内皮损伤。
血小板激活、内皮损伤与HUS
* 内皮细胞在维持血管内凝血/纤溶状态平衡中起重要作用
* 生理条件下内皮细胞膜及血小板均带负电荷，两者相互排斥
* 内皮细胞能合成并分泌一些抗凝物质，如PGI2、vWF等
* 内皮损伤时，PGI2增加以抑制血小板聚集，减少血栓形成
* HUS患者血液中PGI2的含量明显低于正常，PGI2对血小板的抑制作用被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成
vWF因子异常
* vWF是FⅧ的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介导血小板粘附于血管壁的功能
* 正常情况下, vWF不进入血循环,而存在于内皮细胞的Weiber-Palade小体内
* 内皮细胞损伤后vWF释放入外周血中
* HUS患者急性期血浆中完整的vWF亚基大量减少，vWF的异常结构片段增加，而vWF巨大多聚体则减少。
* vWF和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成
D+HUS 发病机理
TMA引起溶血的机制
* 机械破坏：红细胞由纤维蛋白和血小板在血管内形成的阻塞物中通过造成的
* 血小板减少反映血管内血小板聚集增强，形成血栓
* 红细胞破坏增加证据:血涂片中发现红细胞破裂，盔形细胞或细胞碎片，血LDH，结合珠蛋白，血胆红素水平增加。
* 红细胞脆性增加：脂质过氧化物酶增加和抗氧化活动减少，表明红细胞易受到氧化作用而发生溶解。
临床表现
消化系统
* 早期常表现为出血性结肠炎，症状有腹痛、呕吐、腹泻、大便呈粘液性或血性，类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续1～2周，经短暂的无症状期，随后出现典型的HUS三联征
* 消化系统表现有时要与阑尾炎、肠套叠等外科急腹症鉴别
* 患者可有肝大，血清转氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高，提示肝脏、胰腺功能受损
* 蛋白丢失性肠病可致低蛋白血症
* 严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽
肾脏
* 急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰
* 水钠潴留引起水肿、心衰、高血压
* 尿液检查可有1-2g/日的蛋白尿(偶有肾病综合征)
* 镜下血尿、管型尿 ......
血栓性微血管病的诊治
中国医学科学院 北京协和医院
肾内科 李明喜
血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathy，TMA)
* 定义
* 以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变。
* 范围
* 溶血性尿毒症综合征(Hemolytic Uremic Syndrome，HUS)：微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征。主要见于婴儿和儿童。
* 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic thrombotytopenic purpura，TTP)： HUS三联征并伴有NS症状和发热，主要见于成人。
* 产后特发性急性肾衰
* 恶性高血压
HUS病因
* 感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可(ECHO)病毒、HIV等感染。VTEC (Verotoxin-producing E.Coli)菌株的血清型：O26、O111、O113、O121、O145和O157，O157:H7最易引起严重的出血性结肠炎，导致HUS。
* 遗传：HUS部分患者有家族性，多为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传病例的报道，家族性HUS预后不良，病死率高。
* 药物：CsA、FK506、丝裂霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、奎宁、OKT3及放射线照射。
* 继发性：继发于SLE、PSS、SS、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGN。某些肿瘤，妊娠、实体器官(肾、心脏及肝)及骨髓移植后也可出现HUS。
* 特发性：病因不明，病变可以复发，有些病例可有补体缺乏。
HUS分型
* HUS广义上可分为典型D+HUS(腹泻相关的HUS)及非典型D-HUS(非腹泻相关的HUS)
* D+HUS：常与VTEC感染有关，多见于儿童并有急性胃肠炎前驱症状，可有血性腹泻。患者起病急骤，表现为急性溶血性贫血，血小板减少和急性肾功能衰竭，肾脏损害重于神经系统病变。
* D-HUS又称为特发性HUS：各年龄均可发病，患者起病隐匿，无前驱症状，不伴有腹泻前驱症状，预后较差。
* 按病因又可将HUS分为感染后HUS 、遗传性HUS 、药物及治疗相关性HUS、 继发性HUS及特发性HUS。
* 按病因分类法临床较为常用。
HUS流行病学
? D+HUS：高发年龄组为6个月至4岁，儿童HUS中90%为D+HUS。英国一项调查，发病率为1/105，以春秋两季多见，可呈流行性发病。该病与进食未充分加热(<68℃)的肉制品，不洁的水果、蔬菜、奶制品及饮用污染水有关。
? D-HUS：发生在各年龄组，散发性，不伴腹泻，发生率5-10%。
典型D+HUS
D+HUS 发病机理
* VTEC(如 O157:H7) 菌株感染及Stx的细胞毒作用
* 内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤
* 血小板激活、内皮损伤与HUS
* vWF因子异常
VTEC菌株感染及Stx的细胞毒作用
* VTEC(如:O157:H7) 菌株产生的志贺菌毒素(Stx)可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎。Stx进入血循环，导致微血管内皮损伤是引起D+HUS的主要因素。
* Stx含有一个A亚单位及数个B亚单位
* A亚单位具有生物活性
* B亚单位可以和细胞表面特异的糖脂受体Gb3结合
* Gb3受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达，尤以肾小球内皮细胞表面的Gb3受体数目为多，这使得肾小球内皮细胞易受Stx的侵袭。Stx通过Gb3受体介导的细胞摄取作用进入内皮细胞，A亚单位抑制蛋白质的合成，导致靶细胞死亡。
内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤
* 细菌内毒素(LPS)
* HUS患者常并存有内毒素血症, LPS可以增强Stx的细胞毒作用
* LPS本身有损伤内皮细胞的作用
* LPS刺激内皮细胞表达内皮细胞粘附分子，增加粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的吸附作用，导致血管内皮损伤
* 细胞因子
* Stx在TNF-α及IL-1的协同下能增强中性粒细胞对内皮细胞(特别是肾小球毛细血管内皮细胞)的粘附作用，从而使中性粒细胞激活、数目增加，并释放弹性蛋白酶、NO等加剧内皮损伤。
血小板激活、内皮损伤与HUS
* 内皮细胞在维持血管内凝血/纤溶状态平衡中起重要作用
* 生理条件下内皮细胞膜及血小板均带负电荷，两者相互排斥
* 内皮细胞能合成并分泌一些抗凝物质，如PGI2、vWF等
* 内皮损伤时，PGI2增加以抑制血小板聚集，减少血栓形成
* HUS患者血液中PGI2的含量明显低于正常，PGI2对血小板的抑制作用被削弱，有利于血小板聚集和血栓形成
vWF因子异常
* vWF是FⅧ的载体蛋白，由内皮细胞产生，具有介导血小板粘附于血管壁的功能
* 正常情况下, vWF不进入血循环,而存在于内皮细胞的Weiber-Palade小体内
* 内皮细胞损伤后vWF释放入外周血中
* HUS患者急性期血浆中完整的vWF亚基大量减少，vWF的异常结构片段增加，而vWF巨大多聚体则减少。
* vWF和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成
D+HUS 发病机理
TMA引起溶血的机制
* 机械破坏：红细胞由纤维蛋白和血小板在血管内形成的阻塞物中通过造成的
* 血小板减少反映血管内血小板聚集增强，形成血栓
* 红细胞破坏增加证据:血涂片中发现红细胞破裂，盔形细胞或细胞碎片，血LDH，结合珠蛋白，血胆红素水平增加。
* 红细胞脆性增加：脂质过氧化物酶增加和抗氧化活动减少，表明红细胞易受到氧化作用而发生溶解。
临床表现
消化系统
* 早期常表现为出血性结肠炎，症状有腹痛、呕吐、腹泻、大便呈粘液性或血性，类似于溃疡性结肠炎或胃肠炎。症状持续1～2周，经短暂的无症状期，随后出现典型的HUS三联征
* 消化系统表现有时要与阑尾炎、肠套叠等外科急腹症鉴别
* 患者可有肝大，血清转氨酶、淀粉酶、脂酶和血糖水平均可升高，提示肝脏、胰腺功能受损
* 蛋白丢失性肠病可致低蛋白血症
* 严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽
肾脏
* 急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰
* 水钠潴留引起水肿、心衰、高血压
* 尿液检查可有1-2g/日的蛋白尿(偶有肾病综合征)
* 镜下血尿、管型尿 ......
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